10 МГ). ГЛАВА 38 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковыми средствами называют ЛВ, которые применяют для лечения микозов - заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38-1).

Таблица 38-1

Классификация противогрибковых средств по клиническому применению

Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых поражаются внутренние органы и ЦНС. К таким микозам относят кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.

Ко второй группе относятся поверхностные микозы (дерматомикозы) - грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относятся трихофития, микроспория, эпидермофития и др.

Третью группу составляют кандидамикозы. Наиболее распространенный представитель - Candida albicans; чаще всего он поражает слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов. В редких случаях при выраженном иммунодефиците может возникнуть грибковая септицемия.

Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетические средства.

Классификация противогрибковых средств по происхождению и химической структуре.

•  Антибиотики.

- Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин).

- Гризеофульвин.

•  Синтетические средства.

- Производные имидазола:

•  кетоконазол (низорал^*);

•  клотримазол (канестен^*);

•  миконазол;

•  эконазол (певарил^*).

- Производные триазола:

•  флуконазол (дифлюкан*);

•  итраконазол (орунгал*).

- Производные N-метилнафталина:

•  тербинафин (ламизил^*).

- Производные ундециленовой кислоты:

•  ундецин^*;

•  цинкундан^*;

•  микосептин^*.

- Бис-четвертичные аммониевые соли:

•  Деквалиния хлорид (декамин*).

Противогрибковые антибиотики

Полиеновые антибиотики - вещества сложного химического строения, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.

Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом - основным компонентом клеточной стенки клетки гриба, в результате чего в оболочке образуются гидрофильные поры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества. Это приводит к гибели клетки (фунгицидное действие). Поскольку в биомембранах макроорганизма эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики не обладают специфической токсичностью для человека.

Амфотерицин В - антибиотик, продуцируемый лучистыми грибами. Обладает широким спектром противогрибковой

активности. Прерарат применяют по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов. Амфотерицин В не всасывается в ЖКТ, поэтому его применяют парентерально. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками. t_1/2 составляет 24-48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Препарат вводят внутривенно капельно в течение 4-6 ч.

Амфотерицин В очень токсичен и вызывает многочисленные нежелательные побочные эффекты: нефротоксичность (гипокали- емия, гипомагниемия), нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорадку, артериальную гипотонию, аллергические реакции, диспепсию, местнораздражающее действие (флебиты). При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.

Нистатин и леворин наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют внутрь, они практически не всасываются в ЖКТ и оказывают местное действие. Применяют для лечения кандидомикозов слизистых оболочек рта, влагалища, внутренних органов (ЖКТ, легких, почек). С профилактической целью препараты назначают для предупреждения развития кандидоза при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия. При приеме препаратов могут наблюдаться диспепсические расстройства и повышение температуры тела.

Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Препарат нарушает процесс деления грибковых клеток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин хорошо всасывается из ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей, и накапливается в кератинсодержащих тканях (кожа, ногти, волосы). Препарат не убивает внедрившиеся в кератин грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующегося кератина. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин и поэтому устойчив к грибковой инвазии. Таким образом, выздоровление наступает при полной замене инфицированного кератина. Применяется гризеофульвин при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей. При инфекциях

кожи и волос лечение проводят в течение 2-6 нед, ногтей - 6-12 мес. При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты: диспепсия, нейротоксичность (головокружение, головная боль), нару- шение функций печени, аллергические реакции. Препарат нельзя назначать при тяжелых поражениях печени, беременности, системной красной волчанке.

Синтетические противогрибковые средства

Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербинафина связан с нарушением образования эргостерина в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38-1).

Рис. 38-1. Механизмы действия противогрибковых средств

Подавление синтеза эргостерина приводит к нарушению образования клеточной мембраны и подавлению репликации грибов. Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах - преимущес- твенно фунгистатическое действие, в больших - фунгицидное.

Производные имидазола и триазола - противогрибковые средства широкого спектра действия. Резистентность грибов к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для мес- тного и системного применения.

Кетоконазол - противогрибковый препарат, эффективный при поверхностных и системных микозах. Хорошо всасывается из

ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ практически не проходит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Препарат характеризуется значительной токсичностью. Оказывает нейротоксическое действие, вызывает поражение печени, нарушает биосинтез стероидных гормонов, что приводит к гинекомастии, импотенции (антиандрогенное действие).

Клотримазол и эконазол применяют местно при дерматомикозах.

Миконазол применяют местно при грибковых инфекциях кожи и слизистых оболочек, внутрь и внутривенно при системных мико- зах. При приеме препарата возможны диспепсия и аллергические сыпи.

Флуконазол - противогрибковый препарат из группы производных триазола; содержит два атома фтора. Применяют при системных микозах. Назначают флуконазол внутрь и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Биодоступность составляет 90%. С белками плазмы крови связывается незначительно (11-12%). Хорошо проникает во все биологические жидкости в организме. Выводится почками преимущественно в неизмененном виде. При применении препарата возможны тошнота, рвота, диспепсия, аллергические реакции.

И т р а к о н а з о л эффективен при системных микозах. Применяют внутрь. Побочные эффекты: диспепсия, нарушение функций печени (при длительном применении), аллергические реакции, головная боль, головокружение.

Производные N-метилнафталина

Тербинафин - представитель нового класса противогрибковых препаратов - ингибиторов скваленэпоксидазы. Подавление актив- ности скваленэпоксидазы приводит к дефициту эргостерола в грибковой клетке, что приводит к торможению репликации грибов. Кроме того, происходит внутриклеточное накопление сквалена, приводящее к гибели грибковой клетки (фунгицидное действие).

Тербинафин - противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. Накапливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Показания к применению тер- бинафина: трихофития, микроспория, онихомикозы (грибковые поражения ногтей), а также отрубевидный (разноцветный) лишай. Применяют препарат внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). При приеме внутрь возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции (например, сыпь). При применении крема возможно появление гиперемии, зуда, жжения, аллергических реакций.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют также препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан^*, ундецин^*, микосептин^*).

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение - деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действие. Назначают деквалиния хлорид в виде 0,5 и 1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели (каждая карамель содержит 0,15 мг препарата) при воспалительных заболеваниях полости рта и кандидозном стоматите. Переносится препарат хорошо.