ГЛАВА 07. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

АНЕМИИ

Анемия (малокровие) - снижение общего уровня гемоглобина (Нb), чаще проявляющееся в уменьшении его в единице объема крови; у детей до 6 лет он ниже 110 г/л, у взрослых женщин ниже 120 г/л, мужчин - ниже 130 г/л. Истинная анемия отличается от псевдоанемии величиной гематокрита (у взрослых он равен 36-48%).

◊ В большинстве случаев, за исключением железодефицитной анемии и талассемии, анемия сопровождается и снижением содержания эритроцитов (ниже 3,9 10¹²/л).

Классификация анемий проводится на основе нескольких принципов.

А. По цветовому показателю.

1. Нормохромные - 0,85-1,05

2. Гиперхромные - выше 1,05, но не более 1,60.

3. Гипохромные - ниже 0,85.

Б. По среднему диаметру эритроцитов.

1. Нормоцитарные - 7-8 мкм

2. Микроцитарные - меньше 6,5 мкм

3. Макроцитарные - 8-12 мкм.

4. Мегалоцитарные - больше 12 мкм.

В. По способности костного мозга к регенерации (по содержанию ретикулоцитов).

1. Регенераторные - 1-5%.

2. Гипорегенераторные 0,5-1%.

3. Арегенераторные - меньше 0,5%.

4. Гиперрегенераторные - больше 5%.

Г. По типу кроветворения.

1. Нормобластические.

2. Мегалобластические.

Д. По этиопатогенетическому принципу.

1. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические):

а) острая;

б) хроническая.

2. Анемии вследствие нарушения кровообразования:

а) дефицитные анемии (витаминодефицитные, железодефицит-

ные, белководефицитные);

б) гипо- и апластические;

в) метапластические;

г) дисрегуляторные.

3. Анемии вследствие повышенного кроверазрушения (гемолитические):

а) наследственные;

б) приобретенные.

ОСТРАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Состояние, связанное с быстрой потерей значительного объема крови (20-25% крови в течение примерно 1 ч). Фактором, определяющим степень нарушения функций и их компенсации, является некорригируемая гиповолемия.

СТАДИИ КОМПЕНСАЦИИ ОСТРОЙ КРОВОПОТЕРИ

Рефлекторная фаза компенсации. Возникает на 1-е сутки после острой кровопотери за счет активации симпатоадреналовой системы: возрастает периферическое сопротивление сосудов, происходит перераспределение крови (централизация кровообращения). Однако снижается артериальное давление, уменьшается возврат крови к сердцу и соответственно сердечный выброс.

Гидремическая фаза компенсации. Наступает на 2-4-е сутки и состоит в перемещении в сосуды жидкости из внеклеточного пространства. Один из механизмов гидремической фазы - вызванная катехоламинами гипергликемия, обусловленная гликогенолизом в печени; содержание основных электролитов в плазме практически не меняется.

Костномозговая фаза компенсации. В этой фазе (5-7-е сутки после острой кровопотери) имеет значение активация образования эритропоэтинов в почках на фоне выраженной гипоксии.

В первое время после кровопотери в связи с уменьшением объема сосудистого русла обычно не выявляется снижение содержания гемо-

глобина и эритроцитов, показатель гематокрита также не меняется.

В связи с гидремией начинается постепенное падение уровней гемоглобина и эритроцитов - формируется нормохромная анемия, в последующем становящаяся гипохромной из-за недостатка железа.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Анемия, развивающаяся в результате многократных потерь небольших объемов крови при кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, при почечных, маточных, носовых и геморроидальных кровотечениях.

Периферическая кровь характеризуется снижением цветового показателя до 0,4-0,6, микроцитозом, умеренным лейкоцитозом с нейтрофильным сдвигом влево. При длительном течении болезни анемия приобретает гипорегенераторный характер.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ КРОВООБРАЗОВАНИЯ

1. Дисрегуляторная - обусловлена нарушением регуляции кроветворения при снижении выработки эритропоэтинов или росте числа их ингибиторов (хронические заболевания почек, гипофункция гипофиза, надпочечников, щитовидной железы).

2. Дефицитная - возникает при недостатке веществ, необходимых для эритропоэза (железо, витамины, белок).

Железодефицитная анемия составляет до 80% всех анемий и развивается в результате нарушения баланса между поступлением железа в организм, его использованием и потерями.

Потери железа отмечаются при повторных и продолжительных кровотечениях - маточных, желудочно-кишечных, почечных, легочных, при геморрагических диатезах.

В ряде случаев возможна алиментарная недостаточность железа (менее 2 мг в сутки), например, при малом объеме потребления мясной пищи, при искусственном вскармливании или при позднем прикорме в детском возрасте.

Пониженное всасывание железа отмечается при гипоацидном гастрите, хроническом энтерите или при резекции отделов желудочно-кишечного тракта.

Нарушение транспорта железа возможно при наследственных или приобретенных гипотрансферринемиях.

Повышенный расход железа развивается в периоды роста и созревания, при беременности и лактации, при хронических воспалительных заболеваниях.

Дефицит железа сопровождается увеличением неэффективного эритропоэза, уменьшением продолжительности жизни эритроцитов.

Картина крови характеризуется снижением содержания гемоглобина (от 100 до 20 г/л), содержание эритроцитов может быть нормальным или существенно сниженным, выявляется гипохромия. Типичны также склонность к микроцитозу, пойкилоцитоз, регенеративный или гипорегенеративный характер анемии.

В периферической крови имеют место: уровень сывороточного железа ниже 30 мкг/л; общая железосвязывающая способность сыворотки крови выше 64,4 мкмоль/л; содержание ферритина в крови ниже 40 мкг/л.

Дефицит сывороточного железа проявляется повышенной утомляемостью, извращением вкуса и обоняния, общей слабостью, головными болями. Дефицит железа приводит также к уменьшению уровня миоглобина и активности ферментов тканевого дыхания. Следствие гипоксии - дистрофические процессы в органах и тканях. Часты слоистость и ломкость ногтей, стоматит, кариес, атрофический гастрит и др.

АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА В12 (ПЕРНИЦИОЗНЫЕ)

Дефицит витамина В₁₂ может развиться в связи с нарушением его поступления, всасывания, транспорта, депонирования и усвоения на уровне костного мозга.

Нарушение всасывания вероятно при отсутствии внутреннего фактора Кастла (транскоррин), при атрофических процессах со стороны слизистой желудка, при наследственно обусловленном избирательном расстройстве продукции витамина, при аутоиммунном разрушении, при агастральной форме дефицита.

Всасывание витамина В₁₂ резко ограничивается при распространенном поражении тонкого кишечника - при энтеритах, целиакии, а также при его резекции.

Показана патогенетическая роль конкурентного расхода витамина при инвазии широким лентецом, а также при синдроме "слепой кишки" (при наложении анастомозов остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища), как и при множественном дивертикулезе тонкой кишки.

В некоторых случаях к дефициту витамина В₁₂ приводит недостаток транскобаламина.

Дефицит витамина В₁₂ вызывает нарушение образования ДНК и далее расстройство деления кроветворных клеток, т.е. замедление митотического процесса и сокращение числа митозов. В таких условиях формируется сходный с эмбриональным мегалобластный тип кроветворения. Развитие анемии связано со следующими механизмами.

1. Снижение митотической активности.

2. Неэффективный эритропоэз за счет внутрикостномозгового разрушения мегалобластов.

3. Внесосудистый гемолиз в селезенке из-за увеличенных размеров мегалоцитов.

4. Внутрисосудистый гемолиз за счет снижения осмотической стойкости мембраны мегалоцитов.

В периферической крови выявляется резкая анемия, преимущественно гиперхромная (цветовой показатель - 1,3-1,5), гипорегенераторная. Типичны наличие ядерных остатков, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Отмечается также нейтропения и тромбоцитопения.

Фолиеводефицитная анемия по механизму развития и картине крови близка к витамин В₁₂-дефицитной.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ИЛИ УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ

Обусловленные наследственным или приобретенным дефицитом ферментов, участвующих в синтезе порфиринов или гема, такие анемии обычно гипохромны, с высоким содержанием железа в организме, и нередко характеризуются гемосидерозом органов.

Описан наследственный дефицит декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина. Видимо, чаще болезнь связана с нарушением синтеза аминолевулиновой кислоты. Из-за расстройств синтеза протопорфирина становится невозможным связывание железа - развивается сидероахрестическая анемия.

Приобретенные анемии подобного рода часто возникают при свинцовых отравлениях. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах двух ферментов, участвующих в синтезе гема: дегидразы аминолевуленовой кислоты и гемсинтетазы. В результа-

те в моче накапливается аминолевуленовая кислота, а в эритро-

цитах - протопорфирин.

Также выявлены снижение скорости биосинтеза глобина (-цепь), повышенный гемолиз. Свинец еще способен ослаблять активность ионных насосов мембраны эритроцитов, из-за чего уменьшается уровень ионов калия и продолжительность жизни клеток.

ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Эти анемии представляют собой совокупность синдромов, при которых наряду с панцитопенией выявляется угнетение кроветворения в костном мозге.

По этиологии апластические анемии подразделяют следующим образом:

1. Генуинные (идиопатические), конституционально-наследственные, обусловленные нарушением реактивности организма или эндокринной недостаточностью.

2. Апластические анемии, связанные с действием повреждающих факторов: излучения, токсических факторов (бензол, ртуть), цитотоксических (хлорэтиламин, ТиоТЭФ, колхицин, 6-меркаптопурин и др.), лекарственных (амидопирин, барбитураты, сульфаниламиды, аминазин), инфекционных (вирусный гепатит А, В, генерализованные формы туберкулеза, брюшного тифа, сальмонеллеза, септические состояния).

В патогенезе имеют значение следующие механизмы:

1. Уменьшение количества стволовых клеток или их дефекты.

2. Нарушение микроокружения, приводящее к изменению стволовых клеток.

3. Иммунные воздействия, вызывающие расстройства функции стволовой клетки. Картина крови характеризуется резко выраженной, чаще нормохромной, макроцитарной, гипорегенераторной анемией. Отмечается значительная гранулоцитопения и тромбоцитопения. В костном мозге уменьшается количество миелокариоцитов. Клиническая картина зависит от степени нарушения отдельных ростков кроветворения и их сочетаний; она включает анемический, тромбоцитопенический и гранулоцитопенический синдромы.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

В эту группу входят различные анемии, связанные либо с наследственным повышенным разрушением эритроцитов, либо с действием гемолитических факторов экзогенного происхождения.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

1. Анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии). Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) - аутосомно-доминантного типа наследования, характеризуется повышением проницаемости мембраны эритроцитов и избыточным поступлением в клетку ионов натрия. Отмечается набухание эритроцитов, нарушение способности к деформации и уменьшение продолжительности их жизни, разрушение макрофагами селезенки.

При микросфероцитозе выявлено отсутствие либо нарушение связывания белка мембраны спектрина с белком 4.1. Предполагается возможность нарушения образования тетрамерной формы спектрина из димерной, а также отсутствие белков мембраны эритроцита, обозначаемых 4.2.

Обычно анемия нормохромная, регенераторная. По картине крови отличается разной степенью выраженности, во время гемолитического криза - более резкой, но при этом развивается высокий ретикулоцитоз.

К мембранопатиям относятся также эллиптоцитоз (овалоцитоз), стоматоцитоз (ротовидные эритроциты).

Акантоцитоз обусловлен нарушением липидной структуры мембраны эритроцитов.

2. Анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (энзимопатии). Дефицит ферментов, участвующих в выработке энергии в эритроцитах, может привести к нарушению ионного состава, снижению устойчивости к действию окислителей и уменьшению продолжительности жизни данных клеток.

Описан наследственный дефицит ферментов ликолиза и обмена АТФ (гексокиназы, гексофосфатизомеразы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы, АТФ-аз).

• Дефицит ферментов пентозофосфатного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) ведет к недостатку НАДФ Н2, необходимого для восстановления глутатиона - фактора, противостоящего действию окислителей. Подобное происходит при дефиците ферментов синтеза глутатиона - синтетазы глютатиона, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы.

В таких случаях формируется анемия различной степени выраженности. Обычно нормохромная, с явлениями анизоцитоза, пойкилоцитоза, полихромазии. Содержание ретикулоцитов повышено, особенно при обострениях.

3. Анемии, связанные с нарушением структуры и синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии). Талассемии - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза одной из цепей гемоглобина (¸ ¸ ¸ ), приводящих к нарушению их баланса. При этом избыточно образуемая цепь агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах.

-Талассемия определяется делецией структурных генов, отвечающих за синтез соответствующей цепи. Синтез -цепи кодируется двумя парами генов, расположенных в хромосоме 11 пары. Отсутствие -цепи у эмбриона приводит к внутриутробной гибели.

Делеция в 1 из 4 генов, кодирующих синтез цепи, вызывает легкий дефицит, делеция в 2 генах - более выраженный. Если отсутствуют 3 гена, то развивается гемоглобинопатия Н. Гемоглобин Н состоит из 4 -цепей, нестоек, легко агрегирует, легко удаляется из циркуляции селезенкой.

-Талассемии характеризуются умеренной гипохромной анемией с явлениями мишеневидности эритроцитов и базофильной пунктуацией, умеренным ретикулоцитозом.

Патогенез -талассемий более сложен. Ген, кодирующий синтез -цепи, находится в хромосоме 16 пары, рядом с ним располагаются гены, ответственные за синтез - и -цепей.

Часть -талассемий обусловлена нарушением сплайсинга (т.е. изменений, которым подвергается мРНК на пути от ядра, где она синтезируется, в цитоплазму). Последнее может привести к дестабилизации структуры. Из-за расстройства синтеза -цепи появляется много свободных -цепей, что и вызывает к неэффективность эритропоэза с повышением разрушения эритрокариоцитов в костном мозге.

Анемии, связанные с нарушением структуры цепей глобина. Они обусловлены заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствием участка цепи или ее удлинением.

Наиболее частой аномалией структуры гемоглобина является гемоглобинопатия S. В случае гомозиготного носительства говорят о серповидно-клеточной анемии, а при гетерозиготности - о серповидно-клеточной аномалии. Серповидность - результат пониженной растворимости гемоглобина, отдавшего кислород с образованием геля.

При микроскопии выявляются кристаллы величиной 1,5 мкм. Предполагается, что замена глутаминовой кислоты на валин в 6-м положении приводит к усилению связи одной молекулы глобина с другой.

Картина крови характеризуется умеренным снижением уровней гемоглобина и эритроцитов, цветовой показатель близок к единице. В окрашенном мазке отмечается базофильная пунктуация, мишеневидность, иногда серповидные эритроциты. Серповидность более выражена при пробе с метабисульфитом натрия или после наложения жгута на основание пальца. Содержание ретикулоцитов значительно повышено.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

ИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гетерогенная группа заболеваний, объединенных участием антител или иммунных лимфоцитов в повреждении и гибели эритроцитов или эритрокариоцитов.

Изо- или аллоиммунные анемии могут развиваться при гемолитической болезни новорожденного или при переливании крови, не-

совместимой по системе АВ0, резус или другой системе, к которой у больного имеются антитела.

Трансиммунные анемии возникают в том случае, когда антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту и вызывают гемолитическую анемию плода.

Гетероиммунные анемии (гаптеновые) связаны с появлением на поверхности эритроцитов новых антигенов (например, в результате фиксации на эритроцитах лекарств - пенициллина, сульфаниламидов). Гаптеном порой становится вирус, также фиксированный на поверхности эритроцита.

Аутоиммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, обусловленных образованием антител против собственных антигенов эритроцитов или эритрокариоцитов.

Помимо идиопатических, существуют и симптоматические аутоиммунные анемии; при них гемолиз развивается на фоне других заболеваний (злокачественные опухоли различной локализации и гемобластозы, системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит, иммунодефицитные состояния).

Наиболее вероятную патогенетическую основу аутоиммунных гемолитических анемий составляет срыв иммунологической толерантности.

В картине крови отмечается нерезкая анемия, чаще нормохромная, с повышенным содержанием ретикулоцитов. При гемолитических кризах показатели крови нарушаются в большей степени, возможны ретикулоцитарные кризы с увеличением содержания ретикулоцитов до 80-90%.

ЛЕЙКОЦИТОЗЫ

◊ Лейкоцитоз - гематологический симптом, характеризующийся увеличением общего содержания лейкоцитов выше 9 10⁹/л.

В зависимости от этиологических факторов, вызвавших лейкоцитоз, выделяют следующие его виды.

1. Лейкоцитоз физиологический:

а) алиментарный (пищеварительный);

б) миогенный;

в) эмоциональный;

г) лейкоцитоз новорожденных (в течение первых двух дней жизни);

д) лейкоцитоз рожениц (развивающийся с 5-6-го месяца беременности);

е) лейкоцитоз родильниц (появляется ко 2-й неделе после родов).

2. Лейкоцитоз патологический:

а) инфекционный;

б) воспалительный;

в) токсигенный:

- экзогенный;

- эндогенный;

г) постгеморрагический;

д) "новообразовательный";

е) "лейкемический".

По механизмам развития все перечисленные лейкоцитозы делят на 2 группы:

1. Лейкоцитозы, связанные с повышением миелопластической функции костного мозга:

а) реактивного характера;

б) бластомного характера.

2. "Центрогенные", или перераспределительные лейкоцитозы.

ЛЕЙКОПЕНИИ

◊ Лейкопенические состояния - группа заболеваний с различными этиологией, патогенезом и клиникой, объединенных одним общим признаком - лейкопенией. Наиболее часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов ниже 2 10⁹/л. Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулоцитозе, пневмонии, сепсисе и некоторых других заболеваниях, но редко является причиной лейкопении. Моноцитопения и эозинопения, хотя и имеют существенное диагностическое значение, но не влияют на общее количество лейкоцитов. Поэтому в дальнейшем мы будем говорить в основном об этиологии и патогенезе нейтропений.

До настоящего времени нет общепринятой классификации нейтропений. Поскольку этиология нейтропенических состояний чрезвычайно разнообразна, а терапия больных основывается на учете патогенетических механизмов, то самыми рациональными представляются классификации, построенные по патогенетическому принципу. Большинство исследователей выделяют следующие типы нейтропений.

1. НЕЙТРОПЕНИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ УМЕНЬШЕНИЕМ ПРОДУКЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ В?КОСТНОМ МОЗГЕ

1. "Внутренний" дефект гемопоэтических стволовых клеток (гипо-

пластические анемии, острые иммунные агранулоцитозы, коллагенозы и др.).

2. Поражение клеток-предшественников гранулоцитопоэза антителами (иммунные гипопластические анемии, острые иммунные агранулоцитозы, коллагенозы и др.).

3. Поражение клеток-предшественников грануломоноцитопоэза Т-лимфоцитами (коллагенозы и др.).

4. Прямое воздействие миелотоксических факторов (лекарственные препараты, ионизирующая радиация, бензол и др.) на гемопоэтические стволовые клетки.

5. Поражение гемопоэтических клеток вирусами (гепатит, инфекционный мононуклеоз).

6. Увеличение темпов неэффективного лейкопоэза при дефиците различных веществ, необходимых для пролиферации, дифференциации и созревания гемопоэтических клеток (дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, железа и др.).

7. Воздействие лейкемических и раковых клеток или гуморальных факторов, выделяемых злокачественными клетками.

8. Уменьшение плацдарма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гранулоцитарных предшественников лейкемическими, злокачественными клетками, фиброзной и костной тканью или патологическими макрофагами при болезнях накопления.

9. Патология клеток, образующих факторы, необходимые для гранулоцитопоэза (иммунодефицитные состояния).

10. Патология клеток, составляющих "индуцирующее кроветворение микроокружение" (реакция "трансплантат против хозяина", вирусные заболевания и др.).

2. НЕЙТРОПЕНИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАМЕДЛЕНИЕМ ВЫХОДА НЕЙТРОФИЛОВ ИЗ КОСТНОГО МОЗГА В КРОВЬ

1. Нарушение двигательной активности нейтрофилов, связанное с дефектом клеточной мембраны (синдром "ленивых нейтрофилов", поражение мембран препаратами типа винкристин или винбластин).

2. Нейтропении с неясным механизмом нарушения выхода (некото-

рые семейные нейтропении, сочетающиеся с гипогаммаглобулинемией).

3. НЕЙТРОПЕНИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ УМЕНЬШЕНИЕМ ВРЕМЕНИ ЦИРКУЛЯЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ В СОСУДИСТОМ РУСЛЕ

1. Поражение нейтрофилов антителами типа лейкоагглютининов (острый иммунный гаптеновый агранулоцитоз и др.).

2. Поражение нейтрофилов антителами типа опсонинов с последующим их фагоцитозом преимущественно в селезенке.

3. Поражение зрелых нейтрофилов Т-лимфоцитами.

4. Повышенная деструкция нейтрофилов в селезенке - гиперспленизм (циррозы печени со спленомегалией, гемолитические анемии и др.).

5. Укороченная деятельность нейтрофилов из-за их функциональной неполноценности (мегалобластные и гипопластические анемии).

6. Ускорение деструкции нейтрофилов при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лейкозы, опухоли).

7. Разрушение нейтрофилов токсическими факторами инфекционного происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные процессы).

4.?НЕЙТРОПЕНИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕМ НЕЙТРОФИЛОВ ВНУТРИ СОСУДИСТОГО РУСЛА

(при шоке, ознобе, физической нагрузке, невротических состояниях, после гемодиализа и др.).

Таким образом, при различных нейтропенических состояниях ведущие механизмы нейтропении неодинаковы. Однако чаще всего она обусловлена несколькими кинетическими механизмами.

АГРАНУЛОЦИТОЗ

◊ В настоящее время нет общепринятых критериев разграничения агранулоцитозов и бессимптомных нейтропений. Некоторые авторы условно считают агранулоцитозом уровень гранулоцитов менее 0,75 10⁹/л или общее количество лейкоцитов менее 1◊10⁹/л. При еще более низком числе лейкоцитов становится необходимой профилактика инфекционных осложнений.

Этиология агранулоцитозов. Особенно часто агранулоцитоз вызван приемом медикаментов. К таким препаратам относятся в основном цитостатики, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства. Четкое лейкопеническое действие свойственно сульфаниламидам, в том числе противодиабетическим. В настоящее время широко обсуждается вопрос о вирусах как возможном этиологическом факторе агранулоцитоза, в частности при инфекционном мононуклеозе и гриппе.

Но среди больных агранулоцитозом имеется большой процент лиц, у которых развитие заболевания не удается четко связать с определенным экзогенным влиянием.

Патогенез агранулоцитозов. Формирование тяжелой гранулоцитопении, протекающей с клиническими проявлениями синдрома сниженной бактериальной резистентности, теоретически обусловлено двумя основными механизмами.

1. Нарушением продукции нейтрофилов.

2. Усилением их деструкции при неспособности костного мозга адекватно компенсировать активное разрушение.

Данное положение распространяется как на медикаментозные, так и на генные формы заболевания. В соответствии с этим положением агранулоцитозы подразделяются на:

1) иммунные:

а) гаптеновые;

б) иммунокомплексные;

в) аутоиммунные;

2) миелотоксические.

Картина крови отражает только неспецифическую реакцию кроветворного аппарата, а потому на основании гемограммы лишь приближенно судят о специфическом патологическом процессе. Вместе с тем реакция крови при многих патологических процессах носит однообразный характер, поэтому все разнообразие гемограмм при различных заболеваниях схематически можно свести к нескольким типам. Н.Н. Бобров (1949) выделял 5 типов.

1. Нейтрофильно-эозинопенический, встречающийся при воспалительных и гнойно-септических процессах (пневмония, рожа, остеомиелит, сепсис и др.). Этот тип характеризуется лейкоцитозом, нейтрофилезом с ядерным сдвигом влево, лимфо- и моноцитопенией, а также уменьшением количества эозинофилов вплоть до исчезновения из периферической крови.

◊ Пример: Лейкоциты - 14,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0061462162

Если Э - эозинофил, Л - лимфоцит, Б - базофил, Ю - юный нейтрофил, С - сегментоядерный нейтрофил, П - палочкоядерный нейтрофил, М - моноцит

2. Нейтрофильно-эозинофильный, наблюдающийся при коллагенозах, в частности узелковом периартериите, некоторых клинических формах скарлатины и легочного туберкулеза и др. Отмечаются лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, лимфо- и моноцитопения, но при наличии гиперэозинофилии.

◊ Пример: Лейкоциты - 12,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0140146282

3. Тип нейтропенической фазы угнетения, встречающийся при тифопаратифозных заболеваниях, вирусных инфекциях (корь, грипп, вирусный энцефалит и др.), милиарном туберкулезе. Характери-

зуется лейкопенией, нейтропенией и дегенеративным сдвигом влево (токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы, повышенный лейколиз, пикноз, кариолизис), относительным лимфоцитозом, моноцитопенией при уменьшении или полном отсутствии эозинофилов.

◊ Пример: Лейкоциты - 3,8 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0001824562

4. Протозойный, наблюдающийся при малярии, клещевом спирохетозе. Во время приступа отмечается наряду с лейко- и нейтропенией абсолютная лимфопения, а вне приступов - относительный лимфоцитоз и моноцитоз.

Во время приступа:

◊ Пример: Лейкоциты - 3,2 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

010 1740402

Вне приступа:

◊ Пример: Лейкоциты - 4,4 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0202424212

5. Моноцитарно-лимфоцитарный, встречающийся при инфекционном мононуклеозе, малосимптомном инфекционном лимфоцитозе и некоторых капельных инфекциях (коклюш, краснуха и др.). Характерен лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом и моноцитозом.

◊ Пример: Лейкоциты - 18,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

0116166214

Выделяется еще один тип лейкограмм, проявляющийся в виде агранулоцитоза (медикаментозный, инфекционный, лучевой и др.). Он характеризуется резким падением гранулоцитов и относительным лимфоцитозом на фоне выраженной лейкопении.

◊ Пример: Лейкоциты - 1,0 10⁹/л.

БЭЮПСЛМ

00004891

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ

Лейкемоидные реакции представляют собой изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи.

Выделяют следующие типы лейкемоидных реакций.

1. Псевдобластные лейкемоидные реакции. Такого рода реакции известны у новорожденных с генетическими дефектами хромосом - структурными или типа анэуплоидии. Бластных клеток при этом в крови и в костном мозге обнаруживался достаточно высокий процент, но они всегда были из линии клеток с ненормальным набором хромосом.

2. Миелоидные реакции:

1. Промиелоцитарные лейкемоидные реакции. Встречаются при выходе из иммунного агранулоцитоза. Их порой путают с острым промиелоцитарным лейкозом, но в отличие от него они не вызывают резкого угнетения тромбоцитарного ростка, выраженного геморрагического синдрома и атипичности промиелоцитов.

2. Нейтрофильные реакции. Возникают при септических состояниях, при сочетании кровопотери и токсикоинфекции. Картина крови характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом с резким палочкоядерным сдвигом (до 30-40%), но без миелоцитов и обычно даже без метамиелоцитов. В костном мозге отмечается резкое увеличение промиелоцитов и миелоцитов, а соотношение лейкоцитов:эритроцитов может достичь 20:1.

3. Реакции 2-го и 3-го ростков миелопоэза.

1. Лейкемоидные реакции на рак бывают двоякого типа: нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, реже эритроцитоз, умеренное омоложение состава лейкоцитов или миелоемия - выход в кровь большого числа эритрокариоцитов разной зрелости как следствие милиарных метастазов рака в костный мозг.

2. Лейкемоидные реакции при остром иммунном гемолизе напоминают таковые при остром эритромиелозе, но постологии различаются следующим: при бурном гемолизе в крови отмечается высокий ретикулоцитоз, иногда с появлением миелоцитов, промиелоцитов, единичных эритрокариоцитов.

4. Лейкопении.

5. Острые тромбоцитопении порой ошибочно расцениваются как проявление алейкемической стадии острого лейкоза. Возникают после инфекционного шока в виде так называемой тромбоцитопении потребления. Необходимо исследовать пунктат костного мозга на наличие или отсутствие бластов.

6. Лейкемоидные реакции лимфоцитарного типа.

Картина крови, сходная с таковой при хроническом лимфолейкозе, наблюдается при:

1) инфекционном лимфоцитозе;

2) ветряной оспе;

3) иммунобластном лимфадените, сопутствующем инфекционному мононуклеозу, адено- и энтеровирусным инфекциям, лекарственным дерматитам, опоясывающему лишаю, коллагенозам, реакции "трансплантат против хозяина" и др.;

4) поствакционном лимфадените.

7. Инфекционный мононуклеоз.

Представляет собой вирусное заболевание с выраженной бласттрансформацией лимфоцитов, появлением этих своеобразных клеток в крови, реактивным лимфаденитом и увеличением лимфатических узлов и селезенки. Возбудитель - вирус Эпштейна-Барр.

8. Иерсиниоз.

Картина крови сходна с таковой при инфекционном мононуклеозе.

9. Инфекционный лимфоцитоз.

Самостоятельное вирусное заболевание с основным симптомом в виде преходящего высокого лимфоцитарного лейкоцитоза, в крови иногда обнаруживаются типичные тени Гумпрехта.

10. Моноцитарно-макрофагальные лейкемоидные реакции.

Подразделяются на формы с известной или неизвестной причиной. Первые возможны при любой инфекции, но чаще сопровождают туберкулез. При этом наблюдается моноцитоз в крови, несколько повышенный процент моноцитов и промоноцитов в костном мозге и моноцитарно-макрофагальные инфильтраты в органах.

11. Гистиоцидозы.

Термин объединяет три заболевания: эозинофильную гранулему, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и болезнь Летерера-Сиве. Их этиология неизвестна. Характеризуются появлением в костной ткани, коже, лимфатических узлах, внутренних органах, костном мозге пролифератов из макрофагальных клеток.

12. Большие эозинофилии крови.

Состояния, при которых процент эозинофилов в периферической крови поднимается до 15 и выше, И.А.Кассирский назвал "большими эозинофилиями крови". Среди них основное место занимают гиперэозинофилии реактивного генеза. Они возникают при:

1) паразитозах;

2) аллергозах;

3) иммунодефицитных синдромах;

4) коллагенозах;

5) органных эозинофилиях;

6) гиперэозинофильном синдроме.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластоз - собирательная группа возникших из кроветворных клеток опухолей, которые на протяжении жизни больного могут и не поражать костный мозг (например, гематосаркома, лимфоцитома).

Лейкоз - один из видов гемобластозов, исходящих из кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга. На современном этапе этиология лейкозов, как и других опухолей, сводится к определению наследственных или приобретенных патогенных факторов. По-видимому, лейкозы - собирательная группа заболеваний различного происхождения.

Установлена роль следующих факторов:

1. Ионизирующая радиация.

2. Химические мутагены.

3. Онкогенные вирусы.

4. Наследственные факторы.

5. Онкогены.

Анализ этиологических факторов лейкогенеза показывает: лейкоз в каждом конкретном случае обусловлен или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или их сочетанием. Однако все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность ткани с возможным последующим развитием заболевания.

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЛЕЙКЕМИЧЕСКОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ

1. Практически необратимый характер пролиферации, сочетающийся с ее волнообразным прогрессированием и временной регрессией в периоды ремиссии.

2. Самоподдерживание, самостимуляция пролиферации, ее развитие по принципам генерации с самовозбуждением или системы с положительной обратной связью.

3. Тенденция к агрессивному росту с инвазивной инфильтрацией (метастазирование) многих жизненно важных органов с последующим нарушением их функций (лимфоидного аппарата, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы).

4. Появление качественно новой разновидности - лейкемических клеток, отличающихся от нормальных форменных элементов крови по морфологическим, биохимическим, культуральным и генетическим характеристикам, не способных к выполнению защитной роли и в функциональном отношении незрелыми, качественно неполноценных.

5. Ненаправленность, физиологическая нецелесообразность лейкемической пролиферации.

6. Распространение недостаточности кроветворения на другие ростки костного мозга. Выражается в появлении вначале качественных особенностей эритроцитов и тромбоцитов, а позднее - значительной анемизации и тромбоцитопении. Таким образом, развивается тотальная недостаточность кроветворения.

7. Лейкемической пролиферации сопутствуют явления общей интоксикации, расстройства обмена веществ, иммунобиологической сферы и системы гемостаза. Нередко именно сопутствующие нарушения определяют тяжесть клинической картины и длительность жизни больного в большей степени, чем интенсивность самой лейкемической пролиферации.

8. Лейкемическая пролиферация динамична; у нее высокий темп распространения, а также формирования морфологических признаков, биохимических и генетических свойств пролиферирующей ткани, чувствительности к гормонам и химиопрепаратам.

Лейкозные клетки представляют собой клон, т.е. потомство одной мутировавшей клетки, и несут ее признаки.

В настоящее время наши знания патогенеза гемобластозов человека позволяют сформулировать следующие закономерности опухолевой прогрессии.

1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов (злокачественную). Смена стадий происходит с неодинаковыми частотой и интервалом при различных формах гемобластозов.

2. Важной особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза или гематосарком.

4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может лишиться способности к секреции, что сопровождается качественными изменениями функционирования опухоли и обычно ее бластной трансформацией.

5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, порой теряют ферментную специфичность цитоплазматических включений и становятся морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.

6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток скачкообразно или постепенно изменяется от круглой до неправильной и большей по площади.

7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизировать, т.е. дать метастазы в костный мозг.

8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитотоксическим комбинациям.

9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Все лейкозы по морфологии клеток разделяют на острые и хронические. При острых лейкозах субстрат опухоли составляют преимущественно бластные клетки, при хронических - зрелые и созревающие.

По классификации ФАБ (Франция, Америка, Британия), по морфологическим признакам острые лейкозы подразделяют на три группы.

1. НЕЛИМФОБЛАСТНЫЕ (МИЕЛОГЕННЫЕ) ЛЕЙКОЗЫ:

а) М0 - острый недифференцированный лейкоз;

б) М1 - острый миелобластный лейкоз без признаков вызревания клеток (не более 3% промиелоцитов);

в) М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (больше 3% промиелоцитов);

г) М3 - острый промиелоцитарный лейкоз (более 30% промиелоцитов);

д) М4 - острый миеломонобластный лейкоз (не менее 20% миелобластов или промиелоцитов и не менее 20% монобластов, промоноцитов или моноцитов);

е) М5а - острый монобластный лейкоз без созревания клеток (менее 3% промоноцитов/моноцитов);

ж) М5b - острый монобластный лейкоз с частичным созреванием клеток (больше 3% промоноцитов/моноцитов);

з) М6 - острый эритромиелоз (больше 30% всех эритрокариоцитов и больше 10% уродливых эритрокариоцитов);

и) М7 - острый мегакариобластный лейкоз.

2. ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ:

а) L1 - острый микролимфобластный лейкоз, преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров;

б) L 2 - острый лимфобластный лейкоз с типичными лимфобластами, чаще наблюдается у взрослых;

в) L 3 - острый макроили пролимфоцитарный лейкоз, преобладают весьма крупные бластные клетки (характерные для лимфомы Беркитта) с нежно-сетчатым хроматином ядра и базофильной цитоплазмой.

3. МИЕЛОПОЭТИЧЕСКИЕ ДИСПЛАЗИИ ИЛИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (МДС).

Классификация хронических лейкозов (как и острых) создана с практическими целями. Все хронические лейкозы отличает одна особенность: они длительно (за редким исключением) остаются на стадии моноклоновой доброкачественной опухоли. Выделяют следующие варианты хронических лейкозов:

1. Хронический миелолейкоз (вариант с Ph-хромосомой взрослых, стариков и вариант без Ph-хромосомы).

2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой.

3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой.

4. Сублейкемический миелоз.

5. Эритремия.

6. Хронический мегакариоцитарный лейкоз.

7. Хронический эритромиелоз.

8. Хронический моноцитарный лейкоз.

9. Хронический макрофагальный лейкоз.

10. Хронический тучноклеточный лейкоз.

11. Хронический лимфолейкоз.

12. Волосатоклеточный лейкоз.

13. Парапротеинемические гемобластозы.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат процессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормального кроветворения. Хотя признаки развернутой фазы нелеченого острого лейкоза весьма разнообразны и имеются почти во всех важнейших системах организма, однако основная клиническая картина очерчена ярко и типично; складывается она из четырех основных синдромов:

1) гиперпластического;

2) геморрагического;

3) анемического;

4) интоксикационного.

◊ Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма характерна. Помимо анемии (нормоили гиперхромной, макроцитарной) и тромбоцитопении, отмечается изменение числа лейкоцитов в широком диапазоне: от 0,1 10⁹/л до 100◊10⁹/л с преобладанием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных количество лейкоцитов превышает 50◊10⁹/л. Клеточный состав гемограммы и миелограммы чаще бывает мономорфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении - лейкемическое зияние (hiatus leikemicus). У 20% больных алейкемические формы заболевания - отсутствие бластных клеток в гемограмме.

В трепанате при острых лейкозах отмечают диффузную или крупноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с нарушением нормальных соотношений костномозгового кроветворения, увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости и участками кровоизлияний.

СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

I стадия. Первая атака заболевания. Это стадия развернутых клинических проявлений, охватывающая период от первых клинических симптомов заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от него.

II стадия. Ремиссия. Это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной терапии. Различают:

◊ а) полную клинико-гематологическую ремиссию, характеризующуюся отсутствием клинической симптоматики (длительностью не менее чем 1 мес.), улучшением анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток или не более 30% лимфоцитов; возможна незначительная анемия (HвO не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 10⁹/л зрелых гранулоцитов) и небольшая тромбоцитопения (не менее 100◊10⁹/л); ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализации этих показателей;

б) неполную клинико-гематологическую ремиссию, при которой нормализуются клинические показатели и гемограмма, а в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток;

в) клинико-гематологическое улучшение - это улучшение клинических показателей и гематологических данных.

III стадия. Рецидив заболевания. Обусловлен возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контроля, осуществляемого с помощью проводимой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии. Рецидиву предшествуют изменения в костном мозге с постепенным нарастанием бластоза. Возможно возникновение экстрамедуллярного рецидива (опухолевое разрастание лимфоузлов, поражение яичек, кожи, почек и др.) или развитие нейролейкоза (чаще у детей). При миелоидных лейкозах и у взрослых чаще наступает костномозговой рецидив.

IV стадия. Выздоровление. Полная клинико-гематологическая ре-

миссия продолжительностью более 5 лет, хотя возможны рецидивы после 5, 7 и даже 10 лет.

Терминальная стадия - полное истощение нормального кроветворения, резистентность к цитостатической химиотерапии и бесперспективность терапевтических усилий.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

Хронические лейкозы представляют собой группу опухолей кроветворной ткани, возникающих вследствие опухолевой трансформации стволовых полипотентных клеток или коммитированных клеток-предшественников. Хронические лейкозы подразделяются на две подгруппы: миелоидные и лимфоидные (миело- и лимфопролиферативные заболевания).

Течение хронических лейкозов характеризуется прогрессированием лейкемического процесса, которому сопутствует неизбежное накопление клеточной массы опухоли в костном мозге и периферической крови. Постепенное увеличение количества опухолевых элементов костного мозга приводит к вытеснению элементов нормального кроветворения, сначала относительному, а затем абсолютному, к замене костного мозга на активный лейкозный (опухолевый). Этим изменениям гемопоэза, как правило, сопутствуют клинические симптомы, свойственные лейкозам: анемия, инфекционные осложнения, геморрагический синдром. Завершается хронический лейкоз чаще развитием бластного криза либо гематосаркомы. Все формы хронических лейкозов сопровождаются недостаточностью костномозгового кроветворения.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

Геморрагический диатез - клинико-гематологический синдром, характеризующийся кровоточивостью.

Классификация геморрагических диатезов основана на том, нарушение какого из звеньев системы гемостаза имеет место: коагуляционного, тромбоцитарного или сосудистого,

Следовательно, все геморрагические диатезы подразделяются на три основные группы.

1. Нарушения коагуляционного гемостаза, или коагулопатии.

2. Количественные и качественные изменения системы.

3. Нарушения сосудистого звена системы гемостаза, или вазопатии.

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

◊ Тромбоцитопении - группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов ниже существующей нормы - 150 10⁹/л. Тромбоцито-

пении обусловлены:

1) избыточным разрушением тромбоцитов;

2) повышенным потреблением тромбоцитов;

3) недостаточным образованием тромбоцитов.

Повышенное разрушение - наиболее частая причина тромбоцитопении.

Выделяют следующие виды приобретенных тромбоцитопений.

1. Иммунные.

2. Тромбоцитопении, обусловленные механической травмой тромбоцитов (гемангиомы, спленомегалии и др.).

3. Тромбоцитопении, обусловленные угнетением пролиферации клеток костного мозга (при апластических анемиях, химических и радиационных повреждениях костного мозга).

4. Тромбоцитопении, обусловленные замещением костного мозга опухолевой тканью.

5. Тромбоцитопении, обусловленные соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели).

6. Тромбоцитопении, обусловленные повышенным потреблением тромбоцитов (ДВС-синдром, тромбозы).

7. Тромбоцитопении, обусловленные недостатком витамина В₁₂ и фолиевой кислоты.

ИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

1. Аллоиммунные.

2. Трансиммунные.

3. Гетероиммунные.

4. Аутоиммунные.

Иммунные тромбоцитопении наиболее распространены (у детей чаще встречаются гетероиммунные, у взрослых - аутоиммунные). Они бывают с антителами:

1) против антигенов тромбоцитов;

2) против антигена мегакариоцитов;

3) против антигена общего предшественника тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов.

АУТОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Аутоиммунные тромбоцитопении подразделяются на:

1) идиопатические;

2) симптоматические.

В основе патогенеза аутоиммунной тромбоцитопении лежит резкое падение продолжительности жизни клеток до нескольких часов вместо 7-10 дней. Количество деятельных мегакариоцитов увеличено. Его снижение возможно только при резком возрастании уровня антитромбоцитарных антител или когда антитела направлены против мегакариоцитов.

Антитела при иммунных тромбоцитопениях, как правило неполные, они фиксируются на тромбоцитах, способствуют их гибели, но не вызывают агглютинации.

Установлено: основное место выработки антител - селезенка.

В настоящее время наиболее вероятным считается, что в основе патологического процесса большинства форм аутоиммунных тромбоцитопений лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену.

◊ При гематологическом исследовании в крови отмечается снижение числа тромбоцитов (иногда вплоть до полного их исчезновения). Но говорить о каком-то критическом уровне такого снижения, обусловливающем геморрагический диатез, нельзя. В тех случаях, когда содержание тромбоцитов превышает 50 10⁹/л, геморрагический диатез наблюдается редко.

Изменяется морфометрия тромбоцитов (появление больших форм клеток, малозернистых "голубых" тромбоцитов, их пойкилоцитоз).

Содержание эритроцитов и гемоглобина или нормальное, или наблюдается постгеморрагическая анемия. Количество лейкоцитов либо нормальное, либо повышенное. Часто отмечается эозинофилия. Может встречаться и панцитопения (тромбоцитопения, лейкоцитопения и анемия). Она связана с образованием антител к общему предшественнику всех трех ростков.

ГЕТЕРОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

При них антитела вырабатываются против чужого антигена, фиксированного на поверхности тромбоцитов (например лекарства или вируса), а также имеет место изменение антигенной структуры тромбоцитов (например под влиянием вирусного воздействия).

ИЗОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Порой наблюдаются у новорожденного в связи с несовместимостью по тромбоцитарным антигенам между матерью и ребенком и в отличие от гемолитической анемии развиваются как после первой, так и после второй беременности.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Этот термин используется для общего обозначения всех нарушений гемостаза, обусловленных качественной неполноценностью и дисфункцией кровяных пластинок.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ЭТИОЛОГИЯ КАЧЕСТВЕННЫХ ДЕФЕКТОВ ТРОМБОЦИТОВ

I. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ

А. Дефицит/недостаточность мембранных гликопротеинов.

1. Тромбостения Гланцмана.

2. Синдром Бернара-Сулье.

Б. Врожденные аномалии белков плазмы.

1. Болезнь Виллебранда.

2. Наследственная афибриногенемия.

В. Недостаточность гранул.

1. Дефицит плотных гранул.

2. Дефицит пула -гранул (синдром серых тромбоцитов).

3. Первичные дефекты высвобождения гранул:

а) дефицит циклооксигеназы;

б) дефицит тромбоксансинтетазы.

II. ПРИОБРЕТЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ

А. Вторичные дефекты высвобождения гранул.

1. Вызванные приемом лекарственных препаратов:

а) аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства;

б) тиклопирин;

в) дипиридамол;

г) карбенициллин и другие антибиотики (-лактамы);

д) ω-3 жирные кислоты.

2. Уремия.

3. Врожденные пороки сердца с цианозом.

Б. Недостаточность гранул.

1. Вследствие дисфункции стволовых клеток:

а) миелопролиферативные нарушения;

б) миелодиспластический синдром;

в) острый лейкоз.

2. В связи с частичной активацией:

а) диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС);

б) тяжелые заболевания сердечных клапанов;

в) экстракорпоральное кровообращение.

В. Нарушение взаимодействия между тромбоцитарной мембраной и белками внеклеточного матрикса.

1. Парапротеинемии.

2. ДВС.

3. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

ДЕФЕКТЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Они или наследственные, или приобретенные. Последние - значительно более частое явление в клинике. Нарушение свертывания крови возникает при:

1) абсолютной недостаточности одного из факторов свертывания крови;

2) пониженном синтезе фактора (факторов) свертывания крови;

3) образовании аномальной молекулы фактора свертывания крови;

4) чрезмерной деструкции коагуляционных факторов при патологическом состоянии активации свертывания крови (ДВС) с последующим быстрым клиренсом;

5) нарушении активности фактора (факторов) свертывания крови за счет приобретенных циркулирующих ингибиторов (антител).

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА

В эту группу включают все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания и участвующих в этом процессе компонентов калликреин-кининовой системы.

Группировка данных заболеваний осложняется тем, что многие наследственные коагуляционные дефекты имеют тенденцию вызывать не кровотечения, а тромбозы, причем таков не только дефицит основных физиологических антикоагулянтов, но и ряд форм дефицита прокоагулянтов, в подобных случаях тенденция вызывать тромбозы сочетается не с повышением, а со снижением свертываемости крови (например, дисфибриногенемии).

Классификация

Из представленной классификации видно: среди наследственных дефицитов плазменных факторов свертывания преобладают формы, характеризующиеся изолированной недостаточностью какого-нибудь одного фактора свертывания (по принципу: один ген - одна болезнь). Этим наследственные коагуляции отличаются от приобретенных (вторичных), при которых доминируют комплексные и нередко разнонаправленные сдвиги в разных звеньях коагуляционного каскада.

ГЕМОФИЛИЯ

Наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза. Принадлежит к группе заболеваний, обусловленных дефицитом или молекулярными аномалиями фактора VIII.

КОМПОНЕНТЫ ФАКТОРА VIII

Прокоагулянтная часть фактора VIII: КVIII обладает антигемофильной активностью, взаимодействует с фактором IX, слабоантигенен.

Антигенный маркер фактора VIII: К_аг взаимодействует с иммунными ингибиторами фактора VIII: К.

Фактор Виллебранда фактора VIII: ФВ контролирует время кровотечения, участвует в адгезии тромбоцитов и в их ристомицин-агрегации, влияет на активность фактора VIII: К в мультимерах.

Антигенный белок, связанный с фактором VIII: ФВ VIII: Р_аг -

основной антиген комплекса, тесно связанный с фактором Вилле-

бранда и вместе с ним продуцируемый в эндотелии.

Гемофилия А - геморрагический диатез, вызванный наследственным дефицитом или наследственной молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

Среди приобретенных коагулопатий преобладают вторичные формы, обусловленные комплексными нарушениями в свертывающей системе крови. Патогенез таких коагулопатий, как правило, более сложный, чем наследственных геморрагических диатезов. Изолированные формы дефицита отдельных факторов свертывания встречаются лишь в случае специфической иммунной ингибиции факторов свертывания антителами, а также избирательной их сорбции патологическими гликопротеинами (например, сорбции фактора амилоидом).

Приведем перечень основных клинических ситуаций, при которых наблюдается большинство встречающихся в клинике обретенных коагулопатий.

1. В период новорожденности: а) дефицит витамин К-зависимых факторов, б) ДВС-синдром, в) иммунные тромбоцитопении, г) наследственные нарушения гемостаза, д) иммунные ингибиторы факторов свертывания (пассаж от матери).

2. Инфекционные заболевания (включая вирусные) и все виды сепсиса: а) ДВС-синдром, б) специфический васкулит, в) вторичная иммунная тромбоцитопения.

3. Все виды шока, тяжелые травмы, терминальные состояния - ДВС-синдром.

4. Обтурационная желтуха: а) дефицит витамин К-зависимых факторов, б) нарушение синтеза других факторов, в) ДВС-синдром.

5. Тяжелые энтеропатии (особенно у детей до 3 лет): дефицит витамин К-зависимых факторов, ДВС-синдром.

6. Заболевания печени.

7. Острый внутрисосудистый гемолиз.

8. Химические ожоги пищевода и желудка.

9. Острая печеночная недостаточность.

10. Болезнь почек.

11. Системный амилоидоз.

12. Гемобластозы.

13. Коллагенозы.

14. Злокачественные новообразования и т.д.

Несмотря на множество заболеваний, приводящих к развитию приобретенных коагулопатий, можно выделить следующие основные патогенетические варианты.

1. ДВС-синдром.

2. Комплексный дефицит витамин-К зависимых факторов (XII, X, II и IX):

а) без воздействия антикоагулянтов,

б) под влиянием антикоагулянтов непрямого действия.

3. Ингибирование отдельных факторов свертывания специфическими антикоагулянтами.

4. Нарушения при парапротеинемиях и дисглобулинемиях.

5. Изолированная гипергепаринемия и влияние других антикоагулянтов прямого действия.

6. Развитие при искусственной активации фибринолиза и дефибринолитической терапии.

7. Изолированный приобретенный дефицит отдельных факторов свертывания.

МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЫ

Различают следующие формы микроваскулитов.

1. Специфические инфекционные.

2. Неспецифические септические.

3. Вторичные (симптоматические) при системных иммунных заболеваниях.

4. Вторичные лекарственные.

5. Автономные формы, протекающие как самостоятельные заболевания, но в генезе которых существенную роль играют инфекции и иммунные нарушения.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - одно из самых известных врачам и широко распространенных геморрагических заболеваний, относящихся к гиперсенситивным васкулитам. В основе геморрагического васкулита лежат асептическое воспаление и дезорганизация стенок микрососудов, множественное тромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и сосуды внутренних органов. Чаще подобные расстройства встречаются у детей до 14 лет.

Этиология и патогенез. Возможна связь со стрептококковой вирусной инфекцией. Провоцирующими факторами наряду с инфекциями служат прививки, пищевая и лекарственная аллергия, охлаждение, сенсибилизация эндогенными белками и метаболитами, а также аллергия в семейном анамнезе.

В настоящее время доказана принадлежность геморрагического васкулита к иммунокомплексным заболеваниям, при которых микрососуды подвергаются асептическому воспалению с более или менее глубокой деструкцией стенок, тромбированием и образованием экстравазатов вследствие повреждающего действия циркулирующих низкомолекулярных иммунных комплексов и активированных компонентов системы комплемента.

Наряду с указанными основами патогенетических механизмов при ряде вариантов болезни отмечается более или менее выраженное участие в процессе клеточно-опосредованных иммунных механизмов. Активированные антигеном и иммунными комплексами моноциты и лимфоциты скапливаются в участках поражения, освобождают моноциты, тканевый тромбопластин, лимфокины, лизосомальные ферменты и другие компоненты, в результате чего усиливаются дезорганизация сосудистой стенки и локальное тромбообразование, образуются периваскулярные гранулемы.

ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА СОСУДИСТОГО И СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА

Врожденные (наследственные) геморрагические ангио- и гематомезенхимальные дисплазии.

1. Собственно геморрагические ангиодисплазии (например, телеангиэктазия или болезнь Рендю-Ослера).

2. Гемангиомы, в том числе протекающие с тромбоцитемией и коагуляционными нарушениями (микроангиоматозы с тромбоцитопенией).

3. Формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани, часто сочетающиеся с дисфункцией тромбоцитов, дефицитом фактора Виллебранда и другими нарушениями гемостаза (синдром Марфана).

4. Комбинирование в разных сочетаниях аномалий, входящих в перечисленные выше группы.

Все перечисленное объединяет основная врожденная патология -

неполноценность, неправильное развитие соединительной ткани,

в том числе субэндотелия сосудов, а также неполноценность кроветворения и иммунитета.

Приобретенные сосудистые пурпуры.

1. Идиопатические.

2. Застойные и отростатические.

3. Атрофические и дистрофические.

4. Неврогенные и механические.

5. Прочие формы.

ДВС-СИНДРОМ

Термином "ДВС-синдром" обозначается неспецифический общепатологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов, образованием в них тромбина, активацией и истощением плазменных ферментных систем (свертывающей, калликреин-кининовой, фибринолитической и др.), образованием в крови множества микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах, что приводит к развитию тромбогеморрагий, гипоксии, ацидоза, дистрофии и глубокой дисфункции органов, интоксикации организма продуктами белкового распада и другими метаболитами и нередко к возникновению вторичных профузных кровотечений.

При ДВС-синдроме организм испытывает тяжелейшую двойную "поломку":

1) повсеместное внутрисосудистое свертывание крови с неконтролируемыми микроциркуляциями в органах.

2) последующее истощение гемостаза с неконтролируемыми кровотечениями.

Причиной гибели больных может стать как первое, так и второе.

Этиология. Тяжесть, распространенность и темпы развития ДВС-синдрома варьируют в очень больших пределах - от молниеносных смертельных форм до летальных, затяжных, от всеобщего свертывания в циркуляции до регионарных и органных тромбогеморрагий.

Чаще всего возникновение ДВС-синдрома обусловливают следующие патологические процессы и воздействия.

1. Инфекции, особенно генерализованные, и септические состояния.

2. Все виды шока - травматический, геморрагический, ожоговый, анафилактический, кардиогенный, септический и др.

3. Травматические хирургические вмешательства (особенно при злокачественных новообразованиях, операциях на паренхиматозных органах, при использовании аппарата искусственного кровообращения, при внутрисосудистых вмешательствах).

4. Все терминальные состояния, остановка сердца.

5. Острый внутрисосудистый гемолиз и цитолиз.

6. Акушерская патология - преждевременная отслойка плаценты или ручное ее отделение, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода (в 25-35% случаев).

7. Опухоли, особенно гемобластозы. При острых лейкозах ДВС-синдром развивается на ранних стадиях болезни у 33-45% больных, а при промиелоцитарном - у подавляющего большинства больных.

8. Деструктивные процессы в печени, почках, особенно протекающие с выраженным гемолизом.

9. Иммунные и иммунокомплексные болезни.

10. Аллергические реакции лекарственного и иного генеза.

11. Гемолитико-уремический синдром.

12. Болезнь Мошковиц (в 20-25% случаев).

13. Обильные кровотечения.

14. Массивные трансфузии и реинфузии крови.

15. Отравление гемокоагулирующими (змеиными) ядами.

16. Затяжная гипоксия (в том числе длительная искусственная вентиляция легких) и др.

Патогенез. Несмотря на большое разнообразие причинных факторов, в основе большинства форм ДВС-синдрома лежат следующие механизмы:

1) активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными факторами - тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей и клеток крови, лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием;

2) активирующее воздействие на те же звенья системы гемостаза экзогенных факторов - бактерий, вирусов, риккетсий, трансфузионных и лекарственных препаратов, околоплодных вод, змеиных ядов и т.д.;

3) неполноценность или системное поражение сосудистого эндотелия, снижение его антитромбического потенциала;

4) рассеянное внутрисосудистое свертывание крови и агрегация тромбоцитов и эритроцитов с образованием множества микросгустков и блокадой ими кровообращения в органах;

5) глубокие дистрофические деструктивные нарушения в органах-мишенях, ослабление и выпадение их функций;

6) глубокие циркуляторные нарушения (в том числе при обильной кровопотере); гипоксия тканей, гемокоагулянтный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции, связанные с утратой организмом способности к физиологической капиллярной гемодилюции (сладж-синдром), реже - с полиглобулией, тромбоцитемией, при синдроме повышенной вязкости плазмы;

7) коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с истощением противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и протеина С), компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем (вслед за их интенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой активности;

8) вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и деструкция тканей (в острых случаях - эндогенный токсический шок).

Геморрагический синдром при ДВС обусловлен нарушением как свертывания крови, так и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза -

повреждением сосудистой стенки и развитием тромбоцитопении-тромбоцитопатии;

СТАДИИ ДВС-СИНДРОМА

В отечественной литературе в разных вариантах обычно используется следующая классификация стадий ДВС-синдрома.

Стадия I - гипокоагуляция и агрегация тромбоцитов.

Стадия II - переходная, с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных тестах.

Стадия III - глубокая гипокоагуляция (вплоть до полной несвертываемости крови).

Стадия IV - восстановительная (или при неблагоприятном течении фаза исхода и осложнений).