ГЛАВА 11. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Этиологические факторы, вызывающие заболевания печени, многочисленны и разнообразны. Выделяют следующие основные их группы.

1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Основные инфекционные факторы, повреждающие печень - вирусы. В настоящее время известно пять видов вирусов гепатита:

- вирус гепатита А;

- вирус гепатита В;

- вирус гепатита С;

- вирус гепатита ни А ни В:

1) вирус спорадического гепатита ни А ни В;

2) вирус эпидемического гепатита ни А ни В.

Названные вирусы обладают прямой гепатотропностью. Некоторые другие вирусы при их циркуляции в крови тоже влияют на печень; тогда печеночная симптоматика присоединяется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу, желтой лихорадке, цитомегалии, герпесу, отдельным видам энтеровирусной инфекции).

Бактерии, как правило, не вызывают собственно заболеваний печени, но способны нарушать ее функции и инициировать различные печеночные синдромы. Выраженные нарушения отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцеллезе. Хронические заболевания печени развиваются при туберкулезе, сифилисе.

Грибковые поражения печени, как правило, вторичны, т.е. возникают на фоне какого-то другого заболевания.

Можно говорить о паразитарном поражении печени, например, эхинококком или желчевыводящих путей, например, описторхиями. Отметим также поражения печени при аскаридозе, амебиазе.

2. ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

К ним относят многие вещества неорганической и органической природы.

Среди неорганических выделяют некоторые металлы, металлоиды и их соединения (например, бериллий, золото, фосфор, мышьяк, кобальт и др.).

Естественные органические гепатотоксические агенты - различные токсины: растений - иктерогенин, микотоксины - афлатоксин, эндотоксины некоторых бактерий.

Среди искусственных органических соединений наибольшее значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматические соединения.

Что касается медикаментов, то лишь немногие из них обладают истинной гепатотоксичностью, например, тетрациклин, гризеофульвин и др. Вместе с тем известно несколько сотен лекарств, с бо льшим или меньшим постоянством повреждающих печень. Такое их действие в большинстве случаев обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а извращенной реакцией организма на введение препарата.

Следовательно, имеются два типа влияний на печень токсического характера:

- прямые повреждения этиологическим фактором;

- повреждения, опосредованные реакциями гиперчувствительности.

Первые - предсказуемы, поскольку развиваются, как правило, у всех индивидуумов при введении определенной дозы действующего агента. Их также называют "дозозависимыми". Поражение такого рода вызывают, как правило, промышленные органические и неорганические яды.

Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувствительностью к этиологическому фактору, может быть обусловлено:

- иммунными реакциями гиперчувствительности немедленного типа;

- метаболическими реакциями или идиосинкразией, т.е. генетически обусловленным аномальным метаболизмом химических соединений.

Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "недозозависимыми".

Поражения подобного типа чаще других вызываются лекарственными средствами (фторотан, альфа-метил ДОФА, сульфаниламиды).

Алкоголь - также важный этиологический фактор в развитии заболеваний печени. Он непосредственно поражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее влияние на печень в случае ее атаки другими гепатотоксическими факторами.

3. АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ

Сюда прежде всего можно относят белковую несбалансированность питания. Достаточным считается содержание белка в пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка менее 8%, да еще имеет место дефицит цистеина или витамина Е, то вероятна жировая инфильтрация печени с последующим переходом в жировую дистрофию.

4. ИММУНОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

Особенности строения печени, прохождение через нее токсических веществ и их интоксикация, большое содержание клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани и развития аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты формируются при парентеральном введении сыворотки, вакцин, при пищевой и лекарственной аллергии.

5. ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Поскольку печень выполняет огромное количество функций, она требует высокого уровня кровоснабжения. Нарушения печеночного кровотока (и притока, и оттока крови) приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующей гибели с замещением соединительной тканью.

6. ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ОТТОКУ ЖЕЛЧИ

К ним относят закупорку желчных путей, ее следствия - желчная гипертензия и разрыв желчных ходов, повреждение гепатоцитов.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Работами Е.М. Тареева, И.В. Давыдовского установлено: на любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной реакцией, делящейся на несколько фаз.

1. ФАЗА НАРУШЕНИЯ БИОЭНЕРГЕТИКИ И БИОХИМИЗМА

Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, митохондрии, лизосомы. В результате выраженно снижается функциональная активность печени, уменьшается ее масса.

2. ФАЗА РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ТКАНИ

Активирующий сигнал восстанавливать массу печени воспринимается не только гепатоцитами, но и соединительнотканными элементами, следовательно, параллельно идут процессы образования и гепатоцитов, и соединительной ткани. Соотношение этих двух проявлений регенерации зависит от ряда факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения печеночной дольки, активности патологического процесса в печени, условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.

3. ФАЗА СКЛЕРОЗА

Высокая степень выраженности повреждения и низкий уровень кровоснабжения (значительная гипоксия) приводят к преобладанию структурного восстановления печени в виде преимущественного развития соединительной ткани.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

В основу предлагаемой схемы классификации патологии печени положены три обобщенных критерия:

- этиологический и патогенетический;

- морфологический;

- клинический.

А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ)

I. Пороки положения и формы печени.

II. Диффузные заболевания печени.

1. Гепатиты (болезни воспалительного характера):

- инфекционный;

- токсические (в том числе лекарственные и алкогольные);

а) острые;

б) хронические.

2. Гепатозы (болезни дистрофического и обменного характера);

- наследственные (обменные);

- токсические (в том числе лекарственные и алкогольные):

а) острые;

б) хронические.

3. Циррозы.

4. Фиброз.

III. Очаговые заболевания печени.

1. Опухоли.

2. Абсцесс.

3. Кисты.

IV. Болезни сосудов печени.

Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ

(поражение печени при других заболеваниях и состояниях).

I. Расстройство печени при беременности.

II. Поражение печени при инфекциях и инвазиях.

1. Вирусные инфекции.

2. Бактериальные инфекции.

3. Микозы.

4. Протозойные инфекции.

5.Гельминтозы.

III. Поражение печени при заболеваниях внутренних органов и системных заболеваниях.

1. Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелудочной железы.

2. Сердечно-сосудистой недостаточности.

3. Эндокринной системы.

4. Органов кроветворения.

5. Соединительной ткани.

6. Саркоидозе.

Представленная классификация хорошо согласуется с перечнем болезней печени, включенным в их стандартную номенклатуру, разработанную Всемирной ассоциацией по изучению болезней печени.

В настоящее время широкое распространение получил синдромальный принцип классификации патологии печени.

ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ

1. Цитолитический синдром.

2. Мезенхимально-воспалительный синдром (синдром повышенной активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром).

3. Холестатический синдром (синдром нарушения секреции и циркуляции желчи).

4. Синдром портокавального шунтирования печени (синдром "отключения печени", синдром портальной гипертензии).

5. Синдром печеночной недостаточности (гепатодепрессивный синдром, гепатопривный синдром).

6. Синдром повышенной регенерации и опухолевого роста.

ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Иногда повреждаются только клеточные мембраны, чаще - еще и цитоплазма, а также отдельные клетки в целом. Все же главным расстройством в цитоплазме следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление липидов - ПОЛ), и оболочка гепатоцита становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь для внутриклеточных ферментов. Важно подчеркнуть: цитолиз в типичной ситуации не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает степени некробиоза, в клинической практике пользуются термином "некроз". Цитолитический процесс может поражать незначительное количество гепатоцитов, но нередко он более распространен, захватывает огромное количество свободных клеток.

Цитолиз один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Важное значение в понимании сущности последнего имеет установление причин цитолиза.

В патогенезе цитолитического синдрома играют роль повреждение мембран митохондрий, лизосом, зернистой цитоплазматической сети и, собственно клеточной мембраны.

Огромное значение в патогенезе цитолитического синдрома имеет поражение клеточной мембраны. Оно сопровождается как быстрой потерей внутриклеточных компонентов - электролитов (прежде всего калия), ферментов, выходящих во внеклеточное пространство, так и повышением содержания в клетке электролитов, присутствующих в высокой концентрации во внеклеточной жидкости (натрия, кальция).

Роль ПОЛ в развитии цитолитического синдрома следующая:

1. Так как субстратом ПОЛ являются ненасыщенные жирные кислоты мембранных липидов, то усиление ПОЛ меняет физико-химические свойства липидного слоя мембраны и тем самым увеличивает ее проницаемость.

2. Образовавшиеся активные кислородные радикалы способны повреждать белковые структуры клеточной мембраны, усугубляя нарушение проницаемости.

По этиопатогенетическому принципу различают несколько вариантов цитолитического синдрома:

1. Преимущественно токсический (цитолитический) цитолиз (прямое поражение этиологическим агентом):

- вирусный;

- алкогольный;

- лекарственный.

2. Иммуноцитолиз (действие этиологического агента опосредуется иммунопатологическими реакциями):

- вирусное, алкогольное или лекарственное поражение;

- аутоиммунный.

3. Гидростатический цитолиз:

- при развитии желчной гипертензии;

- при развитии гипертензии в системе печеночных вен.

4. Гипоксический цитолиз (синдром "шоковой печени" и др.).

5. Опухолевый цитолиз.

6. Нутритивный цитолиз.

- при резком дефиците энергетической ценности пищи (общее голодание);

- при выраженном дефиците отдельных компонентов питания (недостаток цистина, альфа-токоферола и др.).

Индикаторы цитолитического синдрома: аминотрансферазы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы.

МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Большинство острых, а также активных хронических заболеваний печени протекают не только с цитолитическим синдромом, но и с повреждением мезенхимы и стромы печени, что и составляет сущность мезенхимально-воспалительного синдрома.

В развитии синдрома большую роль играет взаимодействие мезенхимальной системы с поступающими вредными веществами и микроорганизмами из кишечника. Часть из них - антигены. Антигенная стимуляция, естественно, касается не только элементов печени; более того, в нормальных условиях внепеченочный компонент намного превосходит печеночный. Однако при многих заболеваниях печени резко возрастает роль печеночного компонента. Наряду с "традиционными" участниками (купферовскими клетками) антигенного ответа в него активно вовлечены лимфоцитарно-плазматические и макрофагальные элементы, входящие в инфильтраты, прежде всего портальных трактов.

Мезенхимально-воспалительный синдром - выражение процессов сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации РЭС в ответ на антигенную стимуляцию. Мезенхимально-воспалительный синдром определяет активность патологического процесса, его эволюцию и представляет собой сложную биологическую реакцию приспособительного характера, направленную на устранение соответствующих патогенных воздействий.

Следствие антигенной стимуляции иммунокомпетентных кле-

ток - иммунный ответ, результат кооперативного взаимодействия

Т-, В-лимфоцитов и макрофагов. Иммунный ответ обеспечивает локализацию, разрушение и элиминацию агента, несущего чужеродные для организма антигены.

Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома: осадочные реакции - тимоловая и сулемовая; иммуноглобулины, антитела к тканевым и клеточным элементам - нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные, бета-2-микроглобулин, оксипролин - пролин, проколлаген - III - пептид.

ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Этот синдром характеризуется первичным либо вторичным нарушением секреции и выделения желчи. Под первичным нарушением секреции желчи подразумевают повреждение собственно желчьсекретирующих механизмов гепатоцитов. Вторичное нарушение секреции развивается в случаях желчной гипертензии, в свою очередь связанной с препятствиями нормальному току желчи в желчевыводящих путях.

Изучение патогенеза холестатического синдрома показывает: секреция желчи требует от гепатоцита большой затраты энергии и четкой работы пластинчатого комплекса, лизосом, эндоплазматической сети и мембраны билиарного полюса клетки. Нормальная желчь состоит из 0,15% холестерина, 1% желчно-кислых солей, 0,05% фосфолипидов и 0,2% билирубина.

Нарушение нормальных соотношений компонентов желчи делает невозможным образование желчной мицеллы, а только мицелла обеспечивает оптимальное выведение из гепатоцитов всех составляющих, так как большинство их плохо растворимы в воде. Ряд причин способствует нарушению нормальных соотношений компонентов желчи. Чаще в основе лежат патологические сдвиги в обмене холестерина. Причины гиперпродукции холестерина разные.

1. Гормональные нарушения:

- гиперпродукция плацентарных гормонов;

- гиперпродукция тестостерона;

- гиперили гипопродукция эстрогенов.

Например, в III триместре беременности, при приеме оральных контрацептивов, лечении андрогенами, сопровождающихся изменениями гормонального баланса.

2. Нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции холестерина, желчных кислот и других липидов (частая причина - подпеченочная желтуха).

По тем же причинам в тесной связи с гиперхолестеринемией развивается гиперпродукция желчных кислот - первичных, т.е. вырабатываемых печенью - холевой и хенодезоксихолевой. В подобной ситуации наиболее интенсивно продуцируется хенодезоксихолевая кислота; избыток ее сам по себе способствует холестазу.

Желтушный холестатический синдром представлен тремя ти-пами: первые два касаются внутрипеченочного холестаза, тре-тий - внепеченочного, традиционно именуемого обтурационной желтухой.

При обеих разновидностях внутрипеченочного холестаза нарушается секреция холестерина, желчных кислот и билирубина в желчных капиллярах в результате либо прямого нарушения секреции желчи гепатоцитами (1-й тип), либо при расстройстве реабсорбции воды и других преобразованиях желчи в мельчайших желчных ходах (2-й тип).

Основные факторы патогенеза внутрипеченочного холестаза на уровне гепатоцитов:

1) снижение проницаемости мембран, в частности, при нарастании в них соотношения холестерин/фосфолипиды и замедлении скорости метаболических процессов;

2) подавление активности мембраносвязывающих ферментов (АТФазы и других, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану);

3) перераспределение или снижение энергетических ресурсов клетки с уменьшением энергетического обеспечения экскреторной функции;

4) ослабление метаболизма желчных кислот и холестерина.

Характерные примеры холестаза 1-го типа - гормональные, лекарственные (тестостероновые) желтухи.

3-й тип представлен так называемым внепеченочным, а точнее, подпеченочным холестазом и связан с внепеченочной обтурацией желчных путей: он возникает в результате механического препятствия в области печеночного или общего желчного протока. Классический пример этой разновидности холестаза - сдавление опухолью паралатеральной зоны или закупорка камнем общего желчного протока. Особенно выраженный и длительный холестаз приводит к комплексу метаболических нарушений - холемии.

Индикаторы холестатического синдрома: щелочная фосфатаза, кислая фосфатаза, 5-нуклеотидаза, повышение содержания в крови холестерина, желчных кислот и пигментов.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Портальная гипертензия - повышение давления в бассейне воротной вены, связанное с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы портальной гипертензии.

1. Постгепатическая (надпеченочная), связанная с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены.

Примеры: синдром Бада-Киари - врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли (лейомиома и другие), повышение давления в нижней полой вене при сердечной (правожелудочковой) недостаточности.

2. Внутрипеченочная - связанная с блоком в самой печени.

Пример: цирроз печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и др.

Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:

- постсинусоидальный (пример выше);

- парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая печень);

- пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метастазы в печени и др.);

3. Прегепатическая (подпеченочная) - связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвях.

Примеры: тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью.

Основной патогенетический фактор портальной гипертензии - механическое препятствие оттоку крови; наиболее характерное следствие - образование коллатералей между бассейном воротной вены и системным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма серьезны. Важнейшие из них следующие.

1. Бактериемия (результат выключения РЭС печени), обусловливающая повышенный риск "метастатической" инфекции.

2. Эндотоксемия.

3. Гиперантигенемия - перегрузка антигенным материалом ки-

шечного происхождения иммунной системы организма.

С повышением давления в воротной вене связано и образование асцита. Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии.

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЮ АСЦИТА

1. Повышение лимфопродукции в печени, связанное с блокадой оттока венозной крови из печени.

2. Падение коллоидно-осмотического давления плазмы, связанное в первую очередь со снижением альбуминов в печени.

3. Изменение гормонального обмена - вторичный альдостеронизм.

4. Нарушение функции почек, связанное с нарушением оттока крови из почек.

СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Термином "недостаточность" обычно обозначают различные степени повреждения органа с выпадением его функций, ухудшающего общее состояние организма. Недостаточность в общем виде можно определить как состояние, при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностями органов в их удовлетворении.

Понятие "недостаточность печени" объединяет разные состояния, порой несопоставимые.

Причины, вызывающие развитие печеночной недостаточности, подразделяют на пять следующих групп.

1. Заболевания печени - острые и хронические гепатиты, портальный, постнекротический и билиарный циррозы печени, альвеококкоз, злокачественные новообразования печени и др. Печеночная недостаточность - основное проявление перечисленных форм патологии, определяет их клиническую картину и изменения биохимических показателей.

2. Обструкция желчных протоков - желчнокаменная болезнь, опухоль печеночного или общего желчного протока, опухоль или стеноз фатерова сосочка, опухоль головки поджелудочной железы и др.

3. Заболевания других органов и систем - сосудов и сердца, системные заболевания соединительной ткани, эндокринные и инфекционные болезни.

4. Отравление гепатотропными токсическими веществами (четыреххлористый углерод, бензол, фторотан, яды грибов и др.). Нередко токсическими веществами являются относительно ин-

дифферентные лекарственные препараты антибиотики, ами-

назин.

5. Экстремальные воздействия на организм - обширные травмы, ожоги, шок, массивные кровопотери, переливание больших объемов крови, тяжелые гнойные осложнения.

При развитии печеночной недостаточности в клинической практике наибольшее значение имеют 1-3-я группы причин.

Многообразие функций печени и их раздельное нарушение требуют при определении состояния "печеночная недостаточность" уточнять комплекс пораженных функций. На основании этого синдром недостаточности делят на несколько форм.

1. ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНАЯ ЖЕЛТУХА

В основе изменений лежит возвращение билирубина в кровь (регургитация) после его конъюгации и нарушение захвата свободного билирубина гепатоцитами. Такие изменения происходят из-за расстройств в самих гепатоцитах. При печеночно-клеточной желтухе нет изменений в обмене липидов (при холестазе есть).

2. ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЕ НАРУШЕНИЕ БЕЛКОВОСИНТЕТИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

В основе поражения лежит нарушение образования белков (в частности альбуминов) и нуклеиновых соединений, играющих роль коферментов и обеспечивающих нормальный обмен веществ в организме. Происходят резкие изменения: снижается содержание альбуминов в плазме и, следовательно, снижается онкотическое давление плазмы; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.

3. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ

В основе геморрагических расстройств лежит нарушение синтеза прокоагулянтов. Определенную роль играет также недостаточная инактивация фибринолиза. В крови снижается количество фибриногена, протромбина, процелерина, проконвертина, плазминогена; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.

ПАТОГЕНЕЗ ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Печеночная недостаточность зачастую сопровождается нарушением подавляющего большинства функций, такое состояние обозначают термином "субтотальная печеночная недостаточность".

Прогрессирование патологического процесса в печени приводит к формированию новой клинической симптоматики, выражающейся в появлении комплекса психических и неврологических расстройств, потере сознания с развитием коматозного состояния.

Большинство авторов выделяют две основные формы гепатоцеребральной недостаточности, называя ее печеночной.

1. Эндогенная, при которой ведущая роль принадлежит нарушениям в самой печени при поражении ее паренхимы (печеночно-клеточная недостаточность).

2. Экзогенная (портокавальная), обусловленная в основном сбросом богатой аммиаком крови в общий круг кровообращения. Образуется при выраженной портальной гипертензии, когда большая часть портальной крови сбрасывается через портокавальные шунты в общий кровоток.

Подавляющее число гепатологов разделяют гепатоцеребральную недостаточность на три стадии:

I стадия - эмоционально-психических расстройств;

II стадия - неврологических расстройств с нарушением сознания;

III стадия - отсутствия сознания (комы).

Механизмы развития печеночной комы носят сложный характер и изучены далеко не полностью. Современное представление о печеночной коме возникло на основе понимания важнейшей роли печени в обезвреживании различных веществ, поступающих из кишечника в кровь.

В последнее время накопилось достаточно данных, раскрывающих взаимоотношения печени и головного мозга. Результаты исследований в основном сводятся к следующим трем наиболее распространенным в настоящее время концепциям (их авторы пытаются объяснить механизмы церебральных нарушений при печеночной коме).

1. Теория ложных мозговых переносчиков.

2. Теория сниженного энергометаболизма.

3. Теория прямого мембранного нейроэффекта.

Согласно первой теории, в качестве ложных мозговых переносчиков выступают: биогенные амины - октопомин, бета-фенилэтиамин; некоторые низкомолекулярные жирные кислоты - масляная, валериановая, капроновая; аминокислоты - фенилаланин, триптофан. Указанные соединения при печеночной коме, вероятно, аккумулируются в центральной нервной системе, вытесняя нормальные медиаторы, блокируя генерацию и проведение нервных импульсов.

Согласно второй теории, при печеночной коме уменьшается потребление кислорода клетками головного мозга и в итоге снижается образование АТФ. Кроме того, отмечается повышение активности ферментов класса АТФаз. Также имеет место нарушение включения пировиноградной кислоты в цикл Кребса, в еще большей степени усугубляющее энергодефицит. Такой эффект дают аммиак и -кетоглутаровая кислота.

Третья теория основывается на действии церебротоксинов на трасмембанный потенциал нервных клеток путем изменения активности натрий-калиевой АТФазы, что может привести к входу внутрь клетки избытка натрия и калия.

ЖЕЛТУХИ

Под желтухой понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчным пигментом - билирубином. Желтуха, связанная с гипербилирубинемией, является истинной желтухой. Гораздо реже встречаются так называемые "ложные желтухи". Их основные причины:

1) окрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и др.);

2) окрашивание покровов естественными пищевыми красителями (морковь, тыква и т.д.).

А.И. Хазанов подразделяет желтухи следующим образом

1. Надпеченочные (гемолитические анемии).

2. Внутрипеченочные:

- паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера);

- паренхиматозно-цитолитические (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени, "шоковая печень");

- паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джон-

сона);

- паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный гепа-

тит с холестазом - тестостероновый);

- канализационно-холестатические (острый вирусный, алко-

гольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).

3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).

ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ (ЖЕЛТУХА)

Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он захватывается из крови печенью, где конъюгируется с глюкуроновой кислотой и далее выделяется в желчь. При патологии обмена желчных пигментов конъюгированный билирубин вновь появляется в крови в значительных количествах. В развитии гипербилирубинемий выявлено пять основных механизмов.

1. Избыточная продукция билирубина.

2. Уменьшение поглощения билирубина крови печенью.

3. Уменьшение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой.

4. Нарушение печеночной секреции конъюгированного билирубина в желчь.

5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.

НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ

Наблюдается при:

- возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;

- нарушении поглощения билирубина печенью;

- нарушении конъюгации билирубина в печени.

Повышенное образование билирубина вероятно при гемолизе или так называемой "шунтовой гипербилирубинемии".

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ (ФЕРМЕНТОПАТИЧЕСКИЕ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ)

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени конъюгированного билирубина относят синдромы Дабина-Джонсона и Ротора.

Синдром Дабина-Джонсона характеризуется мягкой, доброкачественной, хронической желтухой с конъюгированной гипербилирубинемией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени и в купферовских клетках. Эта пигментация обусловлена накоплением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина, поскольку желчная экскреция этих метаболитов нарушена.

Гипербилирубинемия отличается преобладанием конъюгированного билирубина (билирубиндиглюкуронид), а также некоторым ростом уровня неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида.

Синдром Ротора характеризуется хронической умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина - 34-85 мкмоль/л) но, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, не вызывает отложений пигментов.

За причину синдрома Ротора, наследуемого, как и синдром Дабина-Джонсона, аутосомно-рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.

Синдром Криглер-Наджара наследуется по аутосомно-доминантному типу, причем мужчины болеют в 2-4 раза чаще. В патогенезе имеют значение:

- нарушение транспортной функции белков, доставляющих непрямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов; к ним относятся глутатионтрансфераза, протеины Х и У.

- снижение функции ключевого фермента глюкуронирования - глюкуронилтрансферазы;

- некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепатоцитов.

Синдром Криглер-Наджара возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуронилтрансферазы. Наблюдается нарушение преобразования в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, салицилатов и др.