ГЛАВА 29 ПРИОННЫЕ БЕЛКИ И ПРИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

Характеристика белков-прионов

Термин «прион» впервые появился в середине XX в. Природа этого фактора долгое время оставалась неизвестной. Только в 1966 г. было обнаружено, что агент, вызывающий болезнь скрэйпи у овец, обладает необычными свойствами: устойчив к ионизирующей радиации и ультрафиолетовому свету. Это поставило под сомнение популярную тогда гипотезу, что болезнь скрэйпи вызывается вирусом.

В 1967 г. Д. Гриффит высказал предположение, что прион как инфекционный агент не приносит новый генетический материал, а представляет собой измененную форму одного из клеточных белков, самоподдерживающихся за счет автокаталитического механизма.

В 1982 г. С. Прузинер и соавторы выделили такой агент из мозга больных животных и описали его. Выяснилось, что этот белок обладает необычными свойствами: устойчив к нагреванию, сохраняет активность после обработки мочевиной, протеиназой К, разными веществами, повреждающими ДНК (нуклеазы и псоралены). Однако он чувствителен к ионизирующей радиации в присутствии кислорода, т.е. проявляет свойства, характерные для гидрофобных белков, связанных с липидами.

В дальнейшем белок, вызывающий болезнь скрэйпи, получил название «прион» (prion - proteinacious infectious particle) или PrP (Prion Protein). Затем на основе определения первичной структуры PrP был идентифицирован кодирующий его ген - PRNP, который присутствует в геномах всех млекопитающих, птиц и рыб.

У человека такой ген локализован в коротком плече хромосомы 20 (20р), имеет протяженность 16 тыс. н.п. и содержит 2 экзона. Его белок PrP входит в состав клеточных мембран и экспрессируется в разных тканях (в основном ЦНС и лимфоретикулярной ткани).

Нормальная форма белка PrP обозначается как PrP^ Пространственная структура рекомбинантного PrP была впервые определена методом ядерного магнитного резонанса.

Аминоконцевой район нормального белка PrP в растворе не был структурирован, а его карбоксиконцевая часть формировала гло-

булу и состояла из трех б-спиралей (42%) и короткого участка с в-структурой (3%).

Патологическая форма белка, обусловливающая его инфекционность, была названа PrP^Sc (форма scrapie). Его глобула содержит 30% б-спиралей и 43% в-структур.

Как установлено, и нормальная, и патологическая формы прионного белка неотличимы друг от друга по аминокислотной последовательности, но имеют разную конформацию.

В результате обработки PrP^Sc протеиназой К образовывался протеазоустойчивый фрагмент с молекулярной массой 27-30 кДа. Молекулярная масса PrP^c варьировала от 33 до 35 кДа в зависимости от степени гликозилирования. Вследствие указанных различий было предположено, что приобретение нормальным белком PrP^c инфекционных свойств связано с его конформационным переходом в патологическую форму с образованием в-складчатого слоя.

Концепция прионов

На основании полученных С. Прузинером экспериментальных данных была сформулирована концепция прионов.

Ее положения: инфекционным агентом является белок PrPSc, который реплицирует себя при отсутствии нуклеиновой кислоты; превращение белка из нормальной формы PrPc в инфекционную форму PrPSc происходит путем конформационного перехода, идущего разными путями: спонтанно (спорадические формы), на основе поступления извне патологической формы PrPSc (приобретенные формы), в результате мутаций в гене PRNP, обусловливающих образование PrPSc из PrPc (наследственные формы).

В настоящее время концепция прионов подтверждена новыми доказательствами. Перечислим их:

•  организмы, лишенные PrP^c, устойчивы к инфицированию;

•  с помощью системы циклической амплификации (формирование PrPS^c in vitro) показана инфекционность прионного белка;

•  образование патологической формы PrP^Sc в первом цикле амплификации происходит на его матрице, а в последующих циклах дальнейшему превращению PrP^c в патологическую форму способствует уже полученная форма PrP^Sc;

•  конформационный переход нормальной формы PrPc в патологическую форму PrPSc нарушается под действием ультразвука;

•  свойства патологической формы PrP^Sc у экспериментальных животных соответствуют свойствам патологической формы PrP^Sc, полученной из мозга больных животных;

•  интрацеребральное введение патологической формы PrP^Sc здоровым хомякам индуцирует у них болезнь скрэйпи со смертельным исходом;

•  губчатая дегенерация нервной ткани у умерших животных не отличима от таковой у животных, зараженных патологической формой PrP^Sc, продуцированной in vivo;

•  полученная in vitro патологическая форма PrP^Sc менее инфекционна, чем форма, полученная in vivo;

•  передача «прионной инфекции» между млекопитающими ограничена межвидовыми барьерами, хотя эти барьеры не абсолютны, что объясняется различиями в первичной структуре PrP у млекопитающих разных видов; однако возможность заражения хомяков болезнью овец скрэйпи, а коз - болезнью Крейтцфельда-Якоба доказана;

•  губчатые энцефалопатии передаются между организмами одного или близкородственных видов (болезнь Крейцфельда-Якоба передается от человека к человеку, от человека к шимпанзе; болезнь скрэйпи передается среди овец и коз, но не передается к шимпанзе);

•  случаи заражения человека болезнью овец скрэйпи не установлены;

•  передача «прионной инфекции» ограничена различиями в первичной структуре белка PrP и его штаммовой принадлежностью.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Прионные болезни (ПБ) - это «конформационные» болезни человека и животных. Они обусловлены нарушениями процессов формирования пространственной структуры прионных белков, приводящими к изменениям внутриклеточной и межклеточной физиологии. К «конформационным» болезням также относятся амилоидные заболевания, например болезни Альцгеймера, Паркинсона и хорея Гентингтона, при которых происходит внутри- и внеклеточное накопление патологических фибриллярных белков.

ПБ известны давно. Первые упоминания о болезни скрэйпи у овец появились в середине XVIII в., а первые сообщения о губча-

той энцефалопатии у быков или «коровьем бешенстве», относятся к XIX в. В свою очередь, некоторые тяжелые нейродегенеративные болезни человека, такие, как болезнь куру или «смеющаяся болезнь», выделены в середине XX в. (в племени каннибалов Новой Гвинеи). Болезни Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, Крейтцфельда-Якоба, а также семейная фатальная инсомния (бессонница) впервые описаны в конце XX в.

Все известные в настоящее время ПБ человека считаются смертельными: летальный исход после их манифестации наступает спустя 6 мес-5 лет.

Как отмечено выше, ПБ делятся на спорадические (80-85%), наследственные (около 15-20%) и приобретенные (менее 1%).

Инфекционность ПБ показана Р.Л. Чандлером (1961), заразившим лабораторных мышей болезнью овец скрэйпи. Позднее Д.К. Гайдушеку и соавторам (1966) удалось передать от человека к шимпанзе болезнь куру (см. ниже). Заражение человека и животных белками-прионами обычно происходит при употреблении в пищу мяса больного животного (особенно мозга) или другими путями.

Экспериментально заражение животных производится путем интраперитонеального или интрацеребрального введения здоровому животному гомогената мозга больного животного.

Этиология

ПБ развиваются в результате мутаций в гене, кодирующем экспрессию прионного белка, или при передаче патологической формы белка, находящегося в чужеродном биологическом материале, человеку при инфицировании. Во втором случае изучены пути инфицирования. Ими оказались: потребление в пищу мяса коров, страдающих бешенством, каннибализм, переливание крови, трансплантация органов и тканей, прием лекарств, содержащих гормоны человека (гипофизарный гонадотропин, соматотропин), и ятрогенный путь через недостаточно стерилизованные нейрохирургические инструменты.

При образовании новых мутаций или наследовании от предыдущих поколений уже имеющихся у человека точковых мутаций в гене PRNP характерен аутосомно-доминантный тип передачи гена, локализованного в хромосоме 20р - это 15-20% случаев ПБ.

В больном организме запускается механизм (до периода манифестации первых признаков) синтеза патологической формы PrP^Sc,

кодируемой геном PRNP, который обычно производит нормальную форму PrP^c, транспортируемую через аппарат Гольджи на поверхность клеточных мембран нервных клеток. При развитии патологического процесса в везикулах цитоплазмы нейронов накапливается форма PrP^Sc.

Всего идентифицировано около 25 точковых мутаций в гене PRNP (аллельных вариантов), приводящих к разным нозологиям ПБ. В числе мутаций гена PRNP выделены: миссценс- и нонсенсмутации кодирующей области гена и инсерции дополнительных копий октапептидкодирующих повторов проксимальной части гена. Как оказалось, основные нозологии ПБ - болезни Герстмана- Штраусслера-Шейнкера , Крейтцфельда-Якоба и фатальная семейная инсомния - относятся к аллельной серии гена PRNP.

В последние годы выделена вторая патологическая форма прионного белка - PrP27-30. Однако ее ген пока не локализован. Вместе с тем, вторая форма белка присутствует в специфических структурах пораженных клеток, называемых «прионными палочками»; морфологически и гистохимически они не отличаются от амилоидных структур, накапливаемых в нервных синапсах при развитии неврологической симптоматики и деменции.

Механизмы патогенеза

Механизмы патогенеза ПБ изучены недостаточно. Согласно концепции прионов, образование патологической формы PrP^Sc в первом цикле амплификации происходит на матрице PrP^Sc, а в последующих циклах превращению нормальной формы PrP^c в патологическую форму способствует уже сформировавшаяся патологическая форма PrP^Sc, вызывая экпоненциальный (неконтролируемый) рост числа патологических молекул PrP^Sc, т.е. своеобразную цепную реакцию.

Следовательно, пусковой механизм ПБ - это момент конформации, начало которой имеет общее сходство, во-первых, с началом неконтролируемого деления клеток опухоли при ОГБ (см. главы 17 и 25), во-вторых, с началом неконтролируемого роста (экспансии) числа нуклеотидных повторов ДНК при БЭ (см. главу 27) и, в-третьих, с началом инфекционного процесса, пусть и контролируемого организмом, например, при вирусных заболеваниях.

В-четвертых, нельзя не отметить сходство феномена прионизации с появлением и последующим сохранением геномной памяти о патологической форме PrP^Sc, на основе которой бесконтрольно копируют-

ся новые копии PrP^Sc, приводя к манифестации (пороговый эффект), развитию ПБ и гибели организма.

Таким образом, ПБ, ОГБ, БЭ, БГП и инфекционный процесс имеют общие механизмы развития, связанные с началом патологического процесса в организме.

Немаловажное значение имеет отсутствие иммунного ответа на «прионную инфекцию» в случае губчатых энцефалопатий, что, скорее всего, объясняется наличием в клетках и тканях (включая Т- и В-лимфоциты) нормальной формы PrP^c, а иммунные клетки организма не распознают конформационно отличающуюся от нее патологическую форму PrP^Sc, принимая ее за нормальную форму.

Основные признаки ПБ

Основные признаки ПБ отличаются высокой вариабельностью неврологических расстройств. Для наследственных вариантов ПБ характерно проявление признаков в возрасте 45-75 лет и быстро прогрессирующее течение, приводящее к преждевременной смерти.

Наиболее выражены: атаксия, парезы и параличи, прогрессирующая деменция, снижение остроты зрения, эпилептические приступы. Для фатальной инсомнии, кроме того, характерны: гипертермия, дезориентация в пространстве и времени, нарушение ритмов сна и бодрствования.

ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ

Болезнь Крейтцфельда-Якоба

Выделяют основной (панэнцефалический) I тип и дополнительный II тип болезни.

Клинические признаки при панэнцефалическом типе: выраженные неврологические нарушения в виде нарастающей диспраксии, нейродегенеративного регресса, прогрессирующей деменции и другой симптоматики вплоть до постановки диагнозов атипичной деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона, Пика, миоклонусэпилепсии, хореи Гентингтона (см. ниже).

Манифестация I типа болезни начинается в возрасте 20-50 лет с нарушения походки, затрудненного глотания, миоклоний, повышения тонуса и рефлексов, далее развиваются прогрессирующая деменция и нейродегенеративный регресс, нарастает диспраксия,

постепенно утрачиваются навыки чтения, письма и счета. На ЭЭГ выявляется спайк-волна, а на ЭНМГ - электрофизиологическая картина демиелинизации. При патоморфологических исследованиях обнаруживается спонгиозная дегенерация ЦНС, фокальный или диффузный глиоз.

Для II типа болезни характерны тот же возраст манифестации и прогрессирующая деменция. Продолжительность жизни от момента появления первых симптомов - не более 2 лет. Основные признаки: апатия, депрессия, миоклонии мышц нёба и скелетной мускулатуры, мозжечковые нарушения в виде атаксии и тремора, нарушения глотания, сна и произношения звуков, повышение рефлексов с выявлением патологических стопных знаков, поражение бульбарной группы черепно-мозговых нервов, проксимальные мышечные атрофии со снижением всех видов чувствительности, ригидность мышц, супрануклеарная офтальмоплегия, тики, фасцикуляции, хореитические гиперкинезы, эмоциональная лабильность.

При электрофизиологическом исследовании обнаруживаются: низкая активность на ЭЭГ, снижение скорости проведения нервных импульсов по двигательным волокнам на ЭНМГ, переднероговая активность при ЭМГ. При патоморфологическом исследовании выявляются: спонгиозная дегенерация (полости, кисты) во фронтальной области коры, стриатуме и таламусе, а также генерализованная церебральная атрофия и кальцинаты в базальных ганглиях. Кроме того, в мозге обнаруживаются амилоидоподобные бляшки, характерные для болезни куру.

При болезни Крейтцфельда-Якоба идентифицировано 11 точковых мутаций (замены одного нуклеотида на другой) с образованием аллельных вариантов гена PRNP, в том числе вариантов тандемных октапептидных кодирующих повторов, расположенных между кодонами 51 и 91, в связи с чем патологию называют болезнью октопептидных кодирующих повторов. Тип наследования аутосомнодоминантный.

Болезнь Герстмана-Штреусслера, или прионная болезнь 3 типа

Болезнь Герстмана-Штреусслера, или прионная болезнь 3 типа, плохо диагностируется.

Характеризуется возрастом манифестации 20-50 лет. В этот период у больных начинает прогрессировать интеллектуальная недо-

статочность, мозжечковая атаксия, дизартрия, миоклонии мышц нёба и скелетных мышц, супрануклеарная офтальмоплегия, нистагм, спастичность, хореитические гиперкинезы, гиперестезия, полинейропатия, парестезии.

При морфологическом исследовании выявляются: спонгиозная дегенерация ЦНС, глиоз, амилоидные включения и нейрофибриллярные клубочки.

Генетически выделяют пять аллельных вариантов, связанных с заменой тимина на цитозин.

Болезнь телец Леви

Болезнь телец Леви, или паркинсонизм, сочетающийся с деменцией и клиническими проявлениями, сходными с таковыми при болезни Паркинсона. Возраст манифестации - 10 лет и старше.

В неврологическом статусе: атрофии мышц конечностей, галлюцинации, нарастающая дисфагия, ортостатическая гипотензия и/или гипертензионные кризы, прогрессирующая деменция, ригидность, спастичность, тремор, туловищная атаксия, фасцикуляции.

При морфологическом исследовании в субкортикальных областях мозга обнаруживаются тельца Леви.

В основе болезни лежит точковая мутация MET232ARG, обусловливающая появление конформационной формы прионного белка: мет232арг (M232R-мутация). Описан также один больной, у которого наблюдалась комбинация этой мутации с мутацией V180I.

Синдром Стила-Рихардсона-Олсцевски

Синдром Стила-Рихардсона-Олсцевски, или прогрессирующий супрануклеарный паралич (субкортикальный глиоз PSP1), манифестирует в возрасте 20-50 лет с нарушений речи, затем проявляются: агрессивное поведение, брадикинезия, деменция, диспраксия, дисфагия, миоклонии, мозжечковая атаксия, мышечная спастичность и ригидность, нарастающая акинезия, нистагм, супрануклеарная офтальмоплегия, тремор, хореитические гиперкинезы, эмоциональная лабильность.

При морфологическом исследовании выявляются неспецифические изменения в головном и спинном мозге и внутриклеточные включения в виде нейрофибриллярных клубочков или аргирофильных включений Пика и телец Леви.

Болезнь Пика

Болезнь или деменция Пика трудно диагностируется. Манифестирует в возрасте 20-50 лет с нарушений речи, сопровождается апатией и/или депрессией, нейродегенеративным регрессом и прогрессирующей деменцией.

При морфологическом исследовании выявляются: генерализованная или локальная (фронтальная или темпоральная) атрофия коры мозга, спонгиозная дегенерация, глиоз и внутриклеточные включения в виде нейрофибриллярных клубочков (аргирофильные включения).

Болезнь Куру

Болезнь Куру, или «смеющаяся болезнь» выделена в племени каннибалов, населяющих джунгли Новой Гвинеи. Характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервных клеток, участвующих в формировании двигательного центра головного мозга. В результате спонгиоматозных нарушений изменяется контроль за мышечной активностью, развивается тремор туловища, конечностей и головы. Болеют преимущественно женщины и дети. Смерть наступает через 9-12 мес.

Семейная фатальная инсомния

Впервые описана в 1979 г. И. Ройтером, который наблюдал смерть от бессонницы двух родственниц своей жены. Всего в мире насчитывается 28 семей с этим заболеванием.

Болезнь дебютирует в возрасте 30-60 лет. Клинически выделяют 4 периода течения: первый период (длится 4 мес): больной начинает страдать от бессонницы, появляются приступы панических атак, фобии; второй период (5 мес): панические атаки учащаются, присоединяются галлюцинации; третий период (3 мес): развивается полная бессонница, больной теряет в весе; четвертый период (6 мес): пациент перестает говорить, не реагирует на окружающих, у него постепенно развивается коматозное состояние и наступает смерть.

Продолжительность жизни от момента манифестации: 7 мес - 3 года.

При морфологическом исследовании обнаруживается дегенерация в ядрах таламуса.

В 1990 г. при этом заболевании впервые удалось идентифицировать точковую мутацию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу.

Мутация в кодоне 178 гена PRNP проявляется заменой аспарагина на аспарагиновую кислоту в конформационной форме прионного белка, что вызывает появление в таламусе амилоидных бляшек и соответствующей симптоматики - бессонницы.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, или старческое слабоумие - самостоятельное наследственное заболевание, обусловленное точковыми мутациями в генах, локализованных в локусах разных хромосом: 1q31-q42 - ген PS1, 17q11.2 - ген PS2, 19q13.2 - ген PS3 и 21q21.3-q22.05 - ген PS4, т.е. всего 4 генокопии болезни (см. главы 4, 9, 10 и 13).

Болезнь Альцгеймера проявляется в возрасте 20-50 лет акинезией, генерализованными судорожными приступами, дисфазией (афазией), миоклониями (в том числе мышц мягкого нёба), нарастающей мышечной ригидностью, прогрессирующей деменцией, тремором. В дальнейшем присоединяется старческое слабоумие.

При морфологических исследованиях выявляются генерализованная атрофия мозга, клубочки нейрофибрилл, сенильные бляшки (тельца Хирано) и тельца Леви.

Как установлено, при болезни Альцгеймера в головном мозге снижется активность фосфолипаз - это вынужденная компенсация в ответ на снижение скорости потери фосфолипидов. Наблюдаемые при этом рост количества глицерофосфорилхолина и увеличение активности лизофосфолипид-ацетилтрансферазы тесно связаны с изменением метаболизма холин-содержащих фосфолипидов и участием в этих реакциях амилоидных пептидов, что позволяет рассматривать болезнь Альцгеймера как прионное заболевание. Целесообразность рассмотрения этого заболевания в группе ПБ подтверждается выделением у одного больного с болезнью Альцгеймера точковой мутации MET129VAL, которая связана с заменой аденина на гуанин в первом нуклеотиде кодона 129 гена PRNP, что обусловливает появление конформационной формы прионного белка: мет129вал (М129^мутация); были выделены ее гомо- и гетерозиготные состояния по аллелям: met129 и val / met129.

Подходы к диагностике

Для диагностики ПБ в качестве биологического материала используется ткань из соскоба миндалевидных желез человека, в которой

после обработки протеинкиназой К выявляется протеазоустойчивый фрагмент PrP^Sc с молекулярной массой 27-30 кДа.

В случае губчатых энцефалопатий для диагностики применяется метод циклической амплификации, позволяющий выявить патологическую форму PrP^Sc в тканях и биологических жидкостях человека на ранних стадиях развития болезни.

Подходы к лечению

ПБ считаются неизлечимыми. Их терапия - в основном симптоматическая, и подходы к радикальной терапии только начинают разрабатываться.

В последние годы появились предпосылки к лечению ПБ антителами.

Например, in vitro показано, что антитела против некоторых эпитопов PrP ингибируют размножение патологической формы PrPSc. В связи с этим было продемонстрировано, что вакцинация рекомбинантными PrP (перед или сразу после инфицирования) и пассивная иммунизация антителами против эпитопов PrP приводили к подавлению экспрессии прионного гена, что подтверждало обоснованность вмешательства в иммунную систему как способа лечения. Было также предположено, что размножение конформационной формы PrPSc можно остановить с помощью блокаторов «в-структур» или пептидов, обогащенных пролином и имеющих гомологию с нормальной формой PrPc С этой целью был разработан второй подход, основанный на полиморфизме гена PRNP и учитывающий, что мутации в этом гене могут блокировать образование патологической формы PrPSc.

Третий подход основан на использовании дрожжей в качестве модели для поиска и изучения факторов, способных излечивать клетки от прионов (изгонять их).

Дрожжи как модель использовались для поиска соединений, «изгоняющих» из клеток такие прионы, как, например, PSI+ и URE3. В частности, проверили 2500 химических соединений и выделили 6 соединений, элиминирующих PSI+, в том числе 5 принадлежали к новому классу молекул - кастеллопаолитинам, а шестым был фенантридин - они «изгоняли» URE3 и ингибировали образование PrPSc в культуре клеток нейробластомы мыши.

Кроме того, изучены два соединения, антиприонная активность которых проявлялась в культуре клеток млекопитающих: кинакрин

(используется для лечения малярии) и хлорпромазин (антипсихотическое средство). Соединения излечивали клетки дрожжей от PSI+

и URE3.

В целом показано: кастеллопаолитины, кинакрин, фенантридин и хлорпромазин действуют не на прионные агрегаты, а на механизмы, поддерживающие конформационное патологическое состояние прионных белков.

Следует заключить, что открытие в середине XX в. белков-прионов и ПБ существенно расширило представления о нетрадиционных вариантах наследования генов и признаков, выявило новые механизмы развития инфекционного процесса. Белки-прионы представляют собой важное общебиологическое явление, тесно связанное с эпигеномной регуляцией генной активности в клетках человека. В пользу существования такого механизма свидетельствуют данные о том, что у низших эукариот феномен прионизации лежит в основе эпигенетической наследственности и регуляции экспрессии генов на посттрансляционном уровне.

Кроме того, механизм конформации прионного белка из нормальной формы в патологическую значительно отличается от механизмов генетической изменчивости. В частности, переход таких белков в патологическое состояние может происходить с более высокой частотой, чем, например, возникновение мутаций (см. главу 5). При этом степень выраженности прионного фенотипа может зависеть от варианта приона.

Обратный переход из прионного состояния в неприонное также происходит чаще, чем реверсии в ходе мутационного процесса, поскольку клетки с прионным фенотипом сохраняют информацию об исходном состоянии белка. Последнее наблюдение особенно важно для понимания адаптивной лабильности популяции, когда в ответ на изменение условий окружающей среды в первую очередь требуется временная коррекция фенотипа, а не постоянное его изменение, напоминающее гомеорез (см. главу 12).

Принимая во внимание распространенность и значимость прионов у низших эукариот, можно полагать, что у высших эукариот прионы могут не только становиться причиной болезни, но и способствовать выполнению других физиологических функций. Так, например, были продемонстрированы прионоподобные свойства нейрональной изоформы белка CPEB у улитки Aplysia californica. В этом случае агрегированное активное состояние CPEB наследуется доминантно

и передается с цитоплазмой, а уровень CPEB значительно возрастает в присутствии медиатора - серотонина, принимающего участие в синаптической пластичности процессов обучения и памяти у человека. При этом механизм передачи сигнала, включающий прионный переход белка СРЕВ, имеет преимущество, поскольку при достижении прионного состояния оно поддерживается без стимуляции за счет «хранения» ранее поступившего импульса. Поэтому вполне возможно существование белков-прионов, вовлеченных в процессы обучения и памяти.

Таким образом, первоначально открытые как инфекционные агенты, белки-прионы имеют огромное общебиологическое значение, являясь носителями биологической информации нового типа, хранимой в механизме конформации белка.