СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 42 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемо- бластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют ЛВ различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифицируют следующим образом:

•  цитотоксические средства;

•  гормональные и антигормональные средства;

•  цитокины;

•  ферменты;

•  радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатические средства. Механизм цитостатического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.

42.1. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

По происхождению и механизму действия выделяют следующие группы цитостатических средств:

•  алкилирующие соединения;

•  антиметаболиты;

•  противоопухолевые антибиотики;

•  препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и в конечном итоге к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства циклонеспецифичны, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирую- щих средств хорошо всасываются в ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ:

•  производные хлорэтиламина:

- сарколизин, мелфалан, циклофосфамид (циклофосфан*), хлорамбуцил (лейкеран^*);

- производные этиленимина:

- тиотепа (тиофосфамид^*);

•  производные метансульфоновой кислоты:

- бусульфан (миелосан^*);

•  производные нитрозомочевины:

- кармустин , ломустин ;

•  металлоорганические соединения:

- цисплатин, карбоплатин;

•  производные триазена и гидразина:

- прокарбазин , дакарбазин .

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (цик- лофосфан, тиотепа), эффективные как при гемобластозах, так и при

некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через ГЭБ, что обусловливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но высокоэметогенны и нефротоксичны.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызыва- ют тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и ЖКТ.

Антиметаболиты

Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм их действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нор- мальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами:

•  антагонисты фолиевой кислоты:

- метотрексат;

•  антагонисты пуринов:

- меркаптопурин ;

•  антагонисты пиримидинов:

- фторурацил (флуороурацил*), цитарабин (цитозар*). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых

кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил

в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридило- вую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем такие же, как и у препаратов предыдущей группы.

Антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

антибиотики-актиномицины:

- дактиномицин, митомицин;

антибиотики-антрациклины:

- доксорубицин (адриамицин^*), даунорубицин (рубомицина гидрохлорид^*);

антибиотики-флеомицины:

- блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В-третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавля- ют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

Цитостатики растительного происхождения

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения:

алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды):

•  винбластин, винкристин, винорельбин^p; алкалоиды безвременника великолепного:

•  демеколцин (колхамин^*);

подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного):

- природные:

•  подофиллин^*;

- полусинтетические:

•  этопозид (вепезид^*), тенипозид (вумон^*);

терпеноиды тисового дерева (таксозиды):

•  паклитаксел (таксол^*), доцетаксел; полусинтетические аналоги камптотецина:

•  иринотекан (кампто^*), топотекан.

Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяют, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбластина характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, а винкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалоидам относится винорельбин^**.

Демеколцин (колхамин*) применяют местно (в виде мази) для лечения рака кожи.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин*, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпиподофиллотоксины. К ним относят э т о п о з и д (вепезид^*) и т е н и п о з и д (вумон^*). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, а тенипозид - при гемобластозах.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксозиды - паклитаксел, доцетаксел, получа- емые из тихоокеанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.

Полусинтетические аналоги камптотецина - иринотекан, топотекан - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств в общем такие же, как и у других цитостатических средств.

42.2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Возникновение и развитие ряда злокачественных новообразований связано с нарушением естественного баланса гормонов в организме, в связи с чем введение последних, а иногда, наоборот, исключение тем или иным путем их действия способно изменить рост некоторых новообразований. Это создает предпосылки для применения гормонов, а также их синтетических аналогов и антагонистов в качестве противоопухолевых средств.

Препараты этой группы задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.

Гормональные средства и их синтетические аналоги

Андрогены

Тестостерона пропионат, пролотестон*.

Андрогены применяют при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подавлением продукции эстрогенов.

При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол (хонван*), хлорталидон (Хлортрианизен*).

Способность эстрогенов подавлять продукцию естественных андрогенных гормонов используют при раке предстательной железы. Эстрогены также применяются при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. В данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоли.

Для снижения риска осложнений (гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия), возникающих при приеме эстрогенных препаратов, таких как гексэстрол (Синэстрол*) и диэтилстильбэстрол, предлагаются препараты с «транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относят фосфэстрол.

Гестагены

Медроксипрогестерона ацетат (депо-провера*). Применяют гестагены при раке матки и раке молочной железы.

Антигормональные средства

Антиандрогены

Ципротерона ацетат (Андрокур*), флутамид.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной или нестероидной структуры, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях.

В основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы.

При длительном применении этих препаратов возможно развитие гинекомастии и нарушение функции печени.

Антиэстрогены

Тамоксифена цитрат (нолвадекс*).

Антиэстрогенные средства специфически связываются с эстрогенными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние эндогенных эстрогенов.

Применяют антиэстрогенные средства при эстрогензависимых опухолях молочной железы у женщин в менопаузном периоде. При применении тамоксифена возможны желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

Гозерелин (Золадекс*).

При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выброса эстрогенов и андрогенов.

Препараты применяются при гормонзависимом раке предстательной железы, раке молочной железы у женщин репродуктивного возраста и раке матки.

Антагонисты гормонов коры надпочечников

Аминоглютетимид**, Летрозол (Фемара*). В постменопаузном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях (рис. 42-1).

Рис. 42-1. Механизм действия ингибиторов гормонов коры надпочечников

Аминоглютетимид^** подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. Препарат применяется при синдроме Иценко-Кушинга, прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе. При применении препарата возможны вялость, сонли- вость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

К препаратам, избирательно подавляющим активность ароматазы, относят летрозол (Фемара*). Летрозол применяют при раке молочной железы у женщин в постменопаузном периоде. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диспептические явления и др.

42.3. ЦИТОКИНЫ

Цитокины продуцируются различными клетками, в первую очередь клетками иммунной системы, и представляются естественными компонентами системы репарации и защиты организма. Ряд цитокинов используется при лечении злокачественных новообразований. Противоопухолевый эффект многих цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (ИЛ-2, ИФН-γ и др.).

В медицинской практике препарат ИЛ-2 алдеслейкин (Пролейкин*) применяют при карциноме почки. В комплексной терапии некоторых опухолей применяется ИФН-а-2Ъ человеческий рекомбинантный.

42.4. ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение аспарагиназы (L-аспарагиназа*) позволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применяют препарат при лечении острого лимфобластного лейкоза. Из побочных эффектов наблюдают нарушения функции печени и аллергические реакции.