Статьи Терапия
|
|
|
|
Тромбоз глубоких вен
Венозная тромбоэмболическая болезнь (ВТЭ) имеет два основных проявления: тромбоз глубоких вен (ТВВ) и легочная эмболия. Эти два проявления тесно связаны — бессимптомная легочная эмболия встречается у 40 % больных с ТГВ, а 70 % больных с симптомами легочной эмболии имеют ТГВ нижних конечностей. ВТЭ занимает третье место среди причин смертности от сердечно - сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и ишемического инсульта головного мозга, что обуславливает исключительную важность ее диагностики и лечения.ТГВ, как правило, начинается в венах голени. В 10—20 % наблюдений тромбы перемещаются проксимально, в 1—5 % случаев возникает летальная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Снижение частоты проксимального ТГВ нижних конечностей является важным маркером эффективности профилактики тромбозов.
Одним из наиболее существенных факторов риска возникновения ВТЭ является хирургическое вмешательство, особенно ортопедические операции, операции на магистральных венах или обширные общехирургические операции. Риск возникновения ВТЭ после таких хирургических вмешательств значительно повышается. Это обусловлено повреждением стенки сосудов во время хирургических манипуляций, нарушением кровотока вследствие вмешательства, венозным стазом вследствие неподвижности больного в послеоперационный период и изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное поражение тканей. Эти факторы накладываются на уже имеющиеся факторы риска возникновения ВТЭ, что обусловливает ее значительную частоту у пациентов старшего возраста, которым выполнено обширное хирургическое вмешательство.
Наличие многих факторов риска повышает вероятность возникновения ВТЭ. В условиях стационара у 78 % пациентов обнаруживают один или более факторов риска. Этим можно объяснить значительную частоту выявления ВТЭ среди госпитализированных пациентов.
Таким образом, можно утверждать, что множество врачей, особенно хирургических специальностей, ежегодно сталкивается с проблемой лечения ТГВ, а именно, учитывая специфичность назначения и введения тромболитиков, с проблемой назначения антикоагулянтов, так как антикоагуляция остается основой начального лечения ТГВ.
ГЕПАРИН
Обычный нефракционированный гепарин (НФГ) был стандартом лечения до внедрения низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Гепарин предотвращает дальнейшее распространение тромба и, как оказалось, значительно уменьшает (но не устраняет) риск фатальной и нефаталъной легочной эмболии, так же как и рецидивного тромбоза. Основная причина постоянного, хотя и сниженного риска ТЭЛА состоит, прежде всего, в том, что гепарин не оказывает никакого эффекта на существующий ранее неадгезивный тромб, не уменьшает размер тромба и не имеет тромболитической активности.
Терапия гепарином приводит к полному лизису тромба у менее чем 10 % пациентов, что подтверждается флебографией, проведенной после лечения.
Терапия гепарином незначительно влияет на риск развития постгромбофлебитического синдрома (ПТФС). Первичный тромб вызывает венозную клапанную недостаточность и затрудняет венозный отток, что повышает риск развития хронической венозной недостаточности и ПТФС.
Противосвертывающий эффект гепарина непосредственно связан с активацией антитромбина. Антитромбин, первичный противосвертывающий фактор, инактивирует тромбин и ингибирует активность активизированного фактора X (Ха) в процессе коагуляции.
Гепарин представляет собой гетерогенную смесь фрагментов полисахарида с разными молекулярными массами, но с похожей биологической активностью. Большие фрагменты прежде всего взаимодействуют с антитромбином и ингибируют тромбин. Фрагменты с низкой молекулярной массой проявляют свой эффект противосвертывающего средства, ингибируя Ха фактор. Геморрагические осложнения, вызванные гепарином, очевидно, являются результатом действия больших фрагментов.
Одновременно с гепарином в течение 4 - 5 дней назначают варфарин, пока международное нормализованное отношение (МНО) не увеличится до 2 -3. Это необходимо из-за начального преходящего состояния повышенной свертываемости, вызванного варфарином. Этот эффект связан с полураспадом С-протеина, S-протеина и факторов свертывающей системы крови: витамин К-зависимых факторов VII, ГХ, и X.
Целью внутривенного введения НФГ при ТГВ является достижение и поддержание повышенного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), по крайней мере, в 1,5 раза. Фармакокинетика гепарина сложна. Период полураспада составляет 60—90 мин.
Схема назначения НФГ:
Начальный болюс — 80 ЕД/кг.
Инфузионная терапия — 18 ЕД/кг.
Контроль АЧТВ или уровня активности гепарина через 6 ч после болюса и коррекция скорости введения лекарственного средства.
Контроль АЧТВ или уровня активности гепарина каждые 6 ч, пока 2 последовательных значения не будут терапевтически целевыми.
Контроль АЧТВ или уровня активности гепарина, гематокрита и тромбоцитов каждые 24 ч.
Вызванная гепарином тромбоцитопения является весьма частым осложнением. В этом случае агрегация тромбоцитов, обусловленная действием гепарина, может вызвать венозный или артериальный тромбоз с осложненным течением и летальностью. К сожалению, невозможно предсказать, у каких именно пациентов разовьется тромбоз, все пациенты при гепаринотерапии подвергаются этому риску. Альтернативой является замена свиного гепарина бычьим, использование НМГ или терапия одним только варфарином.
Традиционно гепарин использовали только для пациентов с ТГВ. В недавнем исследовании C. Kearon и соавт. оценили эффективность подкожного введения нефракционированного гепарина при амбулаторном лечении ТГВ. В этом рандомизированном открытом исследовании у 708 взрослых пациентов с объективно подтвержденным ТГВ сравнивали эффективность введения НФГ с НМГ (эноксапарин или дальтепарин). В группе НФГ дозу 333 ЕД/кг применяли первоначально подкожно с последующим введением фиксированной дозы 250 ЕД/кг два раза в сутки. Одновременно назначали варфарин в течение 5 суток, пока значение МНО не достигало терапевтического. В группе НМГ дозу 100 МЕ/кг применяли два раза в сутки.
Рецидив ВТЭ выявлен у 13 (3,8 %) пациентов в группе НФГ по сравнению с 12 (3,4 %) в группе НМГ (абсолютное различие 0,4 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) — 2,6—3,3). Серьезное кровотечение в течение первых 10 суток лечения имело место у 1,1 % пациентов группы НФГ по сравнению с 1,4 % в группе НМГ (абсолютное различие 0,3 %; 95 % ДИ 2,3—1,7). Авторы пришли к выводу, что НФГ в фиксированной дозе является таким же безопасным и эффективным, как НМГ у больных с острым ТГВ и подходит для амбулаторного лечения.
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ
НМГ — это препарат, полученный из НФГ с помощью отделения фрагментов с низкомолекулярной массой (< 9000 Да). Его активность измеряется в единицах инактивации фактора X, и контроля АЧТВ не требуется. Доза зависит от массы тела пациента.
Продукты НМГ применяют подкожно, и частота их введения зависит от периода полураспада — один или два раза в сутки. Их использование в амбулаторном лечении ТГВ и ТЭЛА оценено во многих исследованиях.
В настоящее время доступны 4 формы НМГ — эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин и надропарин. Эноксапарин, дальтепарин и тинзапарин получили одобрение для лечения ТГВ в США от Американского управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Эноксапарин одобрен для стационарного и амбулаторного лечения ТГВ, надропарин — для лечения ТГВ в Канаде. Тинзапарин в Украине не зарегистрирован.
Увеличенная биодоступность и продленный период полураспада НМГ делают возможным амбулаторное лечение ТГВ, с использованием одно-или двухразового подкожного введения. Амбулаторное лечение острого ТГВ с НМГ оценили как успешное во многих исследованиях. НМГ являются в настоящее время препаратами выбора.
Эффективность и безопасность НМГ для начального лечения ТГВ достоверно доказаны во многих исследованиях.
P. Mismetti и соавт. провели систематический метаанализ оригинальных исходных данных у 1503 пациентов в трех рандомизированных исследованиях. Показателем эффективности было отсутствие объективно подтвержденного рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Введение эноксапарина в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки было не менее эффективным, чем использование НФГ в лечении ТГВ с сопутствующей ТЭЛА или без нее. Кроме того, при использовании эноксапарина наблюдали статистически недостоверную тенденцию к снижению частоты серьезных кровотечений и летальности.
Хотя НМГ не менее эффективен, чем НФГ в лечении ТГВ, нужно помнить, что риск рецидива ТГВ и/или ТЭЛА при использовании эноксапарина составляет 4,5 %. При использовании НФГ риск рецидива ТГВ, ТЭЛА или их обоих составлял 4,4; 1,8 и 5,7 % соответственно. Риск ТГВ и рецидива ТЭЛА у больных после ТГВ и первичной симптомной ТЭЛА намного выше (8,2 % в группе НФГ) по сравнению с 4,8 % у больных с одним только ТГВ. Риск рецидивной ТЭЛА более высок у больных с начальной симптомной ТЭЛА, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию.
В канадском исследовании сравнивали тинзапарин с дальтепарином, последний был единственным НМГ, который статистически достоверно был более эффективен, чем НФГ в профилактике рецидива ТГВ. Авторы провели это одинарное слепое рандомизированное исследование у 505 амбулаторных больных с объективно доказанным ТГВ. Дополнительно к подкожному НМГ пациенты принимали варфарин, используя стандартизированную нормограмму. Спустя 5 дней, когда было достигнуто значение MHO 2 и больше, было прекращено введение НМГ, а непрямая антикоагуляция была продолжена в течение 3 мес. Конечная точка была комплексной, объединяя риск рецидивного тромбоза или ТЭЛА и риск кровотечения. Однако совокупный риск составил 4,8 и 5,4 % для дальтепарина и тинзапарина соответственно, следовательно, тинзапарин не имеет преимуществ перед дальтепарином, и оба препарата могут безопасно и эффективно использоваться для амбулаторного лечения острого ТГВ и ТЭЛА.
В декабре 2008 г. FDA выпустило коммюнике, в котором рекомендовало считать тинзапарин альтернативой для лечения ТГВ у больных старше 70 лет с почечной недостаточностью из-за увеличенного риска смерти в этой популяции.
Эноксапарин: режим дозирования
C. J. Van. Dongen и соавторы выполнили метаанализ для Базы данных системных обзоров Cochrane, чтобы оценить безопасность и эффективность ежедневного назначения один или два раза в сутки эноксапарина для лечения ТГВ. Авторы выдвинули гипотезу, что дозирование два раза в сутки будет более эффективным и безопасным с меньшим количеством геморрагических осложнений. Более высокая частота дозирования привела бы к большей стабильности антикоагуляции, поэтому они ожидали меньше осложнений в этом случае. Используя строгие критерии исключения, они сравнили данные 5 рандомизированных исследований, включивших в общей сложности 1508 пациентов с первичной ВТЭ. Отличия показателей фактического риска рецидива ВТЭ в группах не были статистически значимыми. При оценке изменений размера тромба также не было отмечено статистического различия. Более низкую летальность наблюдали в группе пациентов, которым препарат назначали два раза в сутки, в то время как более низкую частоту кровотечений — в другой группе, но ни одно из этих различий не было статистически значимым. Авторы пришли к выводу, что дозирование один раз в сутки так же безопасно и эффективно, как и стандартный режим — два раза в сутки.
Для применения у беременных с ВТЭ у НМГ есть явные преимущества перед НФГ, включая лучшую биодоступность, более низкий риск вызванной гепарином тромбоцитопении и остеопороза, и меньшие требования к контролю. Клиренс лекарственного средства более высок при ранней беременности и имеет тенденцию к нормальному в родоразрешении. Поэтому важен контроль уровней анти-Ха. Лекарственная терапия должна быть начата в той же дозе, что и для небеременных пациенток, но дозу придется увеличить, если уровень анти-Ха снижается ниже терапевтического диапазона.
Пробу на анти-Ха проводят через 4 ч после подкожного введения НМГ.
ФОНДАПАРИНУКС, НЕПРЯМОЙ ИНГИБИТОР
ФАКТОРА ХА ПРИ ОСТРОМ (ТГВ)
В настоящее время эноксапарин и другие НМГ рекомендуют для лечения ТГВ. Однако существуют определенные проблемы. Во-первых, неясно, что же лучше — введение один или два раза в сутки с точки зрения эффективности, хотя во многих исследованиях отмечен существенно более высокий комплаенс пациентов на фоне терапии один раз в сутки. Во-вторых, практические проблемы, которые возникают при назначении дозы 1 мг/кг, основанной на массе тела пациента, так как препарат выпускается в шприце с фиксированным объемом эноксапарина, что может вызвать трудности у некоторых пациентов. В-третьих, риск вызванной гепарином тромбоцитопении хотя и уменьшается при назначении эноксапарина, но полностью не устраняется. Фондапаринукс, непрямой селектированный ингибитор фактора Ха, лишен многих из этих недостатков. Фармакоки-нетические исследования фондапаринукса показывают, что требуется только одно подкожное введение. Кроме того, единственная доза в 7,5 мг эффективна в широком диапазоне массы тела пациента — от 50 до 100 кг. Суточные дозы в 5 или 10 мг адекватны у пациентов, которые весят меньше или больше. О вызванной гепарином тромбоцитопении сведений нет. Терапевтический контроль лабораторных параметров, таких как протромбиновое время или АЧТВ, также не требуется.
C. Kearon и соавт. провели рандомизированное двойное слепое международное исследование сравнения эффективности и безопасности фондапаринукса с эноксапарином у 2205 пациентов с объективно подтвержденным острым ТГВ. Пациентам выборочно назначали терапию эноксапарином или фондапаринуксом. Последний — в виде одного подкожного введения в дозе 7,5 мг в сутки, с коррекцией для пациентов, весящих меньше чем 50 кг (5 мг) или больше чем 100 кг (10 мг). Эноксапарин вводили в дозе 1 мг/кг массы тела подкожно два раза в сутки. Оба средства применяли одновременно с антагонистом витамина К, пока не был достигнут терапевтически целевой уровень MHO. Непрямая антикоагуляция с антагонистом витамина К была продолжена в течение 3 мес. Эффективность оценивали по частоте рецидивного ВТЭ в 3-месячный период после рандомизации. Безопасность была оценена по частоте серьезных кровотечений и летальности за тот же период.
Уровень рецидивов показал незначительную тенденцию в пользу фондапаринукса (3,9 %) по сравнению с эноксапарином (4,1 %) (абсолютное различие - 0,15 %; 95 % ДИ - 1,8-1,5 %). Фондапаринукс был признан таким же эффективным, как и эноксапарин для лечения ТГВ. Частота серьезных кровотечений была идентичной, а показатели летальности — сопоставимы. При анализе подгрупп авторы также оценили соотношение между частотой рецидива, риска кровотечения и массой тела пациентов. Безопасность и эффективность фондапаринукса не зависела от массы тела, однако у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и низким клиренсом креатинина был одинаковый риск кровотечения после приема как НМГ, так и фондапаринукса. В целом, авторы пришли к выводу, что ежедневный прием фондапаринукса был столь же эффективен и столь же безопасен, как прием два раза в сутки эноксапарина в адекватной массе тела дозе.
Исследование MATISSE подтвердило, что у фондапаринукса и эноксапарина одинаковая безопасность и эффективность для начального лечения ТГВ. Таже было показано, что у пациентов с массой тела от 50 до 100 кг требуется только один режим дозировки фондапаринукса — одно введение в сутки подкожно. Это очень упрощает лечение ТГВ и облегчает амбулаторную терапию. В оригинальном исследовании приблизительно одна треть пациентов лечилась частично или полностью как амбулаторные больные без увеличения любого риска по сравнению со стационарными больными.
При почечной недостаточности и клиренсе креатинина менее 30 мл/мин серьезное кровотечение имело место у 2 (8 %) из 25 пациентов, получавших фондапаринукс, по сравнению с 1 (5,6 %) из 18 пациентов, принимавших эноксапарин (р = NS). Из-за более высокого риска кровотечения противопоказанием к приему фондапаринукса является почечная недостаточность и клиренс креатинина менее 30 мл/мин.
В случае серьезного кровотечения сульфат протамина частично блокирует антикоагулянтный эффект эноксапарина. Однако нет антидота для фондапаринукса. Недавнее исследование показало, что болюсная доза в 90 мкг/кг рекомбинантного VIIa фактора блокировала антикоагулянтный эффект фондапаринукса, по крайней мере, у здоровых добровольцев, принявших дозу более 10 мг.
РИВАРОКСАБАН - ИННОВАЦИОННЫЙ НЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ В ЛЕЧЕНИИ ТГВ
Несмотря на несомненные преимущества фондапаринукса в амбулаторном лечении пациентов с ТГВ, остаются некоторые технические проблемы с введением препарата подкожно. В первую очередь — это необходимость либо обучать пациента делать инъекции, либо увеличивать нагрузку на средний медицинский персонал. Остается также риск инфицирования, присущий любой инъекционной терапии, особенно у ослабленных и пожилых пациентов.
Для снятия этих проблем достаточно было внедрить пероральную форму антикоагулянтной терапии при ТГВ. И такая форма была создана.
Инновационный пероральный антикоагулянт ривароксабан был изобретен в лабораториях компании Bayer Schering Pharma (Германия) и в настоящее время разрабатывается совместно компаниями Bayer HealthCare и Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development, L.L.C. Ривароксабан характеризуется достаточно быстрым началом взаимодествия с отганизмом, опеределимой в лаборатории предсказумостью и высокой биологической доступностью, не требует контроля коагуляционных свойств крови и обладает низким потенциалом взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Под названием «Ксарелто» ривароксабан назначается к применению с профилактической целью ВТЭ у взрослых пациентов после значительных по объёму ортопедических оперативных вмешательств на нижних конечностях. Ривароксабан на сегодняшний день есть единственным пероральным антикоагулянтом, поэтапно показывающим эффективность, которая превосходит эффективность эноксапарина при этих показаниях. Благодаря большой программе проведённых клинических эксперементальных исследований на сегодня ривароксабан есть наиболее исследованным прямым ингибитором фактора Ха в мире. В даной программе, охватившей больше 65 тыс. больных, оценивалась эффективность препарата для профилактической и лечебной цели большого спектра острых и хронических болезней коагуляционной системы крови, куда входила профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, вторичная профилактика острого коронарного синдрома и профилактика ВТЭ у госпитализированных пациентов с тяжелой патологией.
В международном рандомизированном открытом исследовании III фазы EINSTEIN-DVT изучали новый монотерапевтический подход с использованием препарата ривароксабан в сравненинии со стандартизированым лечением. В исследование вошли более 3400 пациентов с острым сиптомокомплексным ТГВ, но не было определяемых признаков ТЭЛА.
Пациенты с подтвержденным ТГВ получали ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в сутки перорально первые 3 нед с дальнейшим приемом лекарства в дозировке 20 мг 1 раз в сутки. Больным в контрольной группе был назначен эноксапарин, а после антагонист витамина К. По ходу эксперементального исследования у больных с острым симптомокомплексным ТГВ ривароксабан, который принимался перорально, по главной конечной точке эффективности (суммарная частота симптомокомплексных повторных ТГВ, фатальной и нефатальной ТЭЛА) был наравне терапии, которая из эноксапарина с последующим назначением антагонистов витамина К (2,1 в сравнении с 3,0% соответственно; р < 0,0001). Помимо этого, ривароксабан качественно продемонстрировал сопоставимо значимые результаты по главной конечной точке безопасности, определенной как суммарная частота серьезных и определённо клинически важных малых кровотечений (8,1 % в двух группах лечения; р = 0,77). Ривароксабан хорошо переносился пациентами; частота досрочного прекращения лечения вследствие развития побочных эффектов была одинаково невысокой в двух группах. В исследовании также оценивали общую клиническую пользу - предварительно запланированную дополнительную конечную точку эффективности, состоящую из главной конечной точки эффективности плюс серьезные кровотечения. По даному показателю ривароксабан значимо превосходил стандартную терапию (2,9 по сравнению с 4,2 % соответственно; относительный риск — 0,67; 95 % ДИ — 0,47—0,95). По иным дополнительным конечным точкам, такие как общая смертность и частота кардиоваскулярных событий, группы лечения статистически не отличались.
Данные клинического исследования III фазы EINSTEIN DVT демонстрируют, что новый пероральный антикоагулянт ривароксабан у пациентов с острым симптомным ТГВ обладает, по крайней мере, такой же эффективностью в профилактике рецидивов ВТЭ, как и стандартная терапия, при сопоставимом профиле безопасности. Эти данные были представлены на специальном заседании в рамках конгресса Европейского общества кардиологов, прошедшего 30 августа — 3 сентября в Стокгольме (Швеция).
ВЫВОДЫ
Нефракционированный гепарин остается наиболее доступным препаратом в лечении тромбоза глубоких вен, особенно у стационарных больных. Преимущества: возможность внутривенного введения, что важно в ургентных случаях, гибкость дозировки, наличие антидота, небольшая стоимость. Недостатки: необходимость постоянного контроля показателей коагуляции, применение только в условиях стационара, риск тромбоцитопении.
Преимущества низкомолекулярных гепаринов: возможность амбулаторного применения, менее жесткий контроль показателей коагуляции, наличие антидота. Недостатки: сложность расчета дозировки в амбулаторных условиях, риск тромбо-цитопении, инъекционное введение (боль, риск инфицирования раны), низкий комплаенс пациентов на фоне терапии.
Преимущества фондапаринукса: возможность амбулаторного применения, нет необходимости в контроле показателей коагуляции, легкий расчет дозировки, минимальный риск тромбоцитопении. Недостатки: отсутствие антидота, ограничение применения у пациентов с почечной недостаточностью, риск осложнений инъекционного введения.
Внедрение ривароксабана в клиническую практику лечения тромбоза глубоких вен выглядит многообещающим. Многие врачи с нетерпением ожидают появление Ксарелто в Украине. Регистрация ривароксабана в Украине откроет возможность более качественного лечения пациентов с ТГВ. Достоинства: пероральное применение, возможность монотерапии, применение 1 раз в сутки, отсутствие необходимости в рутинном мониторинге параметров крови. Недостатки: малый опыт применения в повседневной клинической практике.