ГЛАВА 13. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЭНДОКРИНОПАТИЙ

Этиология заболеваний эндокринных желез весьма многообразна. Наибольшее клиническое значение имеют органические поражения, возникшие из-за травм, кровоизлияний, интоксикаций или инфекцией.

Эндокринопатии бывают приобретенные и наследственно обусловленные.

Нарушения порой касаются всех функций эндокринной железы (тотальные), а порой - только их части (парциальные эндокринопатии).

В зависимости от уровня расстройства регуляции и биосинтеза гормона различают первичные, вторичные и третичные формы патологии.

Разные виды повреждений приводят к гиперфункции, гипофункции или дисфункции эндокринных желез.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОКРИНОПАТИЙ (Н.А.?ЮДАЕВ)

1. Дисрегуляторные - связанные с первичным нарушением нервной, гуморальной и других видов регуляции.

2. Диссекреторные - связанные с повреждением самих эндокринных желез.

3. Дисметаболические - связанные с нарушением разрушения или превращений гормона (обычно при патологии печени).

4. Дисэкскреторные - связанные с нарушением выделения гормона.

5. Диссенситивные - связанные с нарушением чувствительности (дефект рецепторов) эффекторных образований.

Дополнительно выделяются эндокринопатии, вызванные изменением степени прочности связи гормона с транспортирующим его белком, а также в расстройством межгормональных взаимоотношений.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЙ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ

Нарушения функций гипофиза:

- врожденные и приобретенные;

- первичные и вторичные;

- нарушения передней доли, задней доли и всего гипофиза.

Нарушения функций всей железы (пангипопитуитаризм) и парциальное нарушение.

- нарушение функций выражается увеличением (гиперфункция) или уменьшением (гипофункция) активности железы.

К заболеваниям, обусловленным частичным или полным выключением гипофиза (гипопитуитарный синдром), относятся:

- болезнь Симмондса (гипоталамо-гипофизарная недоста-точность);

- болезнь Шихана (послеродовой гипопитуитаризм);

- гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость);

- гипоталамо-гипофизарное ожирение;

- адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца-Бабинского-Фрелиха);

- несахарный диабет.

Заболевания, обусловленные гиперфункцией гипофиза, развиваются чаще при наличии гормонально активных опухолей (аденомы):

- гипергидропексический сидром;

- акромегалия;

- гигантизм.

ПАНГИПОПИТУИТАРИЗМ

В это понятие входят гипоталамо-гипофизарная недостаточность, послеродовой гипопитуитаризм и гипофизарная кахексия.

Гормональная недостаточность гипоталамо-аденогипофизарной системы развивается на почве инфекционных, токсических, сосудистых (например, при системных коллагенозах), травматических, опухолевых и аллергических (аутоиммунных) поражений передней доли гипофиза и или гипоталамуса.

Аналогичный клинический синдром возникает также в результате лучевой и хирургической гипофизэктомии. Любая инфекция и интоксикация способны привести к нарушению функции гипоталамо-аденогипофизарной системы. Туберкулез, малярия, сифилис нередко вызывают деструктивные процессы в гипоталамусе и гипофизе.

Заболеванию нередко предшествуют грипп, энцефалит, тифы, дизентерия, гнойные процессы в различных органах и тканях с тромбоэмболическими осложнениями и некрозом гипофиза, черепно-мозговые травмы, сопровождающиеся внутримозговыми кровоизлияниями в гипоталамус или гипофиз с образованием кист в результате рассасывания гематомы. В основе развития гипопитуитаризма могут лежать грибковые поражения, гемохроматоз, саркоидоз, первичные и метастатические опухоли.

Частые причины заболевания у женщин - аборт и особенно роды, осложнившиеся эклампсией последних месяцев беременности, сепсисом, тромбоэмболией, массивными кровопотерями, ведущие к нарушению гемоциркуляции в гипофизе, ангиоспазмам, гипоксии и некрозу. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность у женщин с тяжелым токсикозом второй половины беременности в ряде случаев связывается с развитием аутоиммунными процессами. Доказательством тому служит обнаружение антител к экстракту передней доли гипофиза.

Ишемические изменения в нем, хотя и редко, но возникают и у мужчин после желудочно-кишечных, носовых кровотечений и в результате систематического многолетнего донорства.

Вне зависимости от природы повреждающего фактора и характера деструктивного процесса, приводящего в конечном итоге к атрофии и склерозированию гипофиза, патогенетической основой заболевания при всех клинических вариантах гипоталамо-гипофизарной недостаточности является уменьшение или полное подавление продукции аденогипофизарных тропных гормонов. Резуль-

тат - вторичная гипофункция надпочечников, щитовидной и поло-

вых желез. В редких случаях одновременного вовлечения в патологический процесс задней доли или ножки гипофиза возможно уменьшение содержания вазопрессина с развитием несахарного диабета. Следует учитывать: одновременное снижение АКТГ и кортикостероидов, антагонистичных вазопрессину в отношении водного обмена, способно нивелировать и смягчать клинические проявления. В зависимости от локализации, обширности и интенсивности деструктивного процесса не исключено равномерное, полное (пангипопитуитаризм) или частичное (когда сохраняется продукция одного или нескольких гормонов) прекращение или падение уровня гормонообразования в гипофизе. Очень редко, в частности при синдроме "пустого турецкого седла" встречается изолированная гипофункция одного из тропных гормонов.

Недостаток тропных гормонов гипофиза ведет к резкому снижению функций периферических эндокринных желез. Уменьшение продукции соматотропина сопровождается истощением, спланхномикрией. Выпадение гонадотропной функции гипофиза приводит к недостаточности яичников, аменорее, атрофии матки, влагалища, молочных желез. Дефицит тиротропина - причина развития гипофизарной микседемы. Следствие резкого снижения продукции кортикотропина - развитие хронической недостаточности коры надпочечников вплоть до адиссонических кризов. Именно в такой последовательности прогрессирует недостаточность гипофиза: сначала следует выпадение гонадотропной, соматотропной функций, затем - тиро- и кортикотропной. Полиморфизм клинической симптоматики болезни Симмондса - от стертых форм парциального гипопитуитаризма (гипофизарная микседема, гипокортицизм) до развернутой клиники тотального (пангипопитуитаризм) - обусловлен сочетанием и степенью недостаточности тех или иных тропных гормонов гипофиза. Аденогипофиз обладает большими функциональными резервами. Явные признаки недостаточности выявляются лишь при разрушении 75-90% железистой ткани.

В случаях преимущественного вовлечения в процесс гипоталамуса дистрофических и деструктивных процессов в гипофизе может и не быть. Особенность течения таких форм заболевания - превалирование вегетативных нарушений. Неизбежная при них недостаточная продукция рилизинг-гормонов ведет к последующей функциональной недостаточности гипофиза и дефициту тропных гормонов с клинической симптоматикой парциального гипопитуитаризма.

Послеродовой гипопитуитаризм - синдром Шихана - характеризуется недостаточностью функции аденогипофиза и частично щитовидной, надпочечных и половых желез. Наиболее частая причина заболевания - некроз аденогипофиза вследствие осложнений родов - обильных кровотечений, послеродового сепсиса. Обильное кровотечение, коллапс нарушают портальное кровообращение с последующим некрозом железистой ткани гипофиза. К подобному исходу приводит и септическая эмболия сосудов аденогипофиза.

Гипофизарный нанизм (карликовость, наносомия, микросомия) в абсолютном смысле означает заболевание, основное проявление которого - резкое отставание в росте (рост мужчин - до 130 см, женщин - до 120 см), связанное с расстройством секреции гормона роста передней доли гипофиза. В более широком плане нанизм - нарушение роста и физического развития, обусловленное не только абсолютным дефицитом СТГ из-за патологий самого гипофиза, но и с расстройством гипоталамической регуляции его функций, дефектами биосинтеза СТГ, нарушением тканевой чувствительности к этому гормону. Замедление или остановка

роста - либо самостоятельным заболевание, либо симптомом другой патологии. У большинства страдающих данной патологией изменения не ограничиваются только расстройством секреции СТГ и чувствительности к нему, но затрагивают и другие тропные гормоны гипофиза, вызывая различные сочетания эндокринных и обменных нарушений.

Большинство форм гипофизарного нанизма относится к генетическим заболеваниям. Наиболее распространена пангипопитуитарная карликовость, наследуемая преимущественно по рецессивному типу. Предположительно имеется 2 типа передачи данной формы патологии (аутосомным путем и через Х-хромосому). При ней дефект секреции СТГ чаще всего сочетается с таковым гонадотропинов и тиреотропного гормона.

Большую группу больных нанизмом (первично-церебральным, церебрально-гипофизарным) составляют лица с различными видами органической патологии ЦНС, возникающими внутриутробно или в раннем детском возрасте. Анатомический субстрат, вызывающий ее, - недоразвитие или отсутствие гипофиза, его дистрофия при патологии формирования турецкого седла, кистозная дегенерация гипофиза, его атрофия вследствие сдавления опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой). Нанизм порой обусловлен травматическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной области (внутриутробным, родовым, постнатальным), частыми возникает при многоплодной беременности, а также при родах в ягодичном, ножном предлежании или в поперечном положении с поворотом на ножку (так рождались более ¹/₃ больных нанизмом). Имеют значение инфекционные и токсические влияния (внутриутробные вирусные инфекции, туберкулез, сифилис, малярия, токсоплазмоз; заболевания в раннем детском возрасте, сепсис новорожденных, менинго- и арахноэнцефалит и пр.), способные повреждать сам гипофиз, регулирующие его функцию гипоталамические центры, нормальные функциональные связи в ЦНС.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЕ (НЕЙРОЭНДОКРИННОЕ, ГИПОТАЛАМИЧЕСКОЕ) ОЖИРЕНИЕ

Гипоталамо-гипофизарное ожирение отмечается у трети больных с патологической тучностью и связано с поражением гипоталамуса.

Среди причин заболевания отмечаются: вирусные или бактериальные хронические инфекции, интоксикации, травма черепа, опухоли мозга, кровоизлияния, а также генетическая предрасположенность.

Болезнь обусловлена дефектом ядер гипоталамуса, регулирующих аппетит. Экспериментально показано: повреждение вентромедиальных ядер гипоталамуса сопровождается повышением аппетита и ожирением. Первичное поражение гипоталамуса также повышает аппетит, следствием чего является избыточное отложение жира, повышенное образование жира из углеводов.

В прогрессировании заболевания участвуют и другие эндокринные железы. Для больных ожирением характерен гиперинсулинизм, увеличенное содержание в крови и ускоренное выделение с мочой кортикостероидов. Понижается в крови уровень соматотропина, участвующего в липогенезе. Ослабление гонадотропной функции гипофиза влечет за собой гипофункцию половых желез с клиникой гипогонадизма.

Кроме эндокринных, для большинства больных ожирением характерны и метаболические нарушения (стойкая гиперлипидемия, изменение электролитного обмена). Следовательно, при ожирении развивается ряд эндокринно-обменных расстройств, свойственных таким обменным заболеваниям, как сахарный диабет и атеросклероз. При специальных исследованиях определено: у больных ожирением плохие результаты глюкозотолерантного теста встречается в 7-10 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. Вот почему в настоящее время ожирение рассматривается как фактор риска развития сахарного диабета и атеросклероза.

Следствие нарушения гипоталамической регуляция и перечисленных гормональных расстройств - смещение баланса между липогенезом и липолизом в сторону преобладания процессов липогенеза.

АДИПОЗОГЕНИТАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ (СИНДРОМ ПЕХКРАНЦА-БАБИНСКОГО-ФРЕЛИХА)

Адипозогенитальная дистрофия - одна из форм гипоталамического ожирения. Характеризуется сочетанием ожирения с гипогенитализмом. Болеют дети дошкольного возраста и подростки в пубертатном периоде. Если заболевание развивается у взрослых на почве травмы, воспаления или опухоли и сопровождается ожирением и вторичной генитальной атрофией, следует говорить о гипоталамическом синдроме. Частота заболевания одинакова у мальчиков и у девочек, но у мальчиков раньше обнаруживается генитальная гипоплазия.

Причины - воспалительные или опухолевые процессы в гипоталамусе, лежащие в основе и других форм гипоталамического ожирения. Из острых патологий чаще отмечается вирусная инфекция (грипп, скарлатина и др.), из хронических - туберкулез. Следует помнить также о возможных внутриутробных инфекциях (энцефалит), родовых травмах, токсоплазмозе.

Кроме вентромедиальных ядер, регулирующих аппетит, при адипозогенитальной дистрофии поражаются медиобазальные отделы гипоталамуса, ответственные за секрецию гонадотропинов. Поэтому наряду с ожирением у больных отмечаются гипоплазия и атрофия половых желез, недоразвитие вторичных половых признаков. Возможна гипофункция щитовидной железы и недостаточность коры надпочечников. Перекармливание и выраженное ожирение в детском возрасте нередко приводит к вторичному нарушению гипоталамической регуляции эндокринных желез и гипогонадизму.

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Несахарный диабет - заболевание, характеризующееся мочеизнурением, повышением осмолярности плазмы, возбуждающим жажду, и компенсаторным потреблением большого количества жидкости.

Заболевание связано с недостаточностью вазопрессина, контролирующего реабсорбцию воды в дистальных канальцах нефрона, где в физиологических условиях обеспечивается отрицательный клиренс "свободной" воды в масштабах, необходимых для гомеостаза, и завершается концентрация мочи.

Существует ряд этиологических классификаций несахарного диабета. Чаще других используют разделение на центральный (нейрогенный, гипоталамический) несахарный диабет с недостаточной продукцией вазопрессина (полной или частичной) и периферический. К центральным формам относится истинный идиопатический (семейный или приобретенный) несахарный диабет. При периферическом несахарном диабете сохраняется нормальная продукция вазопрессина, но снижена или отсутствует чувствительность к гормону рецепторов почечных канальцев (нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет) или вазопрессин усиленно инактивируется в печени, почках, плаценте.

В основе развития центральных форм несахарного диабета лежат воспалительные, дегенеративные, травматические, опухолевые и другие поражения гипоталамо-гипофизарной системы (передние ядра гипоталамуса, супраоптикогипофизарный тракт, задняя доля гипофиза). Конкретные причины заболевания весьма разнообразны. Истинному несахарному диабету предшествует ряд острых и хронических заболеваний: грипп, менингоэнцефалит, ангина, скарлатина, коклюш, все виды тифов, септические состояния, туберкулез, сифилис, малярия, бруцеллез, ревматизм. Грипп с его нейротропным влиянием встречается чаще других инфекций. По мере снижения общей заболеваемости туберкулезом, сифилисом и другими хроническими инфекциями их причинная роль в возникновении несахарного диабета значительно уменьшается. Заболевание может возникать после черепно-мозговой (случайной или хирургической), психической травм, поражения электрическим током, переохлаждения, при беременности, вскоре после родов, абортов; у детей - после родовой травмы. Симптоматический несахарный диабет вызывается первичной и метастатической опухолью гипоталамуса и гипофиза, аденомой, тератомой, глиомой и (особенно часто) краниофарингиомой, саркоидозом. Метастазирует в гипофиз чаще рак молочной железы, щитовидной железы, бронхов. Известен также ряд гемобластозов - лейкоз, эритромиелоз, лимфогранулематоз, при которых инфильтрация патологическими элементами крови гипоталамуса или гипофиза обусловливает несахарный диабет. Последний сопровождает генерализованный ксантоматоз, бывает одним из симптомов эндокринных заболеваний (синдромы Симмондса, Шихана, гигантизма, адипозогенитальной дистрофии).

Вместе с тем у значительного числа больных (60-70%) происхождение заболевания остается неизвестным - "идиопатический" несахарный диабет. Среди идиопатических форм следует выделить генетический, наблюдаемый иногда в трех, пяти и даже семи последующих поколениях. Тип наследования как аутосомно-доминантный, так и рецессивный.

Сочетание сахарного и несахарного диабета встречается чаще также среди семейных его форм. В настоящее время предполагают у ряда больных с идиопатическим несахарным диабетом аутоиммунную природу заболевания с поражением ядер гипоталамуса (подобно деструкции других эндокринных органов при аутоиммунных синдромах). Нефрогенный несахарный диабет более распространен у детей и обусловлен либо анатомической неполноценностью почечного нефрона (врожденные уродства, кистозно-дегенеративные и инфекционно-дистрофические процессы, амилоидоз, саркоидоз, отравления метоксифлюораном, литием) либо функциональным ферментативным дефектом (нарушения продукции цАМФ в клетках почечных канальцев или снижение чувствительности к его эффекту).

Гипоталамо-гипофизарные формы несахарного диабета с недостаточностью секреции вазопрессина могут быть связаны с поражением любого отдела гипоталамо-гипофизарной системы. Парность нейросекреторных ядер гипоталамуса и тот факт, что для клинической манифестации необходимо поражение не менее 80% клеток, секретирующих вазопрессин, обеспечивают большие возможности внутренней компенсации. Существует, хоть и малая, вероятность несахарного диабета при поражениях в области воронки гипофиза, где соединяются нейросекреторные пути, идущие от ядер гипоталамуса. Недостаточность вазопрессина снижает реабсорбцию жидкости в дистальных отделах почечного нефрона и способствует выделению большого количества гипоосмолярной (неконцентрированной) мочи. Первично возникающая полиурия влечет за собой общую дегидратацию с потерей внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости с гиперосмолярностью (выше 290 мосм/л) плазмы и жаждой, свидетельствующей о нарушении водного гомеостаза. В настоящее время установлено: вазопрессин вызывает не только антидиурез, но и антинатрийурез. При недостаточности гормона, особенно в период обезвоженности, когда стимулируется также альдостерон, натрий задерживается в организме, вызывая гипернатриемию и гипертоническую (гиперосмолярную) дегидратацию.

ГИПЕРГИДРОПЕКСИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (НЕСАХАРНЫЙ АНТИДИАБЕТ, СИНДРОМ ПАРХОНА)

Гипергидропирексический синдром относится к редким заболеваниям гипоталамо-гипофизарной области. В его основе лежит гиперпродукция вазопрессина. Чаще встречается у женщин.

Причины часто не устанавливаются. Имеют значение психические и физические травмы, инфекции с поражением гипоталамуса. Определенную роль отводят аутоиммунным и генетическим факторам.

Вследствие поражения гипоталамуса, а именно супраоптических и паравентрикулярных ядер, происходит повышенная инкреция вазопрессина - основного регулятора осмотического давления. Вазопрессин уменьшает диурез и способствует задержке жидкости в организме. В прогрессировании болезни "повинны" и другие эндокринные изменения регуляции водного обмена, в частности, гиперпродукция альдостерона.

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга - одно из тяжелейших нейроэндокринных заболеваний, в основе которого лежит нарушение регуляторных механизмов, контролирующих гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Патологический процесс связан с поражением гипоталамо-гипофизарной системы (базофильная аденома, исходящая из ацидофильных или главных клеток гипофиза). В клинической практике встречаются случаи развития болезни Иценко-Кушинга при энцефалите, арахноэнцефалите, травматическом повреждении черепа и других органических заболеваниях ЦНС, при бронхогенном раке, раке вилочковой, щитовидной и поджелудочной желез, матки и яичников, после родов или в климактерическом периоде. Развитию заболевания может предшествовать черепно-мозговая или психическая травма, однако у половины больных причину выяснить не удается. Имеются ссылки на генетические факторы.

Патогенетическая основа болезни Иценко-Кушинга - изменения в механизме контроля секреции АКТГ. Вследствие снижения дофаминовой активности, ответственной за ингибирующее влияние на секрецию КРГ и АКТГ и повышение тонуса серотонинергической системы, нарушаются механизм регуляции функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и суточный ритм секреции КРГ-АКТГ-кортизола; перестает действовать принцип "обратной" связи с одновременным повышением уровня АКТГ и кортизола; исчезает реакция на стресс - повышение кортизола под действием инсулиновой гликемии.

В основе развития болезни Иценко-Кушинга лежит как повышение секреции АКТГ гипофиза, так и выделение кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов коры надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия вызывает симптомокомплекс гиперкортицизма (болезнь Иценко-Кушинга). Нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений при болезни сочетаются с изменением секреции других тропных гормонов гипофиза. Значительно уменьшается секреция СТГ, снижается уровень гонадотропинов и ТТГ, а пролактина - повышается. Действие избытка основного кортикостероида - кортизола -

заключается в том, что с расстройством ферментных систем ускоряются процессы диссимиляции и дезаминирования аминокислот. Результат этих процессов - увеличение скорости распада белков и замедление их синтеза. Нарушение белкового обмена приво-

дит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов. Характерный симптом болезни - мышечная слабость, которая объясняется дистрофическими изменениями мышц

и гипокалиемией. Гипокалиемический алкалоз связан с действием глюкокортикоидов на электролитный обмен. Гормоны способствуют задержке натрия в организме, что приводит к выведению солей калия. Содержание калия в плазме, эритроцитах, в скелетных мышцах и мышце сердца значительно снижается.

Патогенез артериальной гипертензии при болезни Иценко-Кушинга сложен и недостаточно изучен. Несомненную роль играет нарушение центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Важное значение имеет также гиперсекреция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной активностью, в частности кортикостерона и альдостерона. Расстройство функции системы ренин-ангиотензин-альдостерон приводит к развитию стойкой гипертензии.

Потеря калия мышечными клетками вызывает изменение сосудистой реактивности и повышение тонуса сосудов. Определенную роль в патогенезе гипертонии играет также потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и биогенных аминов, в частности серотонина.

В патогенезе остеопороза при болезни Иценко-Кушинга большое значение имеет катаболическое действие глюкокортикоидов на костную ткань. Масса собственно костной ткани, а также содержание в ней органического вещества и его компонентов (коллагена, мукополисахаридов) уменьшается, активность щелочной фосфатазы падает. Вследствие сохранения массы и нарушения структуры белковой матрицы снижается способность костной ткани фиксировать кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза принадлежит уменьшению абсорбции кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов гидроксилирования кальциферола. Разрушение белковых компонентов в крови и вторичная деминерализация вызывают остеопороз. Выведение большого количества кальция почками обуславливает нефрокальциноз, образование камней в почках, вторичный пиелонефрит и почечную недостаточность. Расстройство углеводного обмена при болезни Иценко-Кушинга сопровождается повышением функций альфа-, бета- и дельта-клеток поджелудочной железы. В патогенезе стероидного сахарного диабета большое значение имеет относительная недостаточность инсулина, инсулинорезистентность и повышение уровня контринсулярных гормонов.

АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ

Акромегалия - заболевание, обусловленное избыточной продукцией соматотропина. Проявляется усиленным ростом скелета, органов и тканей. Это заболевание аденогипофиза встречается одинаково часто среди мужчин и женщин преимущественно зрелого возраста (30-50 лет). При повышении продукции соматотропина у детей, когда еще не закрыты зоны роста, происходит пропорциональный рост скелета, органов и тканей (гигантизм). Акромегалия и гигантизм рассматриваются как заболевания одной природы, как возрастные варианты одного и того же процесса.

В связи с постепенным развитием патология может длительное время протекать скрыто, поэтому установить ее причину нередко трудно. Описаны случаи возникновения заболевания после травмы, инфекции, после беременности и в климактерическом периоде. Особенно существенную роль играет инфекционный процесс в гипоталамусе. Являются ли перечисленные факторы причинами заболевания или только провоцирующими факторами, не всегда ясно. В последние годы большое значение придается наследственности, что подтверждается наличием семейной формы акромегалии.

В основе патогенеза лежит повышенная продукция соматотропина ацидофильными клетками аденогипофиза на фоне аденомы гипофиза. Типичная и наиболее частая локализация аденомы - в области турецкого седла, но данная опухоль может развиваться из эмбриональных зачатков гипофиза и располагаться на задней части глотки или в клиновидной кости. Значительно реже избыточное образование соматотропина обусловлено не аденоматозом, а диффузной гиперплазией ацидофильных клеток. Гиперфункция аденогипофиза порой связана с первичным поражением гипоталамуса. Основной метаболический эффект соматотропина сводится к усилению синтеза белка. При его гиперсекреции наблюдается усиление анаболических процессов, проявляющихся интенсивным ростом костей скелета, увеличением объема мышц и внутренних органов (сплахномегалия).

В начале заболевания вероятна избыточная продукция других тропных гормонов гипофиза: тиро-, гонадо-, и кортикотропина, пролактина, с чем связывают повышение функции периферических эндокринных желез: половых, щитовидной и надпочечниковых.

По мере роста опухоли гиперфункция аденогипофиза заменяется гипофункцией, что ведет к недостаточности периферических эндокринных желез.

При опухоли значительных размеров (3-5 см в диаметре) появляются симптомы повышенного внутричерепного давления.

Описаны случаи быстрого прогрессирования заболевания, причина - злокачественная аденома гипофиза. Интенсивно увеличиваясь, опухоль рано дает метастазы в кости черепа, грудной клетки, позвоночного столба.

Гигантизм характеризуется ускоренным пропорциональным ростом подростков, т.е. лиц с незакончившимся физиологическим ростом. При гигантизме рост превышает верхние границы нормы, соответствующие данному полу и возрасту. Патологическим принято считать рост: 2 м у мужчин и 1,9 м у женщин. Болезнь встречается преимущественно среди мальчиков в препубертатном и пубертатном периоде.

Основная причина гигантизма как и при акромегалии, - ацидофильная аденома гипофиза, секретирующая избыток соматотропина. Среди других причин отмечают инфекцию, травму, кровоизлияния, ведущие к гиперплазии ацидофильных, реже хроматофильных клеток.

Повышенная продукция соматотропина ведет к интенсивному эпифизарного росту костей. Поскольку в подростковом периоде окостенение эпифизарных хрящей не окончено, происходит избыточный рост костей в длину. Стимулирующее влияние соматотропина распространяется и на мягкие ткани, а также на внутренние органы (спланхномегалия).

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Возрастание продукции кортикостероидов часто связано с гормонально-активными опухолями. Выделяют следующие их виды.

1. Альдостерома - опухоль, продуцирующая альдостерон, вызывает развитие первичного альдостеронизма.

2. Глюкостерома - продуцирует в основном глюкокортикоиды, формирует клинику синдрома Иценко-Кушинга.

3. Андростерома - продуцирует преимущественно андрогены, приводит к вирилизации у женщин.

4. Кортикоэстрома - выделяет эстрогены, вызывая феминизацию у мужчин.

5. Смешанные опухоли - глюкоандростерома и др.

Глюкостерома характеризуется расстройством различной степени выраженности всех видов обменных процессов. Один из ранних признаков заболевания - нарушение жирового обмена, преимущественно в виде перераспределения жиров - климактерический горбик, относительное исхудание конечностей. Характерны также повышение артериального давления, жажда, появление на животе багровых полос растяжения. Нередко выявляется расстройство углеводного обмена с возможным развитием сахарного диабета. Отмечаются также гипокалиемия, явления остеопороза.

Андростерома - вирилизирующая опухоль, выявляющаяся преимущественно у женщин, характеризуется избыточной продукцией андрогенов. Клинически заболевание проявляется вирилизацией разной степени. Типичны уменьшение подкожно-жирового слоя, увеличение мышечной массы, усиление роста волос на лице и конечностях, атрофия молочных желез, прекращение менструаций, вирилизация клитора.

Кортикоэстрома - относительно редкая опухоль, продуцирующая эстрогены. Клинически проявляется у лиц мужского пола двухсторонней гинекомастией, феминизацией телосложения, нередко гипотрофией яичек. У больных отмечаются также выраженные признаки повышенной продукции глюко- и минералкортикоидов - ожирение, умеренная артериальная гипертония.

Альдостерома (первичный альдостеронизм, синдром Конна) в своей основе имеет гиперсекрецию альдостерона. Клинические проявления слагаются из тяжелых нарушений электролитного баланса, расстройств функций почек и артериальной гипертензии. Наряду с общей и мышечной слабостью отмечается жажда и повышенное мочеотделение. Изменение уровней калия и магния увеличивает нервно-мышечную возбудимость и вызывает периодические приступы судорог. Типична гипокалиемия, реже наблюдается гипернатриемия с повышением внутриклеточного натрия.

ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (ВРОЖДЕННЫЙ АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ)

Генетически обусловленное заболевание, связанное с недостаточностью ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов. Повышенное выделение АКТГ приводит к усилению секреции в основном андрогенов.

Наследственный дефицит фермента 20,22 - десмолазы нарушает синтез стероидов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андрогены не образуются). Развиваются сольтеряющий синдром, глюкокортикоидная недостаточность, псевдогермафродитизм у особей мужского пола.

Дефицит 3--ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных формируется клиническая картина синдрома потери соли, также отмечаются проявления неполной маскулинизации наружных гениталий.

Дефицит 17--гидроксилазы вызывает расстройство синтеза андрогенов, эстрогенов и кортизола, что приводит к половому недоразвитию. Гипертензия и гипокалиемический алкалоз связаны с повышенной секрецией кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона.

Умеренный дефицит 21-гидроксилазы клинически проявляется "вирильным" синдромом. Продукция альдостерона и кортизола не нарушена. Повышенная продукция андрогенов ведет к маскулинизации у женщин и макрогенитосомии у мужчин.

При полном блоке 21-гидроксилазы наряду с вирилизацией развивается синдром потери соли - потеря натрия и хлоридов с мочой. В тяжелых случаях имеет место острая надпочечниковая недостаточность; нередок эксикоз в связи с диареей и рвотой.

Дефицит 11--гидроксилазы ведет к увеличению количества 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов; наряду с вирилизацией формируется гипертензия.

При дефиците 18-оксидазы (нарушается синтез только альдостерона) формируется сольтеряющий синдром.

ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Тяжелое состояние организма, клинически проявляющееся сосудистым коллапсом, резкой адинамией, нарушением сознания в условиях внезапного уменьшения или прекращения секреции кортикостероидов. Чаще острая недостаточность надпочечников развивается у больных с первичным или вторичным поражением надпочечников. Декомпенсация обменных процессов у больных с хронической

надпочечниковой недостаточностью, возникающая в результате острых инфекций, травм, операций, тяжелой физической нагрузки приводит к развитию острой формы болезни (аддисонический криз).

Острая недостаточность бывает и без предшествующей патологии надпочечников. Заболевание, вызванное тромбозом или эмболией вен надпочечников, носит название синдрома Уотерхауза-Фридериксена. Геморрагический инфаркт надпочечников при этом синдроме возникает на фоне инфекций - менингококковой, пневмококковой или стрептококковой с развитием бактериемии, реже при поражении вирусом полиомиелита.

У новорожденных наиболее частая причина апоплексии надпочечников - родовая травма, реже - инфекционно-токсические факторы.

Острые кровоизлияния в надпочечники описаны при стрессах, сепсисе, ожогах, у больных СПИДом.

В основе патогенеза острой надпочечниковой недостаточности лежит декомпенсация всех видов обмена и процессов адаптации.

В связи с отсутствием синтеза глюко- и минералокортикоидов происходит потеря натрия и хлоридов с мочой с последующим развитием дегидратации. Уменьшается объем циркулирующей крови, вероятно развитие шока. Нарушение обмена калия характеризуется его резким повышением в крови, межклеточной жидкости и в клетках. Избыток калия в сердечной мышце ведет к снижению ее функции. Неукротимая рвота, частый жидкий стул - проявления тяжелых расстройств электролитного баланса.

Выраженно нарушается и углеводный обмен: снижается содержание гликогена в печени и скелетных мышцах, повышается чувствительность к инсулину. Развитие гипогликемии может привести к гипогликемической коме.

При недостатке глюкокортикоидов расстраивается и белковый обмен со снижением уровня мочевины - конечного продукта азотистого обмена.

ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)

Выделяют первичную форму, связанную с поражением коры надпочечников, и вторичную - при нарушении секреции АКТГ гипофизом.

К частым причинам первичного повреждения надпочечников относят аутоиммунные процессы, туберкулез, сифилис, грибковые инфекции, к более редким - сосудистые опухоли, метастазы, тромбоз вен и артерий. В последнее время отмечается рост аутоиммунных поражений надпочечников. Выявлено участие органоспецифических иммуноглобулинов М, нарушение иммунорегуляции в виде недостаточности Т-супрессоров либо расстройство взаимодействия Т-супрессоров и Т-хелперов.

Снижение продукции гормонов коры надпочечников приводит к нарушению всех видов обмена в организме. Дефицит глюкокортикоидов способствует уменьшению запасов гликогена в печени и мышцах с последующим развитием гипогликемического состояния (адинамия, мышечная слабость). Угнетается также синтез белков в печени, увеличивается задержка воды в организме. В связи со снижением объема мышечной ткани уменьшается и масса тела.

Типична гиперпигментация кожи и слизистых (проявление первичной надпочечниковой недостаточности). Довольно часто развивается гипотония.

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Гиперфункция мозгового слоя надпочечников отмечается преимущественно при гормонально-активных опухолях (феохромоцитома). Около 10% новообразований из хромаффинной ткани приходится на семейную форму заболевания с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Патогенез определяется избыточной продукцией катехоламинов. Часто развивается гипертония. Существенное значение имеют также нарушения углеводного и белкового обмена. Поскольку хромаффинные клетки относятся к АПУД-системе, разнообразие клиники связано и со способностью их продуцировать другие амины и пептиды (серотонин, вазоинтестинальный пептид, АКТГ-подобный фактор).

ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ

Стресс (напряжение) - неспецифическая реакция организма, возникающая под влиянием любых сильных раздражителей (стрессоров). При стрессе отмечается однотипность изменений в организме -

в надпочечниках, тимусе, лимфатических узлах, составе крови и обмене веществ и происходит на уровне нервных, эндокринно-гуморальных, системных, органных, клеточных и субклеточных компонентов.

Особое место при стрессе отводится катехоламинам (адаптационно-трофическое действие симпатоадреналовой системы). Они опосредуют на ранних этапах стресс-реакцию, обеспечивая легкодоступный источник энергии - глюкозу. Характерные особенности активации адренергических образований: быстрое реагирование и столь же быстрая инактивация их медиаторов; катехоламиновый химический сигнал воспринимается во всем организме. Симпатическая нервная система и мозговой слой надпочечников не всегда реагируют параллельно, т.е. каждый вид стресса имеет свои особенности. Симпатическая нервная система играет важную роль при ответе на охлаждение, физическую нагрузку. Мозговой слой надпочечников более важен при ответе на психические нагрузки, гипоксию, гипогликемию. При голодании отмечается активация мозгового слоя, но снижена активность симпатической нервной системы.

Г. Селье (1936) - создатель учения об общем синдроме адапта-

ции - основное значение придавал активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Стресс вызывает увеличение уровня глюкокортикоидов, они и повышают устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям. Адаптационная роль глюкокортикоидов реализуется через следующие механизмы:

1) мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма (в крови увеличивается содержание глюкозы, жирных кислот, аминокислот, нуклеотидов);

2) направленный транспорт мобилизованных ресурсов из неактивных систем в функциональную систему, осуществляющую адаптационную реакцию;

3) прямое или опосредованное влияние "стрессорных" гормонов на активность липаз, фосфолипаз, интенсивность ПОЛ, т.е. есть на основные процессы, обновления липидного слоя биомембран;

4) активирование аденилатциклазной системы клеточных мембран и увеличение концентрации в клетке главного естественного активатора - кальция;

5) анаболическая фаза стресса, проявляющаяся генерализованной активацией синтеза белка и формированием системного структурного следа и долговременной адаптации

Переход адаптивной стресс-реакции в повреждающую определяется длительностью или чрезмерностью воздействия стрессора (переход эустресса в дистресс, по Г. Селье).

Адаптационный синдром состоит из трех последовательных этапов: стадии тревоги, резистентности и истощения.

Реакция тревоги заключается в быстрой мобилизации защитных сил организма и состоит в свою очередь из фазы шока и противошока. В фазе шока отмечается мышечная и артериальная гипотензия, гипотермия, гипогликемия, сгущение крови, эозинопения и повышение проницаемости капилляров. Активация катаболических процессов приводит к инволюции тимико-лимфатического аппарата, отрицательному азотистому балансу, язвенным поражениям слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фаза противошока характеризуется повышением артериального давления, мышечного тонуса, содержания глюкозы в крови.

В стадии резистентности при гипертрофии коры надпочечников выявляется активация глюконеогенеза и анаболических процессов.

При длительном или чрезмерном воздействии стрессора адаптация нарушается, развиваются атрофия коры надпочечников, падение артериального давления, усиленный распад белков.

Недостаточность адаптации или ее осложнения являются, по Г. Селье, причиной развития болезней адаптации (ревматизм, бронхиальная астма, болезни сердца, сосудов, почек).

При адаптации к многократному или продолжительному воздействию стрессоров снижается степень активации адренергических центров, рилизинг-факторов, выхода АКТГ и подъема концентрации катехоламинов и кортикостероидов, но отмечается более выраженная их активация при введении экзогенного АКТГ. Это - один из механизмов "терпения" и предупреждения стрессорных повреждений. В большей степени такие механизмы опосредуются через стресс-лимитирующие системы (ГАМК-ергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы головного мозга) и систему антикортикоидной защиты (повышение связывания транскортином).

Важно также, что стадия рензистентности при относительно слабом стрессоре характеризуется повышением устойчивости не только к этому фактору, но и к ряду других. Регулярное воздействие слабых или умеренных раздражителей (с учетом индивидуальности) - физических нагрузок, холодного душа и многих других -

повышает способность стресс-реализующих систем к адаптивным реакциям.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ И?ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

ГИПЕРТИРЕОЗ

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь, болезнь Грейвса), по современным представлениям, генетически обусловленное, аутоиммунное заболевание. Роль наследственного фактора подтверждается наличием семейных случаев болезни, выявлением тиреоидных антител в крови родственников, высокой частотой других аутоиммунных заболеваний, совпадением по специфическим HLA - антигенам (В8, DR3).

Патогенез болезни обусловлен наследственным дефектом, по-видимому, супрессоров Т-лимфоцитов, что ведет к накоплению "запретных" клонов хелперов Т-лимфоцитов. В связи с этим стимулируется образование аутоантител к антигенам щитовидной железы. Особенность таких антител - их стимулирующее действие на клетки фолликулов щитовидной железы, что приводит к развитию гиперфункции и гипертрофии щитовидной железы. Иммуноглобулины, стимулирующие щитовидную железу, объединяются в общую группу -

TSI. Наиболее изучен длительно действующий тиреостимулятор -

LATS. При тиреотоксикозе он выделяется примерно в 90% случаев, хотя и не является строго специфическим признаком, поскольку выявляется также у больных подострым тиреоидитом, тиреоидитом Хасимото.

Уровень ТТГ чаще снижен вследствие подавления его гипофизарной продукции высокими концентрациями тиреоидных гормонов. В редких случаях встречаются больные с ТТГ-продуцируемой аденомой гипофиза, при этом содержание ТТГ значительно повышено и не отмечается реакции ТТГ на ТРГ.

Под действием психической травмы происходит увеличение секреции катехоламинов с последующей парагипофизарной активацией щитовидной железы. Нередко развивается угнетение тимуса, что приводит к увеличению частоты аутоиммунных заболеваний.

Поскольку избыток тиреоидных гормонов влияет на различные органы и системы, клиническая картина тиреотоксикоза сложна и многообразна. Помимо кардинальных симптомов - зоб, экзофтальм (пучеглазие), тремор и тахикардия - у больных отмечаются повышенная нервная возбудимость, колебания температуры (чаще субфебрилитет), усиление рефлексов. Больные избыточно деятельны, но у них часто наблюдаются адинамия, приступы мышечной слабости.

Экзофтальм возможен как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе и тиреоидите Хасимото. Тиреотоксический экзофтальм обусловлен избытком тиреоидных гормонов, повышенной чувствительностью к катехоламинам и нарушением вегетативной иннервации. Офтальмопатия - аутоиммунное заболевание, связанное с образованием экзофтальмпродуцирующих антител, отеком периорбитальных тканей.

Расстройства сердечно-сосудистой системы при диффузном токсическом зобе обусловлены, с одной стороны, патологически повышенной чувствительностью к катехоламинам, с другой -

прямым воздействием избытка тиреоидных гормонов на миокард. Суммированное действие данных факторов, опосредуясь через периферическое кровообращение, приводит к расстройствам гемодинамики, к гипоксии и к тяжелому обменно-дистрофическому повреждению с развитием тиреотоксической кардиомиопатии. Клинически это проявляется нарушениями ритма (тахикардия, экстрасистолия, мерцание и трепетание предсердий) и сердечной недостаточностью.

Тиреотоксический криз - тяжелое, нередко угрожающее жизни больного осложнение диффузного токсического зоба, связанное с обострением всех его симптомов. Провоцирующую роль могут играть стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, инфекции, оперативные вмешательства. В патогенезе криза основное значение имеют внезапное поступление в кровь больших количеств тиреоидных гормонов, усиление надпочечниковой недостаточности, активация высших отделов нервной системы, симпатоадреналовой системы.

ГИПОТИРЕОЗ

В большинстве случаев (до 95%) заболевание обусловлено патологическим процессом в самой щитовидной железе, снижающим продукцию тиреоидных гормонов (первичный гипотиреоз). Нарушение регулирующего и стимулирующего эффекта гипоталамического рилизинг-фактора (тиреолиберина) или гипофизарного ТТГ ведет соответственно к третичному и вторичному гипотиреозу. Не исключен также и периферический гипотиреоз, связанный либо с расстройством метаболизма тиреоидных гормонов на периферии (образование из Т4 не Т3, а лишь реверсивного Т3), либо со снижением чувствительности ядерных рецепторов органов и тканей к тиреоидным гормонам.

Первичный гипотиреоз наиболее часто возникает на основе хронического аутоиммунного тиреоидита. Ткань щитовидной железы, пройдя стадию лимфоидной инфильтрации, постепенно атрофируется и замещается фиброзной. К числу других причин первичного гипотиреоза относят следующие.

1. Осложнения лечебных мероприятий (резекция железы, лечение радиоактивным йодом, лучевая терапия, применение тиреостатических средств - мерказолила, лития, длительный прием сульфаниламидных и гормональных препаратов);

2. Опухоли, острые и хронические инфекции, приводящие к деструктивным изменениям (тиреоидит, абсцесс, туберкулез, актиномикоз);

3. Аплазия и гипоплазия щитовидной железы вследствие дефектов внутриутробного развития.

Вторичный и третичный гипотиреоз развивается при воспалительных, деструктивных или травматических поражениях гипофиза и/или гипоталамуса (опухоль, кровоизлияние, некроз, хирургическая или лучевая гипофизэктомия) с недостаточным выделением ТРГ и ТТГ и последующим снижением продукции тиреоидных гормонов. Чаще вторичный гипотиреоз возникает в составе общей гипофизарной патологии и сочетается с гипогонадизмом, гипокортицизмом, избытком СТГ.

Патогенез гипотиреоза определяется уменьшением уровня тиреоидных гормонов с широким спектром влияния на физиологические и метаболические процессы в организме. Угнетаются все виды обмена, утилизация кислорода тканями, тормозятся окислительные процессы, слабеют ферментативная активность, газообмен и основной обмен. Замедление синтеза и катаболизма белков и их выведение из организма вызывают значительное накопление продуктов белкового распада в органах и тканях. В сердце, легких, почках и прежде всего в коже избыточно депонируются кислые гликозоаминогликаны (преимущественно производные глюкуроновой кислоты). Их избыток меняет коллоидную структуру соединительной ткани, они увеличивают ее гидрофильность и связывают натрий, что на фоне затрудненного лимфооттока формирует микседему. На задержку в тканях натрия и воды может влиять также избыток вазопрессина, продукция которого тормозится тиреоидными гормонами, и снижение уровня предсердного натрийуретического фактора.

Дефицит тиреоидных гормонов задерживает развитие ткани мозга и угнетает высшую нервную деятельность, особенно в детском возрасте. У взрослых формируется гипотиреоидная энцефалопатия, характеризующаяся снижением психической активности и интеллекта, ослаблением условной и безусловной рефлекторной деятельности.

Ограничивается активность коры надпочечников, нарушается периферический метаболизм кортикостероидов и половых гормонов. Компенсаторное повышение содержания катехоламинов в отсутствие необходимого уровня тиреоидных гормонов не реализуется из-за снижения чувствительности -адренорецепторов. По механизму обратной связи усиливается секреция ТТГ и нередко пролактина. ТТГ стимулирует компенсаторную гиперплазию тиреоидной ткани, образование кист, аденом.

Осложнение заболевания - гипотиреоидная кома, сопровождающаяся угнетением ДЦ, прогрессирующим снижением сердечного выброса, нарастающей гипоксией мозга и гипотермией. Важным звеном патогенеза является и гипокортицизм. При продолжительной гипотермии (30°С) ослабляются функции всех внутренних органов и прежде всего надпочечников.

ТИРЕОИДИТЫ

Наиболее часто встречается аутоиммунный хронический тиреоидит - зоб Хасимото. Заболевание имеет наследственное происхождение и ассоциируется с локусами DR5, DR3, B8. Генетический дефект иммунокомпетентных клеток обусловливает срыв естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Речь идет, по-видимому, о первичном дефекте Т-супрессоров. Образование антител, иммунных комплексов вызывает выделение БАВ; конечный итог - деструктивные изменения тиреоцитов и развитие гипотиреоза. Избыточная продукция ТТГ усиливает рост сохранившегося эпителия (с последующей инфильтрацией лимфоидными клетками), что на фоне нарастания симптомов гипотиреоза увеличивает размеры щитовидной железы; образуется зоб.

ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ

Заболевание, встречающееся в географических районах с недостаточностью йода в окружающей среде и характеризующееся увеличением щитовидной железы. Местность считается эндемичной, если более 10% населения имеют клинические признаки зоба.

Помимо йодной недостаточности, в развитии эндемического зоба существенное значение имеют также поступление зобогенных веществ (тиоцианаты и тиооксизолидоны, содержащиеся в овощах), йода в недоступной для всасывания форме, генетические нарушения интратиреоидного обмена йода и биосинтеза гормонов, аутоиммунные механизмы. Также показана роль дефицита микроэлементов (кобальт, медь, цинк, молибден), бактериальной и глистой загрязненности окружающей среды. Семейное поражение зобом и высокая конкордантность у монозиготных близнецов заставляют предполагать наличие генетических факторов.

В ответ на йодную недостаточность включаются следующие компенсаторные механизмы: повышение тиреоидного клиренса неорганического йода, гиперплазия щитовидной железы, увеличение синтеза Т3, повышение превращения Т4 в Т3 в периферических тканях.

Клиническая картина эндемического зоба - симптомы гипотиреоза. При тяжелом течении нередко отмечается глухонемота и кретинизм, связанный с глубокой патологией во внутриутробном периоде развития.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

Наряду с тиреокальцитонином и активной формой витамина Д₃ (1,25-диоксихолекальциферол) паратгормон (ПТГ) обеспечивает гомеостаз кальция и фосфора. Основные мишени ПТГ - почки и кости скелета, однако известно влияние его и на абсорбцию кальция в кишечнике, толерантность к углеводам, уровень липидов сыворотки крови, его роль в развитии импотенции и кожного зуда.

Основное действие ПТГ в костях - усиление процессов резорбции, затрагивающей и минеральные, и органические компоненты. ПТГ способствует росту и активации остеокластов, что сопровождается усиленным остеолизом и увеличением резорбции костей. При этом растворяются кристаллы гидроксиапатита с выделением в кровь кальция и фосфора (основной механизм повышения уровня кальция в крови).

Наиболее важное воздействие ПТГ на почки - уменьшение резорбции фосфора с увеличением фосфатурии. ПТГ снижает клиренс кальция, канальцевую реабсорбцию натрия и его бикарбоната, повышает образование в почках витамина Д₃, который увеличивает в свою очередь реабсорбцию кальция в тонком кишечнике, стимулируя в его стенке активность кальцийсвязывающего белка.

Гиперпаратиреоз (ГПТ) - фиброзно-кистозная остеодистрофия, болезнь Реклингаузена, обусловленная патологической гиперпродукцией ПТГ. Выделяют первичный, вторичный и третичный ГПТ. При первичном ГПТ гиперпродукция ПТГ вызвана развитием аденомы (паратиреоаденома), реже - диффузной гиперплазией или раком.

Вторичный ГПТ связан с гиперфункцией паращитовидных желез в условиях длительной гиперфосфатемии и недостаточности 1,25 (ОН)₂ Д₃ при хронической почечной недостаточно, стихронической гипокальциемии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Третичный ГПТ связан с развитием аденомы паращитовидных желез и ее автономным функционированием в условиях длительного вторичного ГПТ (по принципу "гиперфункция - гиперплазияопухоль").

При ГПТ идет рассасывание кости с новообразованием молодой, еще слабоминерализованной кости, в которой содержится меньше кальция. Вследствие недостатка кальция кости делаются мягкими, под влиянием нагрузки легко искривляются, ломаются (патологические переломы).

Избыточное выделение кальция почками приводит к полиурии и гипостенурии; часто формируется почечнокаменная болезнь. Импрегнация почечной паренхимы солями кальция (нефрокальциноз) в последующем способна привести к почечной недостаточности.

Гипопаратиреоз - недостаточность паращитовидных желез, обусловленная изменениями секреции ПТГ, сопровождающаяся нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Этиологические варианты гипопаратиреоза: послеоперационный, лучевой, сосудистый, вызванный инфекционным повреждением, врожденным недоразвитием, а также аутоиммунного генеза.

В патогенезе заболевания главную роль играет абсолютный или относительный дефицит ПТГ с гиперфосфатемией и гипокальциемией. Отмечается нарушение всасывания в кишечнике кальция, снижение его мобилизации из костей и реабсорбции в почках. Недостаток ПТГ приводит к гипокальциемии самостоятельно или опосредованно, за счет с уменьшения синтеза в почках витамина Д₃. Нарушается электролитный баланс с изменением соотношения Са - P и Na - K.

Возникает расстройство проницаемости клеточных мембран, изменяются процессы поляризации в области синапсов. В результате возрастают нервно-мышечная возбудимость и общая вегетативная реактивность; итог - судороги. В генезе тетании важно нарушение метаболизма магния (гипомагнезиемия). Оно способствует проникновению ионов натрия в клетку и выходу из нее калия, что также повышает нервно-мышечную возбудимость. Подобный эффект дает и развитие алкалоза.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОВКОВОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет представляет собой собирательную, дифференцированную группу клинических синдромов, в основе которых лежит абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность. Характеризуется нарушением обмена основных энергетических субстратов - углеводов, белков, жиров, а также сопровождается первичными или вторичными изменениями секреции многих гормонов - не только инсулина, но и глюкагона, катехоламинов, СТГ, кортизола -

или по крайней мере чувствительности к ним.

Сахарный диабет - это, по-видимому, сочетанная полиэндокринная форма патологии. Он сопровождается ускоренным развитием атеросклероза, увеличивает риск поражения коронарных сосудов в 4 раза и более, служит главной причиной слепоты и занимает

3-е место среди основных причин смертности.

КЛАССИФИКАЦИЯ (ВОЗ, 1979)

1. Спонтанный сахарный диабет:

- тип I, или инсулинзависимый диабет;

- тип II, или инсулиннезависимый диабет.

2. Вторичный диабет:

- при заболеваниях пожелудочной железы (панкреопривный диабет - панкреатотомия, недостаточность функции железы, гемохроматоз);

- гормональные нарушения: избыточная секреция контр-

инсулярных гормонов (акромегалия, синдром Кушинга, фео-

хромоцитома);

- лекарственный - калийвыводящие диуретики, контринсу-

лярные гормоны, психотропные средства, дифенилги-

дантоин;

- связанный со сложными генетическими синдромами (атаксия-телеангиэктазия, синдром Лоренса-Муна-Бидля, миото-

ническая дистрофия, атаксия Фридрейха).

3. Нарушение толерантности к глюкозе (ранее называвшееся химическим, бессимптомным, латентным и субклиническим диабетом): нормальный уровень глюкозы в крови натощак, а через 2 ч после приема глюкозы - более 1400 мг/мл, но ниже 2000 мг/мл.

4. Диабет беременных: нарушение толерантности к глюкозе, начавшееся при беременности.

Предложенная классификация не исчерпывает все возможные формы сахарного диабета. В частности, обнаружены новые синдромы: диабет, связанный с недостаточностью питания; обусловленный образованием антител к рецепторам инсулина; обусловленный генетическими дефектами структуры инсулина, семейная гиперпроинсулинемия и др.

К настоящему времени не удалось обнаружить единый этиологический фактор, служащий причиной спонтанного диабета. Накапливается все больше данных о том, что сахарный диабет - гетерогенная группа расстройств с различной этиологией. Наиболее часто в происхождении сахарного диабета выявляется роль генетических факторов, аутоиммунных процессов и факторов внешней среды (вирусные инфекции, погрешности в питании).

Давно установлен семейный характер диабета. Частота заболевания у родственников в 4-10 раз выше. Конкордантность у монозигот по диабету составляет 45-96%, у дизигот - 3-37%. Тип наследова-

ния установить трудно, поэтому обычно говорят о наследственной предрасположенности, которая связана при диабете I типа с локусом HLA - D в коротком плече 6-й хромосомы, а также с антигенами HLA - B8, BW 15, DW 3, DW.

Присутствие одного из этих гаплоидов повышает риск возникновения диабета I типа в 2-6 раз. Видимо, генетические факторы играют роль в развитии всех форм спонтанного диабета; в каждом случае имеются свои особенности наследования, хотя недостаток данных затрудняет генетический анализ и идентификацию "преддиабета". Нарушение генов короткого плеча 6-й хромосомы создает предпосылки к аутоиммунной деструкции В-клеток островков, вызываемое действием факторов внешней среды. У больных с I типом диабета нередко обнаруживаются антитела к белкам островковых клеток, что свидетельствует об аутоиммунном компоненте патогенеза.

Уже довольно давно сахарный диабет моделируется на животных с помощью химических агентов, обладающих деструктивным свойством в отношении В-клеток островков (аллоксан, дитизон, антибиотик стрептозотоцин). Патология в таких случаях очень сходна с I типом диабета у человека. В-клетки могут также избирательно повреждаться -тропными вирусами (Коксаки-В, цитомегаловирус, вирус кори, Эпштейна-Барр, эпидемического паротита).

Следует заключить, что развитие диабета в каждом отдельном случае представляет собой интегрированную реакцию на совместное действие многих факторов в различных сочетаниях - генетической предрасположенности, химических и инфекционных факторов, аутоиммунных процессов, нарушений питания, физической активности, психических стрессовых ситуаций и др.

При диабете II типа главным приобретенным фактором, участвующим в развитии заболевания, является ожирение, которым страдают до 80% больных.

У "тучных" людей отмечается повышенная распространенность диабета. Его появление больше зависит от того, насколько давно человек растолстел, чем от степени ожирения. Механизм развития сахарного диабета связан с инсулинорезистентностью. Ожирение сопровождается гиперинсулинемией, причем как натощак, так и после приема пищи. Гиперинсулинемия - следствие, а не причина ожирения, о чем свидетельствует тот факт, что уменьшение массы тела приводит к снижению уровня инсулина, тогда как увеличение ее сопровождается гиперинсулинемией. К факторам, определяющим величину гиперинсулинемии при ожирении, относят: степень ожирения, калорийность пищи, содержание в ней углеводов, а также степень физической активности.

Между весом тела и уровнем повышения инсулина в крови выявляется прямая корреляция (конечно, при ожирении, а не при увеличении мышечной массы). Уменьшение содержания углеводов в пище и ее калорийности ведут к нормализации уровня инсулина задолго до достижения нормальной массы тела. Физические нагрузки способствуют снижению инсулина независимо от уменьшения массы тела, поскольку поглощение глюкозы работающими мышцами не зависит от увеличения секреции инсулина. Физическая нагрузка как бы превращает скелетные мышцы в инсулиннезависимые ткани.

В основе гиперинсулинемии при ожирении лежит, по-видимому, гипераминоацидемия, стимулирующая -клетки островков.

Регуляция инсулиновых рецепторов (степень занятости) определяется окружающей концентрацией инсулина. В условиях гиперинсулинемии (ожирение) число рецепторов уменьшается, тогда как при гипоинсулинемии (голодание) - увеличивается. Именно уменьшением числа инсулиновых рецепторов при ожирении и объясняют развитие инсулинорезистентности.

У генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин ожирение создает такие потребности в гормоне, которые превышают способность -клеток. Предполагается также влияние на развитие диабета и нарушения механизмов регуляции аппетита.

Диабет может сформироваться вторично вследствие деструктивных процессов или хирургического вмешательства на поджелудочной железе (панкреопривный диабет); в результате гиперсекреции гормонов-антагонистов инсулина; в условиях снижения толерантности к глюкозе при неэндокринных расстройствах (уремия, цирроз печени). Предположительно в каждом случае определенную роль играет и генетическая предрасположенность. В связи с этим, в частности, увеличивается вероятность того, что данная степень разрушения поджелудочной железы или степень гиперсекреции контринсулярных гормонов приведет к гипергликемии.

При панкреопривном диабете отмечается большая наклонность к гипогликемии, меньшая частота кетоза и потребность в инсулине, чем при спонтанном.

В значительной степени указанные особенности определяются недостаточностью глюкагона, в то время как при спонтанном диабете имеет место гиперглюкагонемия.

Панкреатический сахарный диабет подразделяют на фиброкалькулезный и протеиндефицитный. При фиброкалькулезном диа-

бете в протоках поджелудочной железы обнаруживаются кальцинаты и фиброз железы без воспалительных процессов. Наблюдается низкая секреция инсулина и глюкагона, синдром нарушения

всасывания. В патогенезе этого вида диабета имеет значение из-

быток потребления продуктов питания, содержащих цианиды (сорго, маниок, просо, бобы), на фоне дефицита белковых соединений.

Протеиндефицитный диабет определяется низким содержанием в пище белка и насыщенных жиров.

Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа - при частых переливаниях крови, употреблении алкоголя, хранящегося в железных емкостях.

Продолжительная гиперсекреция гормонов-антагонистов инсулина (СТГ, глюкокортикоиды) или гормонов, блокирующих его секрецию (катехоламины), нередко сопровождается нарушением толерантности к глюкозе. Общие особенности при таких формах диабета следующие.

1. Обратимость гипергликемии при коррекции первичного состояния.

2. Отсутствие в большинстве случаев кетоза, что свидетельствует о наличии эндогенного инсулина.

Выделяют следующие формы вторичного сахарного диабета в зависимости от гиперсекреции контринсулярных гормонов.

ГИПОФИЗАРНЫЙ

СТГ препятствует опосредованному инсулином трансмембранному переносу и поглощению глюкозы, стимулирует липолиз. У больных акромегалией отмечается гиперинсулинемия натощак и повышенная реакция инсулина на прием пищи. Инсулинорезистентность определяется, по-видимому, снижением связывания инсулина с рецепторами.

СТЕРОИДНЫЙ

При выраженном гиперкортицизме часто развиваются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, а также снижается толерантность к глюкозе. Помимо стимуляции глюконеогенеза, глюкокортикоиды препятствуют опосредованному инсулином поглощению глюкозы.

АДРЕНАЛОВЫЙ

Избыток катехоламинов способен препятствовать секреции и (или) действию инсулина. При опухолях с гиперсекрецией преимущественно норадреналина тормозится секреция инсулина. Гиперсекреция преимущественно адреналина приводит как к блокаде поглощения глюкозы, так и к гипоинсулинемии.

Известны также редкие формы патологии с возможным развитием вторичного сахарного диабета в связи с глюкагонсекретирующей опухолью, а также при множественной эндокринной недостаточности. Описаны бронзовый (при гемохроматозе) и тимогенный вторичный сахарный диабет.

Клинические признаки сахарного диабета делят на три группы:

1) непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в крови - гипергликемические; на фоне гипергликемии развиваются глюкозурия, полиурия, полидипсия и полифагия;

2) обусловленные отдаленными проявлениями (микроангио-

патии);

3) связанные с ускорением развития общепатологических процессов или повышенной предрасположенностью к ним (атеросклероз, кожные и мочевые инфекции).

Тяжелые проявления сахарного диабета независимо от типа - диабетическая микроангиопатия и нейропатия. В их патогенезе имеют значение метаболические нарушения, прежде всего гипергликемия. Определяющими являются гликозилирование белков, нарушение клеточных функций в инсулиннезависимых тканях, изменения реологических свойств крови и гемодинамики.

Глюкоза с помощью неферментного процесса реагирует с N-кон-

цевой аминогруппой -цепи Нb А с образованием кетоамина -

Нb А_1C и Нb А_ABC; аналогично с белками крови, клеточных мембран, липопротеидов низкой плотности, белками периферических нервов, коллагена, эластина, хрусталика. Образование гликозилированных форм белков ведет к нарушению функций, активации образования антител. Усиленная стимуляция полиолового пути метаболизма глюкозы в инсулиннезависимых тканях обусловливает накопление сорбита и даже фруктозы (утилизация без участия инсулина). Образование избытка внутриклеточного сорбита происходит в клетках нервной системы, перицитах сетчатки, хрусталика, поджелудочной железы, почек, стенок сосудов, содержащих альдозредуктазу. Рост уровня сорбита вызывает увеличение осмотического давления, клеточный отек, способствует нарушению микроциркуляции.

Таковы особенности патогенеза диабетических ангиопатий (нефропатий, ретинопатий и нейропатий).

Грозное осложнение сахарного диабета (летальность достигает 50%) - диабетическая кома.

• Наиболее клинически важна гиперосмолярная кома. Нередко последняя сопровождается явлениями кетоацидоза, когда на фоне активации липолиза и дефицита щавелевоуксусной кислоты и НАДФ Н2 резко усиливается кетогенез.

Результат гиперкетонемии - кетонурия с потерей натрия и дегидратацией, а также кетоацидоз. Таковы особенности развития кетоацидотической комы при сахарном диабете.

Атеросклероз формируется у больных сахарным диабетом преждевременно, из-за чего человек преждевременно стареет и рань-

ше срока уходит из жизни. В патогенезе атеросклероза имеют значение изменения со стороны тромбоцитов, СТГ и липопро-

теидов.

Повреждение эндотелия в условиях нарастающей гипоксии сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки. Адгезии тромбоцитов к поврежденному участку сопутствует местное выделение митогена, стимулирующего пролиферацию

и миграцию гладкомышечных клеток. Они подобно макрофа-

гам, захватывают липиды, в том числе и холестерин. Липиды накапливаются под эндотелием, что и приводит к сужению и даже полному закрытию сосуда. Диабет выраженно ускоряет этот процесс:

- под действием избытка СТГ усиливается пролиферация гладкомышечных клеток;

- повышенный синтез тромбоксанов способствует адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

- при диабете отмечается рост уровня липопротеидов низкой плотности и снижение содержания липопротеидов высокой плотности.

С сахарным диабетом связаны многие случаи инсульта, инфаркта миокарда и большинство ампутаций по поводу гангрены пальцев стоп.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

ГИПОФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ

Полноценное функционирование возможно лишь при адекватном взаимодействии всех уровней регуляции: ЦНС, гипоталамуса, гипофиза, яичников, а также при достаточной активности других эндокринных желез.

Первичная гипофункция включает:

- дисгенезию яичников (сидром истощенных яичников - ранний климакс);

- синдром резистентных яичников;

- различные поражения яичников (химиотерапия, облучение, воспалительные заболевания, опухоли, кастрация).

Первичная гипофункция характеризуется генетическими дефектами, выявляемыми воздействием различных экзогенных факторов и проявляется атрезией фолликулярного аппарата, низким уровнем продукции эстрогенов и прогестинов.

Вторичная гипофункция яичников возможна при:

- функциональных нарушениях гипоталамо-гипофизарной системы (стресс, нервная анорексия, гиперпролактинемия и др.);

- изолированной гипогонадотропной гипофункции яичников;

- органических поражениях гипоталамо-гипофизарной сис-

темы (опухоли, инфекционно-воспалительные поражения, нарушение кровообращения, травмы, облучение, интокси-

кация, генетические дефекты).

Гипофункция яичников - понятие, объединяющее большое число различных по этиологии и патогенезу заболеваний, имеющих сходные признаки: аменорея, бесплодие, гипоэстрогения, гипоплазия яичников и матки.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Гипофункция мужских половых желез (гипогонадизм, тестикулярная недостаточность) - патологическое состояние со снижением уровня андрогенов, характеризующееся недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, а также, как правило, бесплодием.

Первичный гипогонадизм.

1. Врожденный:

- анорхизм,

- синдром Клайнфельтера,

- ХХ-синдром у мужчин,

- синдром Шерешевского-Тернера у мужчин,

- синдром дель Кастильо (Сертоли - клеточный).

- синдром неполной маскулинизации.

2. Приобретенный:

-

инфекционно-воспалительное поражение тестикулов (орхит, эпидидимит, везикулит),

-

вызванный воздействием повреждающих внешних фак-

торов (охлаждение, перегревание, интоксикация),

- опухоли, травмы.

Вторичный гипогонадизм.

1. Врожденный:

- синдром Каллмена,

- изолированный дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ),

- гипофизарный нанизм,

- краниофарингиома,

- синдром Мэддока.

2. Приобретенный:

- инфекционно-воспалительные поражения гипоталамо-гипо-

физарной области,

- адипозогенитальная дистрофия,

- опухоли гипоталамуса и гипофиза,

- выпадение тропных функций в результате травматического или хирургического повреждения гипоталамуса и гипофиза,

- гиперпролактинемический синдром.

Эмбриональные формы андрогенной недостаточности проявляются анорхизмом с последующим развитием гермафродитизма.

Допубертатные формы гипогонадизма, как и эмбриональные, характеризуются слабой выраженностью вторичных половых признаков и формированием "евнухоидного" синдрома.

Приобретенный первичный гипогонадизм чаще связан с инфекционно-воспалительными заболеваниями тестикул и (или) их придатков, а также с травмами, охлаждением или перегреванием.

Вторичный гипогонадизм чаще всего возникает вследствие первичной недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы на фоне ее поражения при опухолях, сосудистых нарушениях, воспалительных процессах.

Врожденная недостаточность ЛГ и ФСГ ведет к развитию синдрома Каллмена, а сочетанное нарушение гонадотропной и адренокортикотропной функций гипофиза - к развитию синдрома Мэддока.