ГЛАВА 23 ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ И МАЛЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ

Исторические сведения

В клинической генетике в качестве самостоятельного научного направления выделена тератология (дисморфология), изучающая этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактики врожденных больших и малых аномалий развития.

ВПР известны из глубокой древности. Об этом свидетельствуют сделанные много тысячелетий назад наскальные рисунки сросшихся близнецов (Австралия), изображение больного с ахондроплазией (Египет), факт врожденной косолапости у египетских фараонов и другие примеры. Одной из первых публикаций, посвященных описанию ВПР, является книга, изданная в 1616 г. в г. Падуе. Интенсивное развитие тератологии происходило в XIX в. В первую очередь это относится к работам И. Меккеля, который описал морфологию и создал первую анатомическую классификацию ВПР. В дальнейшем были опубликованы работы отца и сына Э.Ж. Сент-Илера и И.Э. Сент-Илера, которые применили экспериментальный метод для изучения причин ВПР (воздействие механических факторов на куриные яйца).

В России начало тератологии было положено Указом Петра I от 13 февраля 1718 г. о создании музея уродливостей в Петербурге (в Кунсткамере), где с музейными экспонатами работали эмбриологи К.Ф. Вольф и К.М. Бэр. Первой русской работой по тератологии было «Обозрение разнообразных человеческих уродств» (Загорский П.А., 1811). В 1847 г. вышла первая монография П. Дубовицкого «Взгляд на уродливости вообще», где были даны тератологические понятия и классификации, рассмотрены этиология и механизмы патогенеза пороков.

Однако интенсивное развитие отечественной тератологии началось в начале XX в. после вторичного открытия в 1900 г. законов наследственности. В числе наиболее известных работ на данную тему следует отметить работы И.В. Давыдовского, А.П. Дыбана, П.Г. Светлова, С.Д. Шахова и других морфологов.

Качественно новый этап развития российской тератологии был связан с работами Е.Ф. Давиденковой, Г.И. Лазюка, А.А. ПрокофьевойБельговской, В.П. Эфроимсона, одними из первых применивших в исследованиях пороков развития методы медицинской генетики. И наконец, современный этап развития тератологии, начавшийся в середине 80-х годов прошлого столетия, связан с расшифровкой причин и механизмов врожденных болезней как формы наследственной патологии человека.

Общая характеристика

Врачи любой специальности постоянно встречаются с ВПР у детей и взрослых. В ряде случаев эта патология легко обнаруживается уже при первом осмотре новорожденного (анэнцефалия, микроцефалия, гидроцефалия , расщелины верхней губы и нёба , укорочение конечностей, черепно-мозговые и спинно-мозговые грыжи и др.). В других случаях ВПР выявляются только при применении синдромологического подхода и клинико-инструментальных методов обследования (пороки сердца, почек, органов дыхания, пищеварения и др.).

Как правило, врожденная патология оказывает существенное влияние на состояние здоровья человека. Вместе с тем, известны врожденные дефекты, которые не оказывают такого влияния. По данным ВОЗ, популяционная частота врожденных пороков и аномалий развития среди населения составляет 1,5-5% (в отдельных странах - от 2,7 до 16,3%); средняя частота - 3%, или 30 случаев ВПР на 1000 рождений. В постнатальном периоде число детей с пороками достигает 6% к двухлетнему и 8% к пятилетнему возрасту. В структуре общей смертности детей на долю ВПР приходится до 15-20%, а перинатальной смертности - от 4-7,7 до 26-29% (по данным прозектуры).

Врожденная патология чрезвычайно разнообразна, количество пороков и аномалий развития исчисляется сотнями. Они выявляются во всех системах организма: как единичные БАР и МАР, так и целые комплексы множественных пороков развития. Среди них на первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития (выявляются в одной системе организма). При этом чаще других встречаются пороки невральной трубки - 8,4-22,3% (пороки ЦНС составляют свыше 30% таких пороков). Затем следуют пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%.

Пороки развития, одновременно выявляемые в двух системах организма и более, называются множественными пороками. Их частота составляет 7,9-18,2%.

Различия в показателях частоты врожденных пороков имеют региональные особенности, зависят от полноты учета, четкости понятия (что относить к ВПР), численного, национального и возрастного состава популяции, исторических, этнических и демографических факторов, географических и экологических условий, а также от продолжительности наблюдения за конкретным регионом.

Для изучения понятий, описания и учета БАР и МАР используются специальные методические разработки и учебные пособия: словари терминов, стандартизованная методика обследования пациентов с врожденной патологией, основанная на клинических, морфологических, антропометрических и других характеристиках (см. главу 17).

БАР обозначает стойкое морфофункциональное нарушение (см. главу 3). Как синонимы БАР применяются понятия: врожденный порок, порок развития.

Обычно БАР называют пороки, возникшие внутриутробно в результате нарушения эмбриогенеза или (намного реже) в результате нарушения фетогенеза, и уже совсем редко - развившиеся из-за нарушения постнатального формирования (созревания) органов, являющегося проявлением эндокринных расстройств (например, гипофизарная карликовость, гигантизм и акромегалия).

Вместе с тем, к БАР не следует относить постнатальные нарушения пропорций или размеров органов. Также не следует называть БАР уродством или уродливостью, ибо термин «уродство» носит скорее социальный характер (социальный урод, «выродок» общества: бандит, киллер, преступник, уголовник). Очевидно, что этот термин не должен применяться в медицине, где вместо него будет правильным использовать термин «больной человек».

В свою очередь, МАР (ее многочисленные синонимы - дизэмбриогенетический признак, стигма, дисгенезия, дисморфологическая черта, диспластическая стигма, микродегенеративный признак, микропризнак и др.), хотя и относятся к стойким морфологическим, а точнее к более тонким гистологическим изменениям, но не выходят за пределы границ нормы и не сопровождаются функциональными нарушениями. Поэтому медицинское значение МАР менее выражено, чем значение БАР.

Принципы классификаций

Известны несколько классификаций БАР, в основу которых положены разные принципы.

В частности, пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора, локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику.

В таблице 13 приведена классификация пороков по этиологическому принципу, указаны их типы и частота.

Таблица 13. Классы, типы и частота БАР в зависимости от причины (%)

Первый тип - это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален,

и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля).

Второй тип - это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития.

Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция?

Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция.

Третий тип - это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза).

Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе.

Среди других примеров: амниотические перетяжки (фиброзные тяжи) между плодом и амнионом, приводящие к специфическому синдрому, названному АДАМ-комплекс.

Четвертый тип - это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др.

Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация.

Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника.

Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие).

Другим примером следствия является спорадический аномалад Пьера Робена, при котором первичным пороком является микрогения, а его следствием будут остальные пороки и симптомы заболевания: глоссоптоз, уменьшение ротовой полости, препятствующие смыканию нёбных пластинок (в результате - расщелина нёба).

Следующий пример - синдром Поттер, при котором маловодие является патогенетическим механизмом, а этиологические факторы обусловлены генетическими причинами (аутосомно-рецессивный поликистоз почек) или механическими причинами (сдавление мочеточника). Результат - агенезия почек.

Важно подчеркнуть, что во всех случаях следствия наблюдается единый пусковой патогенетический механизм.

Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с этим понятием следует вспомнить другое, сходное по названию понятие «клинический синдром» (наиболее выраженные симптомы отдельного заболевания или их группы, а также отдельные периоды болезни), существенно отличающиеся от понятия «тератологического синдрома».

Как известно, в основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном.

Ссылка на одну причину используется только тогда, когда точно известно (или предполагается), что два порока развития и более патогенетически связаны между собой.

С другой стороны, если речь заходит о дефектах развития, не связанных между собой (этиологически и патогенетически), то применяется другое понятие - ассоциация, имеющее совершенно иное значение в сравнении с аналогичным понятием при

мультифакториальной патологии, где оно отражает наиболее высокую частоту полиморфного гена-маркера при определенном МФЗ (см. главу 22).

Как понятие тератологии, ассоциация обозначает неслучайное сочетание нескольких аномалий развития у двух или более индивидов, но не следствие и не синдром.

Практическое значение этого понятия заключается в том, что наличие одной аномалии развития, входящей в тератологическую ассоциацию, должно насторожить врача в плане поиска других аномалий развития, также в нее входящих. Например, выявление у новорожденного гипоплазии большого пальца кисти предполагает необходимость обследования на наличие признаков VATERL- ассоциации.

В тератологии при всем многообразии следствий, синдромов и ассоциаций известно все-таки мало типов ВПР, входящих в разные комплексы пороков.

Вместе с тем, один и тот же порок развития может быть изолированным, первичным или вторичным, может входить в симптомокомплекс моногенной болезни, тератологического или хромосомного синдрома.

Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития

Для регистрации и учета МАР еще в XX в. была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на три группы: альтернативные, измерительные и описательные.

Альтернативная группа - это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).

Измерительная группа - это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.

Описательная группа - это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т.п.). В этом случае

допустима их оценка в баллах: I балл - слабовыраженная МАР, II балла - четко определяемая МАР, III балла - резко выраженная МАР (с крайними значениями).

Следует отметить, что внимание тератологов всегда обращалось на дифференциально-диагностическое значение МАР при характеристике не только врожденной, но и наследственной патологии. Для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка.

Для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, т.е. возрастная динамика. Сюда, например, относятся такие признаки, как капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое нёбо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног.

Возрастная динамика отмечена также при эпиканте, расщелине язычка, сандалевидной щели, низко расположенных ушных раковинах, пигментации кожи.

Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка.

Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских.

Другой пример - узкая глазная щель, характерная для монгольской расы.

В качестве маркеров ряда наследственных заболеваний и синдромов множественных ВПР могут рассматриваться комплексы из 4, 5 МАР и более, т.е. во внимание принимается количество МАР. Например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски - эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы.

Следующий пример - расщелина губы и нёба, для которой характерны: аномалии фронтальных зубов верхней челюсти, атипичная форма верхних боковых резцов и клыков, высокое готическое твердое нёбо и короткое мягкое нёбо, костные изменения нёбного сегмента (на рентгенограмме), субмукозная расщелина или раздвоение язычка,

прогения, прямой или перекрестный прикус, асимметрия носовой перегородки, рубец на верхней губе и альвеолярном отростке, несимметричное снижение крыльев носа. Еще пример - тетрада Фалло , для которой характерны: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, гипертелоризм, плоская переносица, высокое нёбо, дистрофия зубов, неправильный прикус, борозда на языке, диспластичные ушные раковины, необычная форма черепа, клинодактилия и разная длина мизинцев рук, плоскостопие.

Помимо количества МАР, большое диагностическое значение имеет сочетание МАР. Например, при синдроме Варденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна - монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель.

Вместе с тем, наибольшее диагностическое значение имеет качество МАР, т.е. выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются: крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского-Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде-Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквитта-Видемана).

ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

Синдром Арского-Скотта

Минимальные признаки: гипертелоризм, брахидактилия, шалевидная мошонка, низкий рост к концу первого года жизни (отставание в росте в 90% случаев).

Фенотип: круглое лицо, клиновидный рост волос на лбу или «мыс вдовы» (70%), гипертелоризм (95%), широкая переносица (85%), короткий нос с вывернутыми наружу ноздрями (94%), широкий фильтр (97%), антимонголоидный разрез глаз (55%), птоз (50%). Глазные аномалии: офтальмоплегия, косоглазие, астигматизм, увеличенная роговица. Также выявляются: гипоплазия верхней челюсти, относительная прогения, легкая складка под нижней губой,

аномалии ушных раковин, разболтанность суставов, брахидактилия и клинодактилия мизинцев, неполная кожная синдактилия пальцев рук, переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах с одновременным сгибанием в дистальных, короткие пятые пальцы с единственной сгибательной складкой, поперечная складка ладони, широкие стопы.

Наиболее характерна шалевидная мошонка (81%). Иногда отмечаются крипторхизм, фимоз, расщепление мошонки. Описаны паховые грыжи (66%). УО умеренно выражена у 14% пациентов. Аутосомнорецессивный или Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Во втором случае ген локализован в сегменте Xq13.4.

Акрофациальный дизостоз Нагера

Минимальные признаки: аплазия или гипоплазия лучевой кости, лучелоктевой синостоз, гипоплазия или аплазия большого пальца ноги, гипоплазия нижней челюсти, антимонголоидный разрез глаз, стеноз или атрезия наружного слухового прохода.

Фенотип: признаки черепно-лицевого дизостоза - синдром Франческетти (антимонголоидный разрез глаз, недоразвитие ресниц, колобома нижнего века, резкая гипоплазия нижней челюсти, укорочение твердого нёба, гипоплазия зачатков коренных зубов, стеноз и атрезия наружного слухового прохода, иногда преарикулярные выросты, деформация и низкое расположение ушных раковин) в сочетании с недоразвитием I пальца кисти, костей запястья, пясти, а также укорочением дистальных отделов предплечий, гипоплазией или аплазией лучевой кости. При отсутствии I пальца II палец противопоставлен остальным и может иметь удвоенную дистальную фалангу. Иногда наблюдается искривление V пальца, ограничение подвижности в локтевом суставе, отсутствие II пальца. Психическое развитие замедленное. Предположительно аутосомно-доминантный тип наследования.

Акроцефалополисиндактилии

Минимальные признаки: акроцефалия, синдактилия разной степени. Выделяют несколько фенотипов.

• Синдром Апера, тип I, акроцефалосиндактилия. Отмечается синостоз костей черепа разной степени (в основном венечного шва) в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией, плоским лбом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, запавшей переносицей, прогнатизмом, полным сращением

II-V пальцев кистей и стоп. Популяционная частота - 1:160 тыс., аутосомно-доминантный тип наследования.

•  Синдром Карпентера, акроцефалополисиндактилия, тип II. Характеризуется акроцефалией, специфическим лицом (телекант, эпикант, плоская переносица, большие щеки, низко расположенные ушные раковины, гипоплазия нижней челюсти), брахидактилией, синдактилией больших пальцев ног. В зрелом возрасте - ожирение, УО. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

•  Синдром Ноака, акроцефалополисиндактилия, тип V. Характеризуется акроцефалией в сочетании с широкими дистальными фалангами больших пальцев кистей и стоп. Возможны синдактилия II-III пальцев кистей и II-IV пальцев стоп, добавочные большие пальцы стоп.

•  Синдром Пфейфера-Робина, акродизостоз. Характеризуется маленькими кистями с короткими толстыми пальцами и короткими ногтями - «трехзубчатая кисть», складками кожи и припухлостью на тыльных поверхностях кистей и стоп, прогрессирующим артритом в дистальных отделах конечностей, гипопластичным коротким и плоским носом с поднятым вверх кончиком и широкими ноздрями, гипоплазией верхней челюсти, прогнатизмом, открытым прикусом, задержкой умственного развития. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

•  Синдром Сэтре-Чотзена, тип III. Наблюдается краниостеноз разной степени, приводящий к асимметрии черепа. Характерны: выступающие лобные и теменные бугры, птоз, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, сращение мягких тканей II-III пальцев рук и ног, брахидактилия.

Синдром Боуэна-Конради

Минимальные признаки: долихоцефалия, клювовидный нос, микрогения, тугоподвижность суставов.

Фенотип: гипотрофия плода, долихоцефалия, выступающий клювовидный нос, деформация ушных раковин, микрогения, камптодактилия и клинодактилия, тугоподвижность в тазобедренных суставах, «стопа-качалка». Редко выявляются подковообразная почка, микроцефалия, эктопия слизистой желудка в пищевод, недоразвитие мозжечка, крипторхизм.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Синдром Ван Дер Вуда

Минимальные признаки: мукозные кисты нижней губы, расщелина верхней губы и/или нёба.

Фенотип: две асимметрично расположенные кисты (ямки) на слизистой оболочке нижней губы и расщелина верхней губы и/или нёба. Иногда встречается только одна ямка, иногда - фистула с небольшим количеством слизистого секрета. Популяционная частота - 1:80-100 тыс.

Ген локализован в сегменте 1q32. Аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью 80% и варьирующей экспрессивностью.

Синдром Вильямса

Минимальные признаки: «лицо эльфа», надклапанный стеноз аорты или легочной артерии, гиперкальциемия.

Фенотип: малая длина и масса тела при рождении (в среднем 2700 грамм); «лицо эльфа« - эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, широкая верхняя и маленькая нижняя челюсть, полные щеки, открытый рот, оттопыренные уши.

Типичное лицо формируется к 4-му году жизни. Часто встречаются голубые радужки со звездчатым рисунком.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: недостаточность митрального клапана, надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, в 50% случаев - дефекты перегородок сердца.

Возможны хриплый голос, косоглазие, краниостеноз, частичная адонтия, кифосколиоз, паховые грыжи, гиперхолестеринемия. В возрасте 8-18 мес иногда выявляется гиперкальциемия, приводящая к анорексии, гипотонии, запорам, полидипсии, полиурии, почечной недостаточности, рвоте. Заболевание прогрессирует с возрастом, развиваются кифосколиоз, лордоз, тугоподвижность суставов, патология сердца, стеноз уретры.

Наблюдаются УО разной степени и психические нарушения.

Популяционная частота - 1:10 тыс. Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования.

Синдром Дубовица

Минимальные признаки: пренатальная и постнатальная задержка физического и умственного развития, микроцефалия, необычное лицо, экзематозные поражения кожи.

Фенотип: резкая внутриутробная гипотрофия, прогрессирующая микроцефалия, преобладание дефицита массы тела, скошенный лоб, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, птоз (часто односторонний), эпикант, телекант, блефарофимоз, микрогнатия, высокое нёбо, расщелина нёба, нарушение прорезывания зубов, множественный кариес. Голос хриплый, грубый. Волосы и брови редкие. Иногда - клинодактилия, плоскостопие, пилонидальные ямки (эпителиальные копчиковые ходы, открывающиеся в межъягодичной складке), крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия половых губ. Важнейший признак - шелушение кожи на лице и сгибательных поверхностях конечностей (расценивается как экзема).

Характерны: диарея, плохой аппетит, рвота. Тип наследования - аутосомно-доминантный.

Синдром Корнели де Ланге

Минимальные признаки: грубая задержка физического и психомоторного (умственного) развития, микроцефалия, синофриз (сросшиеся брови), длинный фильтр, вывернутые наружу ноздри, тонкая и загнутая внутрь верхняя губа, микромелия, гипертрихоз.

Фенотип: микробрахицефалия, деформированные ушные раковины, синофриз, тонкие брови, длинные загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, атрезия хоан, длинный выступающий фильтр, микрогения, тонкая верхняя губа, рот в виде полумесяца, высокое арковидное нёбо, иногда - расщелина нёба. Среди глазных аномалий: астигматизм, атрофия или колобома зрительного нерва, косоглазие, миопия. Среди пороков конечностей: акромикрия, тугоподвижность локтевых суставов, фокомелия и олигодактилия, клинодактилия V пальца; редко выявляются гипоплазия лучевой кости и короткие I метакарпальные кости. Со стороны кожи: гипертрихоз, мраморная кожа, гипоплазия сосков. Отмечаются мышечный гипертонус, слабый высокий голос, судороги. Описаны пороки внутренних органов: порок сердца, поликистоз почек, гидронефроз, удвоение и неполный поворот кишечника, пилоростеноз, паховые и диафрагмальные грыжи, крипторхизм, гипоплазия гениталий. Типичны рецидивы респираторных инфекций.

Популяционная частота - 1:12 тыс. Тип наследования не установлен.

В ряде случаев у больных выявляются микрохромосомные перестройки в участке 3q26.3.

Синдром Нунан

Минимальные признаки: крыловидные складки кожи на шее, аномалии грудной клетки, крипторхизм, пороки правых отделов сердца.

Фенотип: гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, птоз, микрогнатия, низкое расположение ушных раковин, складчатые завитки на ушных раковинах, арковидное нёбо, расщелина язычка, открытый прикус и другие нарушения прикуса, миопия, кератоконус, косоглазие, низкий рост волос на затылке. Шея короткая, широкая, имеет крыловидные складки кожи. Грудная клетка щитообразная, с широко расставленными сосками, грудина выступает в проксимальной и западает в дистальной части. Характерны: низкий рост, вальгусная деформация локтевых суставов, иногда сочетающаяся с минимальными деформациями кистей и стоп. Нередки кифосколиоз, аномалии позвоночника. Возможен периферический лимфатический отек, реже - гиперэластическая кожа и келоидные рубцы. В 80% случаев выявляются пороки правых отделов сердца и крупных сосудов: стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, тетрада Фалло. Описаны случаи гипертрофии левого желудочка и межжелудочковой перегородки. У ряда больных отмечаются пороки мочевыводящей системы: обструктивная уропатия, гидронефроз, удвоение лоханок, гипоплазия почек, а также гирсутизм.

У большинства мужчин выявляется одноили двухсторонний крипторхизм. УО выражена у 61% больных.

Характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Клинические формы гермафродитизма

Клинически выделяют истинный гермафродитизм и псевдогермафродитизм (см. главу 16). Отличие между формами зависит от природы зародышевой ткани.

В случае истинного гермафродитизма имеются как мужские, так и женские гениталии, ибо одновременно присутствуют оба типа гонад. Обычно больше мужских гонад, и благодаря этому наружные половые органы более мужские (на 70-80%), чем женские. Со стороны внутренних половых органов: персистирование мюллерова и вольфова протоков, фаллопиевы трубы либо гипоплазированы, либо их нет. В зависимости от расположения гонад выделяют следующие формы истинного гермафродитизма:

•  латеральная (яичники расположены на одной стороне, тестикулы - на другой);

•  билатеральная (на обеих сторонах расположены яичники и тестикулы);

•  унилатеральная (на одной стороне расположены яичники и тестикулы, на другой - оба тестикула).

Частота встречаемости этих форм - соответственно 40, 20 и

40%.

Цитогенетически выявляются следующие кариотипы: 46,ХХ (50%); 46,XY (20%); мозаичные клоны: XO/XY; XX/XY (30%).

При псевдогермафродитизме также присутствуют и мужские, и женские гонады. Соответственно выявляются следующие формы: хромосомная аномалия - 45,XO/46,XY; генная мутация, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу (синдром тестикулярной феминизации или фенотипически нормальная женщина с кариотипом мужчины - 46,XY); генная мутация - 46,ХХ / 46,XY. При этом синдроме определяются рудиментарные яичники с разной локализацией; наружные половые органы сформированы по женскому типу, но нет матки. В период полового созревания у такой больной может наблюдаться как полная, так и неполная (синдром Рейнфейштейна) феминизация. Во втором случае причиной является Х-сцепленная рецессивная или аутосомно-доминантная мутация.

В случае мужского псевдогермафродитизма выделяют три клинические формы: андроидная (наружные половые органы развиты по мужскому типу, но есть и женские наружные половые органы), евнухоидная (наружные половые органы не определяются или недоразвиты; клинически это синдром Клайнфельтера) и тернеровская (наружные половые органы не определяются либо присутствуют и мужские, и женские; клинически это синдром Шерешевского-Тернера).

Выделяют также две клинические формы дисгенезии гонад: чистую и смешанную. В первом случае выявляются женский фенотип при мужском кариотипе (мозаицизм 45,ХО / 46,XY), первичная аменорея, слабо выраженные вторичные половые признаки, рудиментарные гонады. Во втором случае выявляется женский фенотип, но с признаками синдрома Шерешевского-Тернера (женские наружные половые органы, гипертрофия клитора, верилизация в пубертате). Гонады локализованы интраабдоминально и симметрично (с одной стороны гонады, с другой - яичники).

В случае женского псевдогермафродитизма, как правило, наблюдается вторичная верилизация плода женского пола при мужском кариотипе. Это имеет место при АГС, обусловленном аутосомнорецессивным дефектом 21-гидроксилазы, необходимой для синтеза кортизола (см. главу 14).