Статьи Терапия
|
|
|
|
НПВС-гастропатия
… наличие у нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) сочетания уникальных свойств: аналгетического, противовоспалительного, жаропонижающего и дезагрегантного обусловливает чрезвычайно широкое их применение во всех областях медицины.… НПВС занимают особое место как наиболее часто применяемые и лидирующие по частоте побочных эффектов.
… более 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС, из них в 2/3 случаев данный класс препаратов принимается без назначения и контроля врача.
… медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью».
НПВС-гастропатия (NSAID-gastropathy; термин, предложенный в 1986 году S. H. Roth) – это эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину.
Клинические проявления НПВС-гастропатии представлены следующими симптомами: тошнота, иногда рвота, чувство тяжести и боль в эпигастрии, вздутие живота, анорексия и другие диспепсические расстройства.
Приблизительно у 50% больных, страдающих НПВС-гастропатией заболевание может протекать практически без симптомов. Такие жизненно опасные состояния, как язвеннно-эрозивные поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения могут быть первым и единственным признаком патологических изменений желудочно-кишечного тракта, что особенно актуально у пожилых больных. Более того, достаточно часто нестероидные противовоспалительные средства благодаря особенностям антипростагландиновой активности могут «маскировать» симптомы патологии желудочно-кишечного тракта, затрудняя тем самым постановку диагноза и лечение заболевания.
Для уяснения патогенеза НПВС-гастропатии необходимо предварительно рассмотреть механизм действия НПВС. Механизм действия НПВС одинаков для всех подгрупп препаратов и основывается на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющего ключевую роль в синтезе метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов, обладающих провоспалительным эффектом и непосредственно участвующих в терморегуляции и формировании болевых ощущений. Угнетая указанный фермент, НПВС уменьшают проявления воспаления. Существует две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 регулирует синтез простагландинов, обеспечивающих физиологическую активность желудочной слизи, тромбоцитов, почечного эпителия. ЦОГ-2 принимает участие в продукции простагландинов в зоне воспаления.
Одна из наиболее обоснованных точек зрения на патогенез НПВС-гастропатий состоит в том, что эти специфические осложнения терапии обусловлены неселективным подавлением синтеза простагландинов.
Патогенез НПВС-гастропатий базируется на двух концепциях:
• (1) концепция местного повреждающего эффекта НПВС: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВС в кислой среде желудка не ионизированы и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпителиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка (данный механизм индуцироания гастропатии особенно актуален в течение нескольких первых дней НПВС-терапии);
• (2) циклооксигеназная концепция (неселективное подавление синтеза простагландинов): ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВС вызывают дефицит простагландина І2, что приводит к ухудшению кровотока в стенке желудка; снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу (данный механизм имеет отсроченное развитие).
Учитывая вышеизложенное, становится понятным, что даже снижение дозы НПВС, переход на ректальный или парентеральный путь введения НПВС, а также использование препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ, не решает проблему риска НПВС-гастродуоденопатии, поскольку это результат не местной, а системной реакции организма.
Пояснение к п.(2) > Существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку простагландинов (ПГ), регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107. Ингибиция ЦОГ (синтез простагландинов) также приводит к НПВС-гастропатии через замедление клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидрильных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетение синтеза поверхностно-активных фосфолипидов и цАМФ, через активацию нейтрофилов. Эти процессы происходят во всех участках гастродуаденальной зоны, но наиболее выражены в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов, поэтому излюбленной локализацией НПВС-гастропатий является антральная часть желудка.
Критерии диагностики НПВС-гастропатии (НИИ ревматологии, Москова, В. А. Насонова совместно с сотрудниками, 1991):
•появление на фоне применения НПВС острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка;
•отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита;
•малосимптомное или асимптомное течение и частая манифестация осложнением;
•склонность язв к заживлению при отмене НПВС.
Факторы риска НПВС-гастропатий:
установленные факторы риска:
•пожилой возраст;
•гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе;
•сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и их лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики);
•совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты);
•прием высоких доз НПВС;
•длительность НПВС-терапии менее 3 месяцев;
•применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-2-неселективных.
возможные факторы риска:
•наличие ревматоидного артрита;
•женский пол;
•курение;
•употребление алкоголя;
•инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).
Считается, что НПВС не влияют на степень обсеменения H. pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при H. pylori-индуцированном гастрите, но могут вызывать обострение язвенной болезни. Все НПВС (независимо от ЦОГ-селективности) замедляют заживление пептических язв.
Степени риска развития НПВС-гастропатии:
•низкий риск развития НПВС-гастропатии - имеют пациенты без единого установленного риск-фактора (допускается назначение им традиционных неселективных НПВС);
•умеренный риск развития НПВС-гастропатии - имеют пациенты с хотя бы одним выявленным фактом риска (следует отдать предпочтение ЦОГ-2-ингибитору);
•высокий риск развития НПВС-гастропатии – имеют пациенты с двумя факторами риска.
Риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. В то же время есть все основания полагать, что именно длительностью приема в наибольшей степени обусловлена основная опасность даже безрецептурных НПВС.
Алгоритм лечения НПВС-гастропатии:
•решить вопрос о возможности отмены НПВС;
•если такая возможность имеется, то должны назначаться ингибиторы протонной помпы (ИПП) в стандартных дозах или блокаторы Н2-рецепторов гистамина;
•если отменить НПВС невозможно, назначают ИПП;
•лечение продолжается от 4 до 8 недель и сочетается с проведением эрадикации Н. рylori по показаниям.
Ранние субкардиальные эрозии обычно не требуют отмены препаратов. В случае выявления язвенных поражений на любом этапе НПВС-терапии наиболее рациональны отмена НПВС или ингибитора ЦОГ-2 и назначение ИПП (омепразол, лансопразол) в стандартной дозе (в перспективе — мизопростола). Эти же средства применяют в том случае, когда прекратить прием НПВС не удается. При лечении НПВС-индуцированной диспепсии (при отсутствии гастропатии) допускается назначение ИПП в стандартной дозе (но не мизопростол так как в первые две недели он часто вызывает абдоминальные боли, диарею, в таких случаях его разовую дозу 200 мкг уменьшают вдвое; а возникновение метроррагий у женщин в постменопаузе вынуждает отменить препарат).
Профилактика НПВС-гастропатий
Профилактика ранних НПВС-гастропатий: применение НПВС в ректальных свечах, инъекциях и кишечнорастворимых таблетках, топическая НПВС-терапия (аппликации мазей, кремов, гелей на пораженные суставы и т.п.).
Профилактика НПВС-гастропатии по данным масштабных контролированных исследований:
•выбор ЦОГ-2-ингибиторов;
•или выбор минимально токсичных традиционных НПВС (ибупрофен, диклофенак) в низких дозах;
•применение комбинации традиционных НПВС с синтетическим аналогом простагландинов (мизопростол);
•или применение комбинации традиционных НПВС с любым ИПП в стандартной дозе.
При появлении или усугублении изжоги, боли в эпигастральной области, тошноты больным, принимающим НПВС, показана ЭГДС для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента, возможности дальнейшей терапии НПВС. Следует также учитывать, что соответствия между клиническими проявлениями НПВС-гастропатии и эндоскопическими «находками» не существует, поэтому эндоскопический контроль, особенно в ранние сроки лечения (первые 1–2 месяца), является обязательным и адекватным методом профилактики тяжелых осложнений.