Онтогенез или индивидуальное развитие организма, базируется на генетической программе всего жизненного цикла, закодированной у человека в 3,165 млрд нуклеотидных последовательностей молекулы ДНК.

Как известно, отдельно взятый родительский геном не может дать начало молекулярной жизни, и для того, чтобы такая жизнь зародилась, необходима встреча двух геномов (двух биологических начал): материнского и отцовского (яйцеклетки и сперматозоида).

Зарождению молекулярной жизни соответствует момент формирования зиготы или клетки-родоначальницы, из которой в ходе антенатального (внутриутробного) онтогенеза развивается многоклеточный организм, в основном подготовленный к существованию в новой для него внешней среде.

Упрощенно можно представить зиготу как клетку с общим объемом наследственной информации, состоящей из двух разных по происхождению и примерно одинаковых по ее содержанию частей - родительских геномов (см. главу 5). Генотип зиготы содержит около 40 тыс. генов, которые, как правило, имеют по 2 аллеля одного и того же гена или две копии (кроме генов мтДНК).

И материнская, и отцовская копии каждой пары аллелей либо полностью дублируют друг друга по содержанию информации, и тогда говорят о гомозиготном состоянии, либо информация в них различается - это гетерозиготное состояние (см. главу 4).

Обязательное присутствие двух родительских геномов в генотипе зиготы, а затем в каждой соматической клетке необходимо для непрерывного продолжения в ряду клеточных поколений зародившейся в зиготе молекулярной жизни. При этом постоянно «эксплуатируются» как аллели ядерных генов отцовского и материнского происхождения, так и аллели митохондриальных генов только материнского происхождения. Иными словами, материнский геном несет наибольшую нагрузку в сравнении с отцовским геномом, что названо «биологическим матриархатом» (см. главу 5).

Одним из доказательств возможности одновременной «эксплуатации» двух родительских геномов служит механизм репликации молекулы ДНК, когда репликативная вилка формирует на каждой из двух разошедшихся матричных цепочек старой молекулы по одной новой цепочке, и в результате образуются две новые молекулы ДНК (см. главу 2).

Другим примером является механизм репарации тиминовых димеров, возникших при повреждении одной из двух цепочек молекулы ДНК. При этом вторая противоположная ей цепочка (неповрежденная) служит матрицей (эталоном) для восстановления поврежденной цепочки и «управляет» ее репарацией (см. главу 11).

В качестве дополнительных примеров следует привести однородительскую изодисомию по отцовской хромосоме 15 при синдроме Ангельмана и материнской хромосоме 15 при синдроме Прадера- Вилли (см. главу 4).

Вместе с тем, наблюдается разная ответственность каждого родительского генома за события, происходящие в клетках и организме, например данные по импринтингу (см. главу 28).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИНДИВИДУАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

В основе генетической программы онтогенеза лежит ряд биологических закономерностей.

Главная (первая) закономерность - это, безусловно, потенциал молекулы ДНК, обеспечивающий зарождение, развитие, стабилизацию и угасание всех функций и навыков организма. От содержания и величины этого потенциала зависит онтогенетическое здоровье, характеризующееся геномным, протеомным и репродуктивным здоровьем, от которого зависит «качество» и продолжительность жизни человека.

Согласно теории системогенеза, разработанной П.К. Анохиным в 1975 г., развитие - это становление функциональных систем организма, а рост - это соподчиненная функция этих систем. Основная роль в становлении функциональных систем организма принадлежит структурам головного и спинного мозга.

Общебиологический смысл развития и роста любого организма заключается в динамическом процессе пропорционального увели-

чения длины и массы тела, что обеспечивает наступление половой зрелости и воспроизводство потомства в соответствующем для этого возрасте. Вместе с тем, у человека конечная цель развития и роста заключается в интеллектуальном и социальном совершенстве. Однако законы развития социальной сферы непосредственно не подчинены законам биологической эволюции, и поэтому социальное развитие реализуется через воспитание и образование. У человека генетически детерминированы следующие интеллектуальные характеристики: приобретение знаний и навыков, ориентация в обстановке (пространстве), переключение внимания и памяти, абстрактное мышление, анализ и синтез явлений.

Вторая закономерность - это разнообразие связей между генами и признаками, генотипом и фенотипом, которые можно продемонстрировать, начиная с формулы Дж. Бидла и Э. Тейтема: «Один ген - одна полипептидная цепь» (1941). Наряду с этой формулой во второй половине XX в. были открыты другие формулы: «два или семь генов - одна полипептидная цепь», «один ген или разные его участки - несколько полипептидных цепей». Все они объясняют молекулярно-генетические и биохимические причины и механизмы формирования и изменчивости признаков и фенотипов на основе синтеза белковых продуктов онтогенеза (см. ниже).

Третья закономерность - это несовпадение во времени фазы максимальной интенсивности деления клеток и фазы их дифференцировки. В основе этого несовпадения лежит закон прогрессивного дифференцирования, согласно которому «относительная масса недифференцированных тканей в организме уменьшается обратно пропорционально его возрасту» (Шмальгаузен И.И., 1938, 1946). Этот закон объясняет тесную взаимосвязь клеточной пролиферации и дифференцировки тканей организма в ходе онтогенеза.

Четвертая закономерность - это способность организма стабилизировать процесс развития в тех случаях, когда развитие нарушается под влиянием болезней и других неблагоприятных факторов окружающей среды, и возвращаться к заданной программе, если их действие прекращается. Эта закономерность впервые описана в 1957 г. и названа гомеорезом или канализированием роста (Уодингтон К.Ф.,

1964).

Гомеорез объясняет важную роль факторов среды в этиологии и патогенезе общей и наследственной патологии человека (см. главу 17) и служит основой для разработки эффективных методов ее терапии.

При этом гомеорез существенно отличается от гомеостаза, который относится к пятой закономерности онтогенеза (см. главу 2).

Нетрудно заметить, что все указанные биологические закономерности составляют основу двух противоположных, но тесно связанных между собой процессов онтогенеза: прогресса (прямое развитие, или эволюция) и регресса (обратное развитие, или инволюция).

Прогресс и регресс

Если прогресс связан с переходом старого качественного состояния в новое качественное состояние организма с соответствующими изменениями его генотипических и фенотипических характеристик, то регресс связан с иногда быстрым, а чаще - медленным угасанием (старением) и утратой этих характеристик как предыдущих возможностей и навыков организма.

Очевидно, что оба процесса идут параллельно друг другу и представляют собой единую программу развития, стабилизации и угасания функций и навыков организма. Эта единая универсальная программа контролирует все происходящие в течение жизни организма молекулярные реакции и процессы, определяет их профиль и спектр, как правило, адекватный действию факторов окружающей среды.

Вместе с тем, если говорить о прогрессе как стремлении (мотивации) организма к развитию, то следует выделить две тенденции (в определенном смысле философские), наблюдаемые при взаимодействии с факторами среды: непреодолимое стремление организма к объединению со средой (первая) и включение компонентов среды в собственные функциональные системы (вторая). Обе тенденции являются вектором или движущей силой генетической программы, с которой организм стремится к так необходимому для него развитию. В связи с этими главными тенденциями, а также на основе приведенных выше характеристик программы и ее биологических закономерностей, можно сделать следующие выводы и предположения.

Во-первых, в антенатальном онтогенезе генотип организма беременной женщины:

• контролирует («анализирует») способность (состоятельность) генотипа зиготы к созданию стабильной генетической программы развития;

• на основе этого анализа «выбирает» в зиготе ведущий и ведомый материнский или отцовский геном, как правило, соответствующий полу развивающегося организма;

• согласно сделанному выбору «обучает» гены (генотип) развивающегося организма стабильному функционированию (синтезу белковых продуктов онтогенеза) в ходе пролиферации, дифференцировки и миграции клеток, предназначенных для формирования тканей, органов и систем организма;

• «готовит» развивающийся организм к рождению и встрече с новыми для него условиями окружающей среды.

Во-вторых, в раннем постнатальном онтогенезе генетическая программа родившегося организма только в основном готова к стабильной реализации своего потенциала в новых условиях окружающей среды, и организму необходима длительная адаптация к воздействию этих условий, что связано с корректировкой содержания генетической программы.

В-третьих, эффективность адаптации организма к новым условиям окружающей среды и эффективность корректировки программы онтогенеза зависят от эффективности функционирования главных регуляторных и защитных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), ферментативных систем его органов и тканей, клеточных систем репарации и других систем, которые взаимодействуют с генами (генотипом) организма по принципу обратной связи с помощью ДНК-связывающих (контролирующих) факторов репликации, транскрипции, трансляции и других генетических процессов. Все три вывода имеют прямое отношение к основным факторам онтогенеза, которые будут сформулированы в конце данной главы.

Вернемся к дальнейшему рассмотрению прогресса и регресса. В ходе внутриутробного этапа онтогенеза в развивающемся организме преобладают прогрессивные процессы. В начале и середине постнатального онтогенеза прогресс и регресс постепенно сменяют друг друга. При этом чередуются разные по продолжительности периоды стабилизации и последующей перестройки функций организма, сохраняющие определенный баланс взаимоотношений.

Одним из наиболее важных периодов постнатального онтогенеза (по вкладу в сохранение и поддержание онтогенетического здоровья) является период после выполнения организмом своей главной биологической задачи по воспроизводству потомства. В середине или конце этого периода либо непосредственно вслед за ним в организме начинается медленный и сначала почти незаметный, но постепенно ускоряющийся период устойчивого перехода в инволюционную фазу, когда прогресс становится для организма мало характерным.

В завершающем периоде постнатального этапа онтогенеза в стареющем организме происходят постепенные процессы угасания и утраты функций и навыков. Для иллюстрации тесных связей прогресса и регресса в качестве примера следует привести параллельный отбор наиболее эффективных межнейрональных связей в ходе нейроонтогенеза и связанный с ним апоптоз освободившихся от этих связей нейронов (см. главы 10 и 13).

Другим примером служит нейроонтогенез стриопаллидарной и мозжечковой систем, известных как обучающие системы мозга. Эти системы играют ведущую роль в развитии двигательных автоматизмов. В зрелом возрасте (после 40-50 лет) основная часть движений организма автоматизирована, поэтому интенсивность функционирования этих систем снижается, и именно в этот период реализуются такие дегенеративные заболевания мозга, как атаксия Фридрейха, болезни Альцгеймера и Паркинсона, хорея Гентингтона и некоторые другие, обусловленные функциональной недостаточностью указанных систем.

Еще одним примером служат онтогенетические нарушения холестеринового обмена, возникающие из-за молекулярного сродства холестерина с половыми гормонами, что при возрастном уменьшении гормонально зависимой половой активности человека приводит к увеличению частоты развития инсультов и инфарктов.

Молекулярно-генетические и биохимические механизмы

Согласно К.Ф. Уодингтону (1964), основа онтогенеза - это система закономерных и последовательных взаимодействий продуктов генной активности - белков, отдельных структур развивающегося организма и самого организма (как единого целого) с факторами окружающей среды. Иными словами, генетическая программа онтогенеза - это межмолекулярные взаимодействия материнской и отцовской частей генома при постоянном участии в них факторов окружающей среды, а также базирующиеся на этих взаимодействиях трофические, энергетические, метаболические, ферментативные, гормональные, иммунные, нервные и другого рода реакции, непрерывно происходящие в многоклеточном организме в течение всего жизненного цикла. Эти реакции протекают в клетках и организме с разной интенсивностью и продолжительностью, упорядоченно или неупорядоченно, синхронно или несинхронно.

Морфогенетические процессы в раннем развитии

Развитие многоклеточного организма начинается в раннем эмбриогенезе уже на стадии образования зиготы и представляет собой цепь последовательных морфогенетических процессов. Считается, что инициация ранних стадий развития организма контролируется материнским геномом. К морфогенетическим процессам раннего эмбриогенеза относится пролиферация зиготы (деление-дробление). В ходе дальнейшего онтогенеза прибавляются такие процессы, как миграция, объединение клеток в группы, дифференцировка, апоптоз.

В основе всех этих процессов лежат генетические преобразования, происходящие на уровне ядра клетки: транскрипция генов или образование на одной из двух нитей молекулы ДНК информационной РНК (первичная мРНК, или РНК-транскрипт); процессинг и сплайсинг мРНК и ее транспорт через ядерную мембрану; на уровне цитоплазмы клетки: транспорт мРНК к рибосомам (после прохождения через ядерную мембрану), трансляция мРНК и биосинтез белка в рибосомах (оба процесса идут параллельно друг другу).

Процесс пролиферации зиготы имеет ряд особенностей:

• деление зиготы идет путем цитотомии (деление ядер по борозде дробления), и зародыш из одноклеточного постепенно превращается в многоклеточный - это делениедробления, или стадия дробления эмбриогенеза;

• зигота последовательно превращается в морулу, гаструлу и бластулу, давая вновь образующиеся клетки-бластомеры;

• в моруле формируется двухполюсный комплекс из 16 молекул миозина и одной молекулы актина; этот комплекс обеспечивает «сборку-разборку» структурных компонентов клетки, например, в ходе дендритного спраунинга нейронов идет сборка микротрубочек из белка-тубулина (см. главу 13);

• для гаструлы характерны скользящие амебоидные движения за счет образовавшегося двухполюсного комплекса;

• жизненный цикл бластомера отличается от жизненного цикла соматической клетки тем, что из него выпадает постмитотический период интерфазы, а период предмитотического синтеза ДНК начинается в телофазе предшествующего митотического цикла;

• благодаря делению дробленияобъем тела зародыша не изменяется, но размножается его ядерный материал;

• превращения ядерного материала соответствуют превращениям в ходе обычного митоза - за удвоением количества ДНК (в этом случае редупликацией) следует ее равномерное распределение между дочерними клетками;

• увеличивающееся количество бластомеров при отсутствии их собственного роста способствует повышению величины ядерноцитоплазматического отношения до значений, характерных для соматических клеток (во время роста яйцеклетки это соотношение снижено).

Таким образом, биологическое значение пролиферации зиготы

заключается в редупликации и разделении ДНК, приводящей к размножению генотипа зиготы без увеличения объема зародыша.

Следует отметить, что цитоплазма оплодотворенной яйцеклетки содержит вещества, определяющие пространственную поляризацию делящихся в ней ядер. В период поляризации гены зиготы неактивны, так как они прочно связаны с гистонами. Активация этих генов происходит после восьми делений ядер и миграции их в кортекс. Гены транскрибируются с образованием мРНК под действием РНК-полимеразы II. Процесс начинается со связывания этого фермента с промотором в начале гена. Далее фермент перемещается вдоль гена, синтезируя мРНК. В это время работе РНК-полимеразы II способствуют (или препятствуют) регуляторные гены, которые связываются со специфическими участками ДНК. Конечным результатом действия регуляторного гена служит появление специфического белка-фермента, осуществляющего позитивную (стимулирующую транскрипцию) или негативную (препятствующую транскрипции) регуляцию. Именно эти специфические белки (стимуляторы или супрессоры) образуют основной инициаторный комплекс (ОИК) или «переключатель генов», переводящий гены в активное (экспрессия) или пассивное (репрессия) состояние (см. главы 2 и 3).

В каждый конкретный момент развития из всех генов генотипа в состоянии экспрессии находятся не более 5-10%; остальные гены репрессированы (Карлсон Б., 1983). На ранних стадиях развития активизируются гены, определяющие способность клеток к пролиферации, - гены пролиферации, а также гены, регулирующие их общий метаболизм, - гены общего метаболизма. После формирования бластоциста преимущественно экспрессируются тканеспецифические гены. В период перехода зародыша в стадию органогенеза включаются

органоспецифические гены, а к началу функционирования органов включаются гены специализированных клеток.

Таким образом, гены, контролирующие раннее развитие, функционируют лишь на определенных стадиях: до достижения клетками (тканями) конкретных этапов дифференцировки. Такие гены называются хроногенами. Кроме них, выделены switch-гены или геныпереключатели, например, синтеза эмбрионального коллагена на коллаген взрослого типа или синтеза эмбрионального гемоглобина на фетальный гемоглобин.

Гены раннего развития

К настоящему времени идентифицированы многие гены и целые генные семейства, играющие главную роль в раннем развитии. В их числе - гены эмбрионального развития.

Большинство этих генов отвечают за выработку белков, называемых транскрипционными факторами, - они контролируют транскрипцию мРНК путем связывания специфических регуляторных участков на ДНК и образования ОИК (см. выше). Эти факторы могут активировать или подавлять экспрессию генов, контролируя гены, участвующие в координации каскада эмбриологических процессов, таких, как сегментация, индукция, миграция и дифференцировка, а также гены, регулирующие апоптоз (см. главы 9 и 10).

Очевидно, что эти процессы опосредуются факторами роста, которые индуцируют репликацию ДНК, а также клеточными рецепторами и др.

Среди генов эмбрионального развития отдельно выделено семейство эмбриональных генов или генов НОХ. Они образуют кластеры (пучки) генов: НОХ1-НОХ4 или пучки А, В, С, D. Поэтому их называют гомеобоксными генами, в которые входят пучки из 11 генов (пучок А) или из 9 генов (пучки В, С и D), локализованных в хромосомах 7р,17q, 12q и 2q соответственно. Гены НОХ имеют 180 н.п. Они кодируют транскрипционные факторы осевой дифференцировки эмбриона, отвечают за метамерное строение тела, формирование позвоночника, ребер и других осевых структур.

Следующее семейство генов эмбрионального развития - это спаренные гены или гены РАХ. Они кодируют полипептиды, включающие 180 аминокислот. Всего известно 8 РАХ-генов.

Мутации этих генов лежат в основе ряда наследственных заболеваний. Например, мутация гена РАХ-3 обусловливает аутосомно-

доминантный синдром Ванденбурга (глухота, гетерохроматия радужки, белая прядь волос надо лбом), а мутация гена РАХ-6 лежит в основе аниридии.

К следующему семейству генов эмбрионального развития принадлежат гены цинковых пальцев. Эти гены кодируют факторы транскрипции, представленные белками с мотивами (см. главу 8). Они расположены между двумя отдельными цистиновыми остатками, образующими комплекс с ионами цинка, похожий на палец. Мутации этих генов приводят к наследственным заболеваниям. Например, мутация в гене GLI3 (локус хромосомы 7) вызывает синдром Грейга (краниосиндактилия), а мутации в разных локусах хромосомы 11 обусловливают нарушение развития почек и аномалии половой дифференцировки.

Также отдельно выделяют семейство из 30 генов эмбрионального развития, кодирующих факторы транскрипции, - это семейство SOX. Все гены данного семейства продуцируют белки, имеющие гомологию в ДНК-связывающем домене. Они локализованы в хромосоме 3 (SOX2 ), Х-хромосоме (SOX3), хромосоме 6 (SOX4) и хромосоме 17 (SOX9). Эти гены регулируют процессы дифференцировки различных отделов мозга и костей лицевого черепа. Их мутации проявляются уже в антенатальном периоде развития и нередко являются причинами тяжелых аномалий мозга и ранней эмбриональной гибели.

В свою очередь, мутация гена SOX9 ведет к постнатально диагностируемой кампомелической дисплазии.

Уровни регуляции синтеза белковых продуктов онтогенеза

Анализируя молекулярно-генетические и биохимические процессы онтогенеза, связанные с синтезом белковых продуктов, можно выделить следующие уровни их регуляции.

Претранскрипционный уровень

На этом уровне регуляция происходит путем изменения количества копий конкретного гена, что может привести к изменению количества белка в клетке и нарушению хода онтогенеза. Причинами этих событий являются простые и множественные дупликации, амплификации или делеции гена. В частности, в случае делеции гена ее крайним проявлением будет полная утрата функции гена и в клетке, находящейся в гомозиготном состоянии, будет отсутствовать белок, контролируемый данным геном. Если это крайне необходимый для организма белок, то подобный вариант всегда будет рассматривается

как летальный, проявляющийся остановкой онтогенеза и самопроизвольным прерыванием беременности (см. главу 16).

Таким образом, в результате мутации на претранскрипционном уровне изменяется генная регуляция, что ведет к остановке (либо нарушению) синтеза конечного белкового продукта с соответствующими последствиями для организма зародыша и эмбриона.

Транскрипционный уровень

В этом случае регуляция осуществляется на уровне синтеза мРНК. В ходе транскрипции ДНК происходит считывание не только кодирующих (экзоны), но и некодирующих (интроны) частей молекулы, а также последовательностей, примыкающих к экзонноинтронной структуре. Все эти части образуют транскрипционную

единицу.

Существует возможность образования генетических дефектов в любой точке транскрипционной единицы, а также в самих регуляторных белках, что привет к нарушению транскрипции всего гена и изменит количество синтезируемого белкового продукта. При этом предполагается, что участки транскрипционных единиц, не относящиеся к кодированию белка, играют важную роль во взаимодействии с белками, определяющими транскрипционные свойства гена.

Уровень процессинга и сплайсинга мРНК

В клеточном ядре первичный продукт транскрипции (высокомолекулярная про-мРНК) превращается в зрелую мРНК. Сначала растущая цепь про-мРНК взаимодействует с белковыми глобулами- информомерами, образуя полисомоподобные структуры.

Равномерно распределенная по поверхности информомеры промРНК подвергается действию ферментов процессинга, для которого известны два механизма: внешний, удаляющий последовательности, прилежащие к экзонно-интронной структуре, и внутренний, выщепляющий интроны и обеспечивающий сшивание (сплайсинг) экзонов в единую молекулу мРНК.

Также показано, что в ходе процессинга с помощью определенных ферментов осуществляется добавление полиадениловых участков к 3'-концу мРНК и метилированных оснований к 5'-концу мРНК.

Таким образом, нарушения процессинга и сплайсинга мРНК могут обусловить разные нарушения синтеза белковых продуктов онтогенеза вплоть до его остановки.

Уровень транспорта мРНК

В ходе транспорта зрелой мРНК в цитоплазме клетки она взаимодействует с РНК-связывающими белками, образуя свободные информосомы (комплексы мРНП). В их состав входят маскирующие и репрессорные белки, не способные поддерживать синтез белка. Комплексы мРНП преобразуются в полисомные структуры, способные поддерживать синтез белка. Это преобразование сопровождается удалением маскирующих и репрессорных белков и связыванием активированных белков, включая некоторые факторы трансляции. Оно завершает процессы, находящиеся под контролем транспортного уровня регуляции. Нарушение регуляции на уровне транспорта мРНК может произойти в результате дефектов любого из компонентов клеточного аппарата, осуществляющего такой транспорт, что приведет к остановке или нарушению синтеза белковых продуктов.

Уровень трансляции

Регуляция трансляции осуществляется непосредственно на уровне синтеза белковой молекулы. Известны три стадии трансляции: инициация, элонгация и терминация. Для их осуществления требуется присутствие множества специальных белковых факторов, например для стадии инициации необходимо не менее десяти таких факторов.

Кроме того, в составе молекулы мРНК имеются нетранслируемые последовательности нуклеотидов, расположенные на 5'-конце и 3'-конце. Считается, что они принимают участие в присоединении мРНК к рибосомам, клеточным мембранам, факторам трансляции, определяют стабильность и срок жизни самой молекулы мРНК. Например, делеция АУ-последовательности в 3'-нетранслируемом конце мРНК ведет к увеличению концентрации мРНК, увеличению продолжительности жизни этой молекулы, накоплению белка, стимулирующего деление фибробластов кожи и образование опухолей, а изменение первых кодонов 5'-области гена, определяющее сигнальную последовательность белка-тубулина, также изменяет время жизни мРНК. В целом наличие нетранслируемых последовательностей мРНК имеет большое значение для стабильного синтеза белка и, следовательно, нормального течения онтогенеза.

Один из способов регуляции на уровне трансляции - это образование вторичных структур в виде шпилек в районе инициирующего трансляцию кодона АУГ (верхняя часть шпильки - это петля из неспаренных оснований). Данный кодон блокирует трансляцию.

Имеются также регуляторные, связывающиеся с кодоном АУГ, белки (например, белок S7), которые, находясь в избытке, сами блокируют трансляцию. Кроме того, нарушения регуляции на уровне трансляции могут возникнуть, если в результате мутации в молекуле мРНК появится бессмысленный (модулирующий) кодон, для которого нет соответствующей тРНК, или ее концентрация сильно уменьшена. В этом случае синтез полипептидной цепи остановится либо скорость синтеза будет резко снижена из-за малой скорости включения аминокислоты (которой соответствует тРНК), что приведет к уменьшению количества белка.

Помимо указанных причин, регуляция трансляции зависит от условий окружающей клетку среды (например, рН ооцита равна 6,9, а рН зиготы - 7,4) и условий клеточного метаболизма (например, синтез белка-ферритина регулируется с помощью изменений концентрации ионов железа).

Посттрансляционный уровень

Это уровень посттрансляционной модификации белка или процессов созревания синтезированной полипептидной цепи. Такая цепь, прежде чем начать активно функционировать, подвергается ферментативным воздействиям. Среди них реакции:

• фосфорилирование-дефосфорилирование, обеспечивающее либо усиление транскрипции (за счет действия гормонов, стимулирующих синтез негистоновых белков), либо приводящее к угнетению трансляции и остановке синтеза белка;

• ацетилирование (ковалентная модификация), ведущее к развороту нуклеосомных частиц, в результате чего гистоны плохо связываются с ДНК;

• метилирование молекул ДНК и гистонов, входящих в структуру нуклеосом; оно усиливает основность (щелочность) гистонов и их связь с ДНК в составе хромосомы, что сказывается на репликации и транскрипции ДНК и нарушает процесс деспирализации нуклеосом перед началом синтеза и транскрипции;

• конформация или преобразование молекулы белка; например, нормальная изоформа прионного белка РrР^с преобразуется в патологическую изоформу РrP^Sc (см. главу 29).

Таким образом, разные нарушения регуляции генной активности могут изменить количество белкового продукта на любой из стадий его созревания или модификации. Например, если в ходе созревания полипептидной цепи к ней добавятся аминокислотные остатки или

она их утратит, то обязательно изменится функциональная активность или уменьшится количество созревшего белка.

Другие уровни регуляции

К другим уровням регуляции синтеза белковых продуктов онтогенеза может быть отнесено действие химических индукторов генной активности, например фенобарбитала, холестерина, гормонов и других веществ, вызывающих селективную модуляцию белков, контролирующих транскрипцию генов.

Немаловажное значение имеют соотношения гормональных и иммунных реакций в организмах беременной женщины и плода, что активно влияет на формирующиеся у плода главные регуляторные и защитные системы. При этом речь может идти о нарушениях регуляции секреции гормонов, факторов роста и нейромедиаторов, т.е. самих сигнальных молекул (см. главу 8).

Ангиогенез как механизм онтогенеза

С физиологической точки зрения, выделяют васкулогенез, который характерен для эмбриогенеза и начинается из стволовых клеток (см. главу 17), и ангиогенез, который сопровождает процессы заживления ран, овуляцию в женском организме, а также вызывает ряд патологических процессов, начинающихся из эндотелиальных клеток.

В ходе ангиогенеза обеспечивается формирование новой сети кровеносных сосудов из сосудов предшествующей ей сети. Благодаря этому клетки, ткани, органы и системы получают кислород, питательные вещества и энергию, обмениваются сигнальными молекулами, утилизируют продукты обмена веществ, т.е. ангиогенез - это один из обязательных механизмов онтогенеза, направленный на поддержание стабильности гомеостаза и целостности структур организма.

Кровеносные сосуды различаются по размерам, морфологии, составу и функциям.

Изнутри они выстланы эндотелиальными клетками, которые находятся в прямом контакте с кровью и обладают множеством функций, синтезируя, например, такие факторы, как тромбомодулин, ингибитор тканевого фактора (TF), ингибитор активатора плазминогена тканевого типа (t-PA), мультимерный фактор Виллебранда (vWF) или фактор адгезии и агрегации тромбоцитов и др. Кроме того, клетки эндотелия способны направлять клетки иммунной системы к лимфоидным органам и специфическим участкам ткани при их

воспалении. Мембраны эндотелиальных клеток избирательно проницаемы для белков, регулирующих свертываемость крови.

Снаружи кровеносные сосуды контактируют с базальными мембранами и внеклеточным матриксом клеток соединительной ткани (перициты, фибробласты), гладкомышечных, жировых клеток.

В процессе ангиогенеза принимают участие не менее 20 биологически активных молекул, относящихся к проангиогенным факторам.

Проангиогенные факторы человека (по Луценко С.В. и соавт., 2004) следующие.

• Ангиогенин.

• Del-1-protein.

• Факторы роста фибробластов: aFGF (кислый), bFGF (основной).

• Фоллистатин.

• Колониестимулирующий фактор (GM-GSF).

• Фактор роста гепатоцитов (HGF).

• NIV-Tat.

• Интерлейкин-3 (IL-3).

• Интерлейкин-8 (IL-8).

• Лептин.

• Мидкин.

• Плацентарный фактор роста (PLGF).

• Тромбоцитарный фактор роста эндотелия (PD-ECGF).

• Тромбоцитарный фактор роста (PDGF).

• Плейотрофин (PTN).

• Пролиферин.

• Трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа).

• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета).

• Фактор некроза опухоли (TNF-альфа).

• Эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Фазы ангиогенеза

Ангиогенез протекает в две фазы: активация и становление. В первой фазе наблюдается индукция роста кровеносных капилляров в ответ на ангиогенный стимул, поступивший из среды, окружающей клетку. Эта фаза включает четыре стадии: первая - стимуляция эндотелиальных клеток факторами роста ангиогенной активности; вторая - дестабилизация предшествующего кровеносного сосуда в результате ретракции адвентициальных клеток и перицитов; третья - локальная деградация базальной мембраны предшествующего кровеносного сосуда и ближайшего внеклеточного матрикса в результате

секреции эндотелиальными клетками протеолитических ферментов; четвертая - миграция эндотелиальных клеток в интерстициальное пространство, что сопровождается клеточной пролиферацией. Именно во второй фазе происходит преобразование мигрирующих эндотелиальных клеток в капилляроподобные структуры с формированием зрелых капилляров и инициацией потока крови. В этой фазе происходят:

• снижение миграционной и пролиферативной активности клеток эндотелия;

• восстановление базальной мембраны вновь образованных кровеносных капилляров;

• завершение интеграции клеток соединительной ткани в сосудистую стенку;

• организация кровеносных капилляров в сосудистую сеть.

Интенсивность, периодичность и контроль ангиогенеза

В нормально функционирующем организме ангиогенез протекает с низкой интенсивностью, поддерживается на низком уровне и, как правило, носит периодический и кратковременный характер. Контроль ангиогенеза обеспечивается основными регуляторными и защитными системами организма, поддерживающими баланс между его позитивными и негативными регуляторами.

От ангиогенеза зависят заживление ран, овуляция и эмбриогенез, а также развитие ряда патологических процессов. В их числе артриты, атеросклероз, ангиофибромы, гемангиомы, гранулемы, глаукома, диабетическая ретинопатия, ожирение, псориаз, синдромы Ослера- Вебера и Хиппеля-Линдау, склеродермия, солидные опухоли, трахома и др. (Луценко С.В. и соавт., 2004).

Особенно важную роль ангиогенез играет в канцерогенезе (см. главы 17 и 25).

ЭТАПЫ, ПЕРИОДЫ И СТАДИИ ОНТОГЕНЕЗА

Этапы онтогенеза

Выделяют два этапа: внутриутробный (антенатальный) и внеутробный (постнатальный). Первый этап - это время от момента слияния двух родительских гамет до момента рождения ребенка, включающее герминативный период (стадия зиготы), эмбриональный

период (стадия бластулы - образование однослойного зародыша и стадия гаструлы - образование трехслойного зародыша) и фетальный (плодный) период - формирование первичного фенотипа.

Во второй половине внутриутробного этапа выделяют пренатальный период (время с 28-й недели беременности и до начала родов) и следующий за ним интранатальный период (время от начала родовой деятельности до момента рождения ребенка). Главной целью внутриутробного этапа является контролируемая генетической программой развития подготовка антенатальных функциональных систем организма (на месте будущих постнатальных систем) к конкретным условиям внешней среды, встреча с которыми предстоит ребенку сразу после рождения.

Второй этап - это время от момента рождения до момента смерти организма, включающее ранний, средний и поздний периоды. Ранний период - это первые два года жизни или время приобретения организмом структурной и функциональной зрелости. В самом начале раннего постнатального развития выделен неонатальный период (время с момента рождения по 8-й день жизни ребенка). Объединенные вместе пренатальный, интранатальный и неонатальный периоды составляют перинатальный период (с 28-й недели беременности по 8-й день жизни ребенка). Такое специфическое подразделение введено в медицине в целях оптимального решения врачом задач педиатрии, так как ранний период постнатального онтогенеза - это относительно быстрая смена многих функциональных показателей органов и систем развивающегося организма. Затем следуют средний и поздний постнатальные периоды (см. ниже).

Периоды антенатального этапа онтогенеза

Герминативный период

Герминативный период - время с момента оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом до момента имплантации зародыша в стенку матки. По одним данным, это первая неделя беременности, по другим - первые 14-15 дней беременности. Во втором случае говорят о периоде бластогенеза или стадии бластоциста (зародышевый пузырек). В этом периоде основные морфогенетические процессы в зиготе сведены к активации генов, индуцирующих синтез белков, необходимых для раннего развития, а также к дроблению, рестрикции и детерминации бластомеров или тотипотентных (равно наследственных) клеток, начальной дифференцировке и формированию эмбрионального

трофобласта и внезародышевых органов.

Эмбриональный период

После стадии бластоциста зародыш называется эмбрионом, а период его развития - эмбриональным периодом. Это один из наиболее сложных периодов внутриутробного онтогенеза, занимающий время от момента имплантации до 6-8-й недели или даже до 12-й недели беременности.

В эмбриональном периоде начинаются и интенсивно протекают процессы органогенеза, рост клеток и их миграция, дифференцировка тканей и органов, а также осуществляется переход от гистотрофного питания зародыша к плацентарному питанию (кровообращению), чему способствует формирование внезародышевых органов.

Еще в конце герминативного периода энтодерма и висцеральный листок мезодермы зародыша образуют изнутри полость бластоциста и формируют желточный мешок, в котором накапливается белковая жидкость и осуществляется кроветворение (участвует в трофике через кровеносные сосуды). Образующаяся туловищная складка отделяет желточный мешок от тела зародыша. При выпячивании энтодермы и висцерального мешка мезодермы заднего отдела кишки формируется аллантоис, который постепенно начинает выполнять функцию питания, так как его сосуды врастают в ворсинки хориона, формируя аллантохорион.

Кроме того, аллантоис осуществляет экскреторную функцию (в его полость частично выделяются продукты обмена веществ эмбриона). В результате срастания над зародышем амниотических складок возникают амниотическая и серозная оболочки. Амниотическая оболочка или амнион вырабатывает околоплодные воды, создавая благоприятную жидкую среду для эмбриона и плода. Она охватывает кровеносные сосуды, идущие от эмбриона к плаценте, потоки желточного мешка и аллантоиса и образует вместе с ними пупочный канатик.

Серозная оболочка вплотную прилегает к трофобласту и вместе с ним образует хорион, за счет которого возникает связь зародыша с материнским организмом. Хорион вместе с участком стенки матки образует плаценту, в которой перерабатываются и всасываются питательные вещества и осуществляются выделительная, дыхательная и защитная функции. На поверхности хориона имеются многочисленные ворсинки, увеличивающие площадь соприкосновения с материнскими тканями. Хорион вырабатывает гормоны, влияющие на половые железы (гонадотропины), - эта функция позволяет рас-

сматривать плаценту как железу внутренней секреции. У человека формируется гемохориальная или дискоидальная плацента. Таким образом, в раннем эмбриогенезе закладываются ряд провизорных (временных) органов. В ходе дальнейшего эмбриогенеза разные ткани и органы дифференцируются в разные фазы роста. При этом каждая часть тела приобретает определенные очертания - это морфогенез. Процессы морфогенеза в основном завершаются к началу 9-10 нед беременности.

Плодный период

После 6-8 нед беременности зародыш называется плодом, а весь период его развития до рождения (9-40 или даже 12-40 нед беременности, называется плодным (фетальным) периодом. В этом периоде уже завершен морфогенез внутренних органов, но продолжается гистогенез или тонкая дифференцировка тканей. При этом обеспечивается снабжение плода кислородом и питательными веществами из крови матери через плаценту. В начале плодного периода заканчивается формирование лица, из пуповины в брюшную полость втягиваются петли кишечника, исчезают сомиты, жаберные дуги и хвост, т.е. плод приобретает облик человека. С этого времени идет «дозревание» тканей и увеличение органов в объеме. К концу 12 нед беременности завершается формирование кожи (она теряет прозрачность и покрывается пушковыми волосами) и мышечной системы (плод начинает двигаться).

Максимальный линейный рост плода приходится на 20 нед беременности, когда скорость роста достигает 5 см в неделю. Наибольшее увеличение массы тела плода приходится на последние 8 нед беременности, когда масса плода удваивается, а темпы роста замедляются.

В ранние сроки фетального периода рост плода в основном определяется его генотипом и контролируется генотипом материнского организма, а в середине и конце этого периода - еще и поступлением кислорода и питательных веществ через плаценту. При этом рост плода мало зависит от действия гормонов, хотя синтез собственного соматотропного гормона начинается уже в конце первого триместра беременности.

Следует еще раз подчеркнуть, что на антенатальном этапе онтогенеза (равно как на постнатальном этапе) материнский и отцовский геномы взаимодействуют не только между собой, но и с факторами внутренней и внешней среды растущего организма, являющимися пусковыми причинами его развития. Такое состояние принято

называть внутренним и внешним средовым окружением организма (генотипа). При этом внутреннее окружение организма зародыша, эмбриона и плода в большей степени формируются генотипом и фенотипом организма матери и в меньшей степени - генотипом и фенотипом организма отца. Вместе с тем, оно тесно связано с наследственной отягощенностью родителей, их соматическим статусом, состоянием родовых путей беременной, готовностью этих путей к родам и другими факторами. Например, установлены четкие различия во внутриутробном развитии генетически идентичных монозиготных (монохориальных) близнецов, имеющих разные площади бассейнов плацентарного кровообращения. В свою очередь, внешнее окружение организма зародыша, эмбриона и плода - это также его связь с действием факторов внешней среды, таких, как условия и образ жизни родителей, характер их питания, этнические особенности и т.д.

Периоды постнатального онтогенеза

Последовательно рассмотрим преемственное (хотя и несколько условное) становление конкретных функций и навыков организма в его взаимодействии с факторами среды.

Среди периодов постнатального онтогенеза выделяют следующие:

• Первые 2 ч жизни. В это время организм ребенка начинает освобождаться от биологически активных веществ, осуществлявших регуляцию жизнеобеспечения плода во время родов (так называемый материнский коктейль). Действия факторов (сигналов) окружающей среды приводит к «обнулению» дородовой программы. В их числе: гравитация, световые, звуковые, тактильные раздражители, а также сигналы, поступающие от легких, сердца, сосудов и желудочно-кишечного тракта.

• 2-12 ч жизни. Период, когда наблюдается «феномен прощания с внутриутробными способностями» (удерживать голову, прослеживать глазами, копировать движения матери, врача) или так называемый имитационный период.

• Первая неделя жизни. Это время первичной настройки жизненно важных функций ребенка, проявляющихся в новых условиях окружающей среды: начало и стабилизация работы органов дыхания, кровообращения и пищеварения, включая функции активного сосания, жевания, глотания и переваривания пищи.

Одновременно у ребенка утрачиваются врожденные автоматизмы сосания и шаговый.

• 2-12 нед жизни. Это первый период обучения ребенка после рождения, характеризующийся относительной стабилизацией жизненно важных функций и адаптацией к условиям окружающей среды. В это время увеличивается масса мозгового вещества, в нем происходит интенсивное аксоно-дендритное ветвление и формируются новые синаптические связи между нейронами. Ребенок учится видеть, слышать, следить и следовать глазами за увиденным и услышанным.

• 3-18 мес жизни. Это период первичного развития воспринимающей (сенсорной) системы или стадия развития двигательных навыков, необходимых для активных контактов ребенка с окружающей средой. Это время поиска глазами матери или поиска игрушки; кисть руки уже схватывает, рука тянется в рот. Начиная с 5-6 мес жизни, ребенок сидит, гулит, издает звуки, отражающие его эмоции, берет предмет и рассматривает его, различает людей, любимые и нелюбимые игрушки. В это время последовательно осваиваются: активное видение и слух, держание головы, ползание, сидение, стояние, хождение, понимание обращенной речи, сознательное произношение отдельных слов; развивается и дифференцируется шаговый автоматизм в виде высвобождения движений рук и ног от положения головы, движений ног от положения рук.

• 1,5-3 года жизни. Это время приобретения первого персонального опыта. Для него характерны: осознанная фразовая речь, формирование межполушарной асимметрии мозга и возникновение доминантного полушария. Развивается импрессивная и экспрессивная речь. Появляется социальное общение и формируются коммуникативные функции. Ребенок различает и дифференцирует реальные предметы и события от их символов. Одновременно у ребенка угасает активность сосательного автоматизма, возникают первые впечатления (память о них нередко сохраняется на всю жизнь), дифференцируется представление о собственном «Я», начинается ограничение себя от окружающих людей, определяется профиль будущих отношений с родителями, «чужими» взрослыми, сверстниками и животными. В мозге завершается формирование двигательных и анализаторных центров, отбираются наиболее эффективные межнейрональные контакты.

• 3-6 лет жизни, или период дошкольного возраста . Характерны более четкие движения. Создаются индивидуальный двигательный облик, позы, мимика, жесты. Совершенствуется работа анализаторов (зрительного, слухового, обонятельного, вкусового, кожной чувствительности). Формируются личный опыт восприятия, индивидуальная оценка окружающего, а также отдельные черты характера. Улучшается крупная моторика ног, ребенок учится подпрыгивать сначала на двух, а затем поочередно на левой и правой ноге. В конце этого периода основные системы и центры мозга ребенка готовы к началу школьного обучения и интенсивному пополнению запаса знаний и навыков. Развивается мелкая моторика кисти, окончательно разобщается шаговый автоматизм; функции рук освобождаются от влияния ног. Создаются условия для овладения навыками письма.

• После 6-7 и до 16-18 лет жизни, или период школьного возраста. Это время усвоения программных знаний, определения навыков абстрактного мышления, формирования собственного образа мыслей. Ребенок становится членом коллектива, учится согласовывать личные и общественные интересы. Определяются духовные качества личности. В рамках школьного возраста после 11-13 лет жизни выделен подростковый (пубертатный) период или период полового созревания. В это время изменяется внешний облик ребенка, происходят серьезные перестройки обмена веществ, эмоционального фона и поведения.

• После 16-18 и до 55-60 лет жизни, или период взрослого (зрелого) возраста. Характерны активная физическая, интеллектуальная, духовная, культурная, социальная и половая жизнь;

• После 55-60 лет жизни, или период пожилого возраста. Характерно постепенное угасание активности всех жизненных функций (процессов). Иногда возможен феномен диссолюции, кратковременно проявляющийся в признаках функциональной активности организма (см. ниже).

Таким образом, периоды постнатального онтогенеза характеризуются разной продолжительностью, быстро меняющейся в первые часы, дни, недели и месяцы жизни. Затем продолжительность периодов увеличивается до 1,5-3 и даже 10 лет жизни и, наконец, основной период жизни взрослого организма длится 40-50 лет, после чего наступает завершающий период, продолжительность которого редко превышает 10-15 лет.

Исключением являются долгожители, иногда достигающие возраста 110 лет.

Критические периоды онтогенеза и его нарушения

Критический период как понятие онтогенеза

Выше было отмечено, что в ходе онтогенеза у организма появляются новые функциональные возможности и навыки на фоне угасания и утраты старых, а пусковыми причинами этих изменений (наряду с потенциалом генетической программы) служат факторы окружающей среды.

Периоды перестройки функций и навыков организма называются критическими периодами онтогенеза. Они оказались чувствительными к действию неблагоприятных факторов среды, препятствующих нормальному развитию организма. При этом для каждой конкретной функции (навыка) генетически детерминирован оптимальный период ее становления и продолжительности. Иными словами, запуск критического периода определяется эндогенной готовностью организма к появлению, развитию и утрате конкретной функции (навыка), адекватной воздействию факторов окружающей среды. При этом потенциал такой функции может со временем истощиться. К примерам функций с оптимальной продолжительностью критических периодов онтогенеза относятся функции, приобретаемые в течение первого года жизни, когда ребенок непрерывно овладевает двигательными и перцептивными навыками: учится видеть и слышать, держать голову, сидеть, стоять и ходить. Причем каждый новый навык приобретается именно тогда, когда конкретная функция становится для организма наиболее значимой или приоритетной. Следует еще раз отметить, что ряд базовых функций (сосание, глотание, дыхание, жевание, зрение, кровообращение, пищеварение, слух) формируются еще во внутриутробном периоде, чтобы проявиться сразу после рождения и сохраниться до конца жизни. Однако некоторые базовые функции могут полностью утратиться к концу жизни, например зрение и слух.

Можно сделать вывод, что по истечении оптимального времени перестройки, определенного программой онтогенеза для развития конкретной функции или навыка, соответствующая ей функциональная система организма «закрывается» для действия факторов среды независимо от того, получила она адекватное воздействие этих факторов или нет.

Таким образом, во время критического периода онтогенеза проявляется его первая закономерность - открытие ранее закрытой функциональной системы организма для контактов с окружающей средой, и система вновь приобретает способность к перестройке, после которой происходит ее стабилизация на относительно низком (по сравнению с первоначальным) энергетическом уровне. Эта закономерность универсальна как для нормального, так и для патологического развития функциональных систем организма. В известном смысле, она часто служит причиной резистентности к терапии, успех которой зависит от умения врача заставить эту систему открыться (дестабилизироваться) и вместо порочной вызвать нормальную функцию организма.

Второй закономерностью критического периода онтогенеза является обеспечение развития приоритетной функции (навыка) организма, требующее от него больших энергетических затрат на разных уровнях организации.

Однако быстрая мобилизация необходимых средств и веществ возможна лишь из резервов организма, образовавшихся за счет ранее созревших или параллельно развивающихся функциональных систем, которые в критические периоды онтогенеза оказываются менее защищенными и менее компенсированными (по сравнению с приоритетными функциями и навыками) и потому уязвимыми. Этот феномен называется «феноменом обкрадывания».

Например, сразу после рождения наблюдается интенсивное воздействие на организм ребенка непривычных для него условий внешней среды.

В ответ на их действие начинает интенсивно развиваться ЦНС, в которой происходят: энергичный рост массы нейронов, увеличение числа мембранных рецепторов, синтез нейромедиаторов и образование новых синапсов (см. главу 13). Все это идет за счет внутренних резервов организма в ущерб старым (приобретенным во внутриутробном периоде) функциям и навыкам, поэтому многие из старых функций быстро утрачиваются. В частности, у ребенка быстро исчезают врожденные способности удерживать голову и прослеживать глазами, а также врожденные автоматизмы сосания и шаговый.

Таким образом, наряду с «феноменом обкрадывания», сопровождающим развитие новых функций и навыков, старые функции (навыки) тормозятся и возвращаются к исходному (нулевому) уровню. Данный феномен был назван «феноменом обнуления».

Сочетание этих двух феноменов составляет сущность «функционального виража«, происходящего в критический период перестройки онтогенеза. В критическом периоде перестройки может также развиться «феномен диссолюции». Его смысл заключается в неполном редуцировании старых функций (навыков) организма, которые в заторможенном виде сохраняются в глубинах памяти и при неблагоприятных условиях среды могут проявиться вновь, что, безусловно, создаст энергетические и другого рода помехи для развития новых функций и навыков.

Установлено, что выраженность феномена диссолюции зависит от действия различных медиаторов. Так, адренолитики и холинолитики его подавляют, а дофаминергические и холинергические препараты, наоборот, стимулируют.

К критическому периоду онтогенеза также относится «феномен импринтинга» (см. главу 28); за ним скрываются глубокие биологические и физиологические закономерности, относящиеся к проблеме взаимодействия генотипа и среды (эпигеномная регуляция генной активности).

С неврологических и психогенетических позиций импринтинг - это генетически детерминированная, эндогенно сформированная (врожденная) способность поведения (следования, копирования), проявляющаяся в постнатальном онтогенезе в специфических условиях внешней среды, т.е. это взаимодействие некоего внутриутробно сформированного поведенческого стереотипа и конкретных средовых воздействий (трактовка импринтинга с генетических позиций дается в главе 4).

Следует отметить, что феномен импринтинга универсален для всех живых организмов, развивающихся по индивидуальным генетическим программам. Без импринтинга невозможно «предвидение организмом» основных внешних воздействий, с которыми он может встретиться в постнатальном онтогенезе. С другой стороны, у организма нет заранее выработанных средств для взаимодействия с будущими внешними воздействиями. Следовательно, благодаря импринтингу как одному из механизмов реализации генетической программы онтогенеза в конкретных условиях окружающей среды растущий организм последовательно осваивает новые функции и навыки, т.е. он «дорастает» до очередного критического периода развития, встречая на своем пути все новые и новые сигналы к этому (факторы среды).

Критические периоды перестройки внутриутробного онтогенеза

Во внутриутробном онтогенезе выделены критические периоды перестройки, смысл которых заключается не только в последовательной смене стадий развития зародыша, эмбриона и плода, но и в оценке чувствительности (ранимости) организма к повреждающему действию факторов среды. Историческими предпосылками для выделения таких критических периодов послужили работы П.И. Броунова (1897), И. Швальбе (1906), К. Стокарда (1907; 1921) и П.К. Светлова (1937; 1960).

У человека выделяют два критических периода внутриутробного онтогенеза, которые впервые были предположены П.И. Броуновым.

По современным представлениям, для зародыша характерен I критический период. Это 6-9-й дни беременности, совпадающие во времени с периодом бластогенеза. В этот период зародыш реагирует на действие факторов среды по принципу «все или ничего», т.е. он либо гибнет, либо (в силу большой адаптационной способности) продолжает развиваться. В эмбриогенезе в целом по этой причине гибнут 35-50% зародышей, которые элиминируются путем спонтанных абортов. Для организма женщины такая беременность протекает с незначительной, как правило, малозаметной задержкой менструального цикла на несколько дней, сопровождающейся обильной и часто безболезненной кровопотерей после задержки.

В морфологическом материале абортусов обнаруживаются генные, хромосомные или геномные мутации (в последнем случае до 80% всех мутаций). Эти мутации ведут к нарушениям развития или бластопатиям. К ним относятся: нарушения ориентации эмбриобласта в бластоцисте, пустые зародышевые мешки, гипоплазия или аплазия внезародышевых органов, имплантация зародыша в роге или у внутреннего зева матки, нарушение глубины имплантации, двойниковые пороки (полностью или частично неразделившиеся близнецы), сиреномиелия и циклопия, а также внематочная беременность.

Для эмбриона характерен II критический период. Это 3-6 нед беременности. Развившиеся в этом периоде нарушения называются эмбриопатиями. К ним относятся очаговые и диффузные нарушения формирования органов, заканчивающиеся гибелью (самопроизвольными выкидышами) 10% эмбрионов или рождением 3% детей с БАР и МАР. т.е. суммарно потери составляют 13% от всех зарегистрированных беременностей.

По данным генетиков, общий вклад нарушений I и II критических периодов внутриутробного онтогенеза в потери беременности дости-

гает 63-65% от общего количества зачатий, и только каждая третья беременность может считаться нормально протекающей. На этой основе был сделан вывод, что самопроизвольный выкидыш (аборт) является защитным природным механизмом, избавляющим организм женщины от генетически дефектных зародышей и эмбрионов.

Причинами эмбриопатий служат мутации хроногенов (см. выше), ведущие к нарушениям клеточной пролиферации и дифференцировки. Соответственно, при ускорении этих процессов развиваются прогероидные симптомы и заболевания, а при замедлении - гетерогенные тканевые дисплазии мозга, легких или почек.

Для эмбриопатий характерны: высокий удельный вес моногенных и хромосомных болезней (соответственно 3% и 1% новорожденных), несоответствие фенотипа генотипу (фенотипически девочка, генотипически мальчик), а также неполное фенотипическое проявление пороков развития. В последнем случае речь идет о выявлении у эмбриона с конкретным хромосомным синдромом всего двух-трех БАР, тогда как у ребенка с таким же синдромом количество БАР может достигать двадцати.

Указанные критические периоды эмбриогенеза совпадают во времени с периодами наиболее интенсивной дифференцировки клеток и тканей. В свою очередь, нарушения, развившиеся в следующем (плодном или фетальном) периоде, называются фетопатиями.

Критический период, характерный для плодного периода, отдельно не выделен, так как в это время в основном уже завершено структурное формирование внутренних органов и большинства систем организма и продолжается только их функциональное созревание.

Вместе с тем, в самом начале плодного периода (9-11 нед беременности) еще продолжается гистогенез кожной и мышечной систем организма. Поэтому в случае повреждающего действия факторов внешней среды в этих системах могут формироваться дефекты клеточной и тканевой структуры или дисплазии, а также БАР и МАР.

К фетопатиям относятся:

• истинные пороки развития, связанные с функциональной незрелостью органов плода: пороки мозга, легких, зубов, сердца (незаращение боталлова протока), половых органов (одноили двусторонний крипторхизм);

• вторичные пороки развития (гидроуретер или гидронефроз);

• ложные пороки нормально развившихся органов в связи с их альтеративным и альтеративно-продуктивным воспалением (гидроцефалия или порэнцефалия при токсоплазмозе);

• наследственные болезни обмена (НБО), реализующиеся на биохимическом уровне (их большинство) или уровне фенотипа плода (ахондрогенез и несовершенный остеогенез). Хотя суммарное влияние генетических факторов на патологию плода в 4-5 раз меньше такового у эмбриона, удельный вес этой патологии довольно значителен по объему. Например, если хромосомный дисбаланс у абортусов эмбрионального периода составляет 50%, то у абортусов плодного периода он достигает 10-12% (см. главу 16).

Наиболее частым нарушением плодного периода является задержка внутриутробного развития (ЗВУР) или (по старой терминологии) врожденная гипотрофия, частота которой, по данным ВОЗ, составляет в среднем 17% (колебания в разных странах от 2,9 до 39,0%). ЗВУР плода - это хроническое расстройство питания, сопровождающееся дефицитом массы тела по отношению к длине плода.

Дети со ЗВУР рождаются недоношенными в 24% случаев (недоношенный ребенок рождается при сроке 37 нед беременности и сроке гестации менее 36 нед), доношенными в 10,3-22,0% случаев или еще реже - переношенными.

Согласно общепризнанной классификации, выделяют гипотрофический, гипопластический и диспластический варианты ЗВУР. Перинатальная заболеваемость детей с разными вариантами ЗВУР в 10 раз выше, а перинатальная смертность в 5 раз выше, чем у доношенных детей.

При первом и втором вариантах ЗВУР - это «маловесный для срока плод» с признаками или без признаков недостаточности питания соответственно. Причем недостаточность питания не сопровождается снижением массы тела плода относительно срока беременности и характеризуется признаками дистрофии: сухость, шелушение и снижение тургора кожи, тонкий подкожный жировой слой.

Диспластический вариант ЗВУР - это проявление большого числа генетически детерминированных синдромов (до 200 нозологий) или генерализованных внутриутробных инфекций (чаще вирусных), сочетающихся с БАР и МАР (их частота от 1,3 до 16,5%) и нарушениями телосложения. Для этого варианта ЗВУР нехарактерно нормальное течение внутриутробного онтогенеза, при нем не наблюдается гомеорез, но постоянны нарушения гомеостаза, а также характерны поражение ЦНС и изменения иммунологической реактивности. В дальнейшем у таких детей наблюдается задержка пси-

хомоторного, физического и интеллектуального развития, часто развиваются церебральные параличи.

Как установлено, генетические причины ЗВУР плода могут быть связаны с нарушениями материнского генома и, в частности, однородительской изодисомией по хромосомам 11 и 16 материнского происхождения. В случае хромосомы 16 также выявляется плацентарный мозаицизм.

Критические периоды перестройки постнатального онтогенеза

Постнатальный онтогенез также насыщен критическими периодами перестройки, что особенно характерно для его начала.

Выделяемый после рождения организма критический период перестройки является таким еще и потому, что именно в это время его негативным эффектом служит торможение структурного и функционального созревания ЦНС в ответ на действие факторов внешней среды. При данном негативном эффекте имеет место следующее.

• Блокировка дендритного спраунинга и остановка развития нейронов на начальной стадии арборизации. Причинами служат: анте- и интранатальная гипоксия плода, последствия родовой травмы, вынесенные в постнатальный период, токсическое воздействие факторов эндогенной или экзогенной природы (в том числе материнского происхождения), наследственные и ненаследственные нарушения обмена, интранатальные и постнатальные сосудистые поражения мозга. В итоге формируются огрубленные нейроны, неспособные к созданию сети межнейрональных связей (см. главу 13).

• Функциональный дефицит, соответствующий первым дням и неделям жизни, когда фиксируются (проявляются) неблагоприятные воздействия среды на плод, произошедшие в перинатальном и интранатальном периодах.

Критический постнатальный период у новорожденного и годовалого ребенка заполнен импринтинговыми событиями, связанными с новым для него наружным общением с матерью (сосательное поведение - захват соска, жевание, глотание), которое сформировалось внутриутробно под контролем мультиполярных нейронов ретикулярной формации ствола головного мозга, расположенных рядом с двигательным ядром тройничного нерва. Именно в это время (через 5-7 дней после рождения) начинается интенсивный дендритный спраунинг, осуществляются отбор и стабилизация наиболее эффективных межнейронных связей, а также стабилизация уровня

ганглиозидов в мозге, достигающая оптимальных значений в конце критического периода перестройки.

При повышении уровня ганглиозидов (гликолипидных рецепторов) у ребенка в дальнейшем может развиться интеллектуальнопознавательная недостаточность, а при снижении их уровня - детский церебральный паралич (ДЦП). Во втором случае в мозге идентифицируются нейроны с огрубленным дендритным ветвлением, что служит диагностическим (прогностическим) признаком.

Другой пример - ФКУ, при которой метаболические нарушения вызывают повреждение мозговых структур и функциональные нарушения, если время нарушений совпадает с ранним постнатальным периодом перестройки.

Вместе с тем, если в раннем возрасте (первые 3 мес жизни) заблокировать образование вредных метаболитов, то грубого повреждения мозга не последует и функциональный дефицит не разовьется.

Особенности критических периодов онтогенеза

К особенностям критических периодов онтогенеза относятся:

• направленность критического периода;

• значимость (приоритетность) развивающейся функции и навыка;

• открытость развивающейся функции и навыка для действия факторов среды или способность организма к перестройке (переобучению) в соответствии с новыми условиями среды и требованиями возрастного периода онтогенеза;

• способность к импринтингу;

• возрастной нормативный (эталонный) комплекс признаков;

• сущность функционального виража (сочетание феноменов обкрадывания и обнуления);

• закрытие на относительно низком энергетическом уровне функций и навыков в конце периода перестройки;

• наличие или отсутствие отклонений от нормативного (эталонного) комплекса признаков; в первом случае - это нарушения хода онтогенеза;

• выраженность или отсутствие феномена диссолюции.

Основные факторы онтогенеза

Жизненный потенциал организма - это генетическая программа онтогенеза, обеспечиваемая непрерывным взаимодействием материнского и отцовского генных комплексов в составе генотипа при

постоянном участии факторов окружающей среды. Эта программа интегрирует и контролирует адекватное воздействию факторов среды развитие профиля и спектра молекулярно-генетических, биохимических и биофизических реакций в каждой клетке и организме в целом, обеспечивая формирование всех его признаков и гомеостаза в соотвествии с возрастной изменчивостью.

Выделяют 6 основных факторов онтогенеза.

I. Материнский и отцовский геномы в составе генотипа организма.

Материнский и отцовский геномы в составе генотипа организма являются соответственно основной и дополнительной частями генетической программы его онтогенеза. При этом материнский геном обеспечивает наибольший вклад в зиготу: передает ей все ядерные и цитоплазматические элементы и связанную с ними большую часть генов (ядерных и митохондриальных). Отцовский геном обеспечивает меньший вклад в зиготу: передает ей только ядерные.

II. Генотип матери развивающегося организма.

Генотип матери развивающегося организма принимает прямое (непосредственное) участие в формировании его женского генотипа и фенотипа и непрямое (опосредованное) участие в формировании его мужского генотипа и фенотипа, являясь для них основным и дополнительным обучающим (эталонным) комплексом соответственно, на основе которых генетическая програма онтогенеза развивающегося организма интегрирует и контролирует его формирование и функционирование на всех этапах, периодах и стадиях развития.

III. Окружение генотипа организма матери.

Окружение генотипа и фенотипа организма матери прямо связано с изменчивостью генотипа развивающегося организма в ходе его онтогенеза. Для внутреннего окружения характерна корреляция с:

• наследственной отягощенностью;

• возрастом;

• патологией беременности;

• бактериальными и вирусными инфекционными заболеваниями;

• соматическим статусом (метаболический, гормональный и иммунный профиль, неврологическое и психическое состояние);

• кровоснабжением и размерами матки;

• маточно-плацентарными особенностями;

• состоянием родовых путей и их готовностью к родам.

Для внешнего окружения организма матери характерна корреля-

ция с:

• условиями и образом жизни;

• качеством и объемом поступающих в материнский организм продуктов питания и питьевой воды;

• приемом лекарственных препаратов;

• проведением рентгенодиагностических и другого рода процедур, связанных с воздействием на материнский организм физических и химических факторов;

• состоянием окружающей среды (атмосферное давление, влажность, загрязненность радионуклидами и химическими соединениями, кислотные дожди, магнитные бури, освещенность, температура, условия высокогорья);

• этническими особенностями.

IV. Генотип отца развивающегося организма.

Генотип и фенотип отца принимают прямое (непосредственное) участие в формировании генотипа и фенотипа и непрямое (опосредованное) участие в формировании его женского генотипа и фенотипа, являясь для них основным (эталонным) комплексом соответственно, на основе которых генетическая программа онтогенеза развивающегося организма интегрирует и контролирует его формирование и функционирование на всех этапах, периодах и стадях развития.

V. Окружение генотипа отца организма.

Окружение генотипа организма отца опосредованно связано с изменчивостью генотипа развивающегося организма в ходе онтогенеза. Для внутреннего окружения характерна корреляция с:

• наследственной отягощенностью;

• возрастом;

• соматическим статусом (метаболический, гормональный и иммунный профиль, неврологическое и психическое состояние).

Для внешнего окружения характерна корреляция с:

• условиями и образом жизни;

• качеством и объемом продуктов питания и питьевой воды;

• приемом лекарственных препаратов;

• проведением рентгенодиагностических и другого рода процедур, связанных с воздействием физических и химических факторов;

• этническими особенностями.

VI. Действие факторов окружающей среды.

Действие факторов окружающей среды на генотип и фенотип развивающегося организма проявляется в биологических закономерностях и индивидуальных характеристиках его онтогенеза. При этом особая роль принадлежит развитию способностей (свойств) коры больших полушарий головного мозга развивающегося организма отражать (запечатлять) результаты действия факторов окружающей среды на основе широкой сети межнейронных связей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генетическая программа онтогенеза человека, сформированная на основе двух родительских геномов уникальна. Генотип организма типизирует развитие, обеспечивая реализацию видовой генетической программы по созданию фонда стабильных признаков вида на основе консервативной наследственности, а также индивидуализирует генетическую программу благодаря генетическому и фенотипическому полиморфизму, определяющему специфические признаки индивида. При этом возрастающая индивидуализация генетических влияний способствует увеличению многообразия генетических и фенотипических признаков.

Материнский и отцовский геномы в составе генотипа развивающегося организма инициируют, интегрируют (координируют) и контролируют молекулярную жизнь его клеток, тканей, органов и систем на основе постоянного межгеномного взаимодействия родительских генных комплексов и участия факторов окружающей среды.

Закодированная в генотипе развивающегося организма индивидуальная программа развития является главной молекулярногенетической, биохимической и биофизической основой (потенциалом). От содержания и величины этого потенциала зависят онтогенетическое здоровье, качество и продолжительность жизни организма.

Онтогенетическое здоровье базируется на геномном и протеомном здоровье, формирующем соматическую, психическую и репродуктивную составляющие части. Оно связано с сохранением баланса обмена веществ в ходе развития, стабилизации, угасания и утраты функций и навыков организма.

Нарушения онтогенеза сопровождаются структурными и функциональными отклонениями в развитии организма, следствием

которых является изменение стабильности обмена веществ, обусловленное генетическими и негенетическими причинами. Факторы окружающей среды выступают в роли сигналов к развитию нового качественного состояния организма (от нормы до болезни).

В критические периоды перестройки функций и навыков организма его возраст объединяет все регуляторные и защитные системы в единое целое, определяет преемственность, взаимосвязь и синхронность, интенсивность и продолжительность их функционирования. Важную роль в формировании нормальных и патологических признаков организма играет ангиогенез, являющийся одним из механизмов онтогенеза.

Оглавление

БЛАГОДАРНОСТЬ СОТРУДНИКАМ НАУЧНЫХ И ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КОЛЛЕКТИВОВ, КОЛЛЕГАМ ПО РАБОТЕ И РЕЦЕНЗЕНТАМ

ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 2 СТРУКТУРНАЯ ГЕНОМИКА

ГЛАВА 3 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГЕНОМИКА (ПРОТЕОМИКА)

ГЛАВА 4 НАСЛЕДОВАНИЕ ГЕНОВ И ПРИЗНАКОВ

ГЛАВА 5 ИЗМЕНЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА

ГЛАВА 6 КЛЕТКА КАК СТРУКТУРНАЯ И ФУНКЦИО- НАЛЬНАЯ ЕДИНИЦА ОРГАНИЗМА

ГЛАВА 7 ОБМЕН ВЕЩЕСТВ В КЛЕТКЕ И ОРГАНИЗМЕ

ГЛАВА 8 ПУТИ И МЕХАНИЗМЫ УПРАВЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМОМ

ГЛАВА 9 НОРМАЛЬНОЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ, АДАПТАЦИЯ И ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ