Статьи Терапия
|
|
|
|
Неалкогольный стеатогепатит
… о нем всегда надо помнить при проведении дифференциальной диагностики у больных, не предъявляющих жалоб, с устойчивым повышением активности АСТ и АЛТ в крови, особенно при наличии ожирения, диабета или гиперлипидемии.Неалкогольный стеатогепатит (НС) – это заболевание с гистологическими признаками алкоголь-индуцированного поражения печени, а также повышением активности ферментов печени в крови, возникающих у лиц, не злоупотребляющих алкоголем в «опасных» дозах. НС рассматривается как поражение печени, которое возникает в рамках метаболического синдрома, объединяющего в свою очередь широкий спектр заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность. Основными проявлениями метаболического синдрома, ассоциированными с НС, являются ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия. Истинная частота НС остается неизвестной.
(!) Обычно НС выявляют у тучных женщин средних лет с бессимптомной гепатомегалией, страдающие диабетом или гиперлипидемией, которые обращаются к врачу с жалобами, не связанными с заболеванием печени (но необходимо помнить, что заболевание затрагивает все возрастные группы, в том числе и детей). ! Избыточное потребление калорийной пищи и малоподвижный образ жизни очень часто приводят к инсулинорезистентности и развитию стеатоза, который может прогрессировать в стеатогепатит. ! Необходимо помнить, что развитие стеатогепатита возможно и в отсутствие избыточной массы тела и инсулинорезистентности (при этом исключено злоупотребление алкоголем).
Факторы, влияющие на развитие НС:
• метаболические факторы – ожирение, сахарный диабет 2 типа и гипергликемия, гиперлипидемия, быстрое снижение вема тела, острое голодание, полностью парентеральное питание;
• хирургические вмешательства – наложение еюноилеального анастамоза, гастропластика по поводу патологического ожирения, наложение билиарно-панкреатической стомы, обширная резекция тощей кишки;
• лекарственные препараты – амиодарон, нифедипин, дилтиазем, синтетические эстрогены, глюкокортикостероиды, тетрациклины, нестероидные противовоспалительные препараты;
• другие факторы – дивертикулез тощей кишки с чрезмерным размножением бактерий, региональная липодистрофия, абетолипопротеинемия, болезнь Вебера-Крисчена, болезнь Вильсона-Коновалова.
(!) Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности. Генетические факторы развития НС остаются неясными. Среди пациентов с НС чаще встречаются гетерозиготы по C282Y.
Патогенез НС изучен недостаточно. Принято считать, что неалкогольному стетогепатиту предшествует жировой гепатоз. Развитие жирового гепатоза (т.е. собственно накопление липидов - триглицеридов) может быть следствием увеличения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень*, снижения скорости b–окисления СЖК в митохондриях печени, а также повышенного синтеза жирных кислот в митохондриях печени. Наряду с этим происходит затруднение удаления жира из печени вследствие снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности и удаления триглицеридов в их составе. Следующий этап болезни – формирование стеатогепатита, которое (формирование) сопровождается воспалительно–некротическими изменениями в печени. В основе их развития независимо от этиологии стеатоза лежат универсальные механизмы. СЖК являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов, которое приводит к повреждению мембран, некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. ПОЛ и его продукты - альдегиды (4–гидроксиноненал и малондиальдегид) могут активировать звездчатые клетки печени, которые являются основными продуцентами коллагена, а также могут вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.
*Стеатоз (жировая дистрофия) печени обычно наблюдается при недостатке в пище белков и энергетических веществ, ожирении, остром голодании, или, наоборот, при чрезмерном потреблении углеводов (высококалорийная диета, а также малоподвижный образ), в т.ч. при кортикостероидной терапии. Накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень и усиления синтеза жирных кислот в печени у генетически предрасположенных лиц, что в последствии приводит (в том числе опосредованно через повышенную секреция фактора некроза опухоли-α (ФНО-α);, а также через гипоадипонектиемию к развитию инсулинорезистентности (ИР) печени и вторичному повышению депонирования жира в ней, что активирует избыточную экспрессию факторов (стеролрегулируемый элемент связывания протеина 1С, канабиноидный рецептора первого типа и, возможно, грамин), которые способны стимулировать липогенез печени.
Клиническая картина. Клинически НС характеризуется мало- и бессимптомным течением. Пациенты редко предъявляют жалобы или они не специфичны даже на далеко зашедшей стадии болезни (незначительный дискомфорт в брюшной полости, боль в верхнем правом квадранте живота, слабость или недомогание). Как правило, возможность развития НС обсуждается при обнаружении у пациента повышения уровня трансаминаз, гепатомегалии (во время клинического осмотра или по данным визуализирующих методов). Увеличение размеров печени характерно для большинства пациентов, однако признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода), а также печеночной недостаточности (энцефалопатия) выявляются редко. Анализ крови выявляет умеренное повышение уровня аспартат- и аланин-аминотрансферазы (АЛТ/АСТ) в плазме крови в среднем в 2-3 раза (1,4–4 нормы) в сочетании с незначительным повышением уровня щелочной фосфатазы. Часто определяются нарушения липидного спектра, тогда как гиперби-лирубинемия, снижение протромбинового индекса и уровня альбумина встречаются редко. (!) Чаще НС протекает доброкачественно, но в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность. В ряде случаев снижение веса может привести к обратному развитию НС. Тем не менее, НС может прогрессировать в цирроз печени и приводить к печеночно-клеточной недостаточности, к гепатоцеллюлярной карциноме. Популяционные исследования позволяют предположить, что ! около 80% криптогенных циррозов печени являются исходами НС.
Диагностика НС основывается на результатах исследования биоптатов печени; при этом морфологические признаки НС варьируют от слабовыраженных жировой дистрофии и воспаления до гепатоцеллюлярной дегенерации, фиброза и цирроза. Иногда возможно обнаружение гиалиновых телец Маллори и нейтрофильной инфильтрации (особенно в случае развития НС в результате приема лекарственных препаратов). Диагностические критерии НС по E. Powell et al., 1990 (с дополнениями):
1 - при исследовании биоптата печени выявляются умеренная или выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза;
2 - при подробном сборе анамнеза тремя независимыми врачами, опросе членов семьи и участкового врача должно быть подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (потребление <40 г этанола/нед); результаты нескольких рандомизированных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови должны быть отрицательными; также должны быть отрицательными результаты определения в сыворотке крови маркера употребления алкоголя - трансферрина, не содержащего сиаловых кислот (если такое исследование проводилось);
3 - при серологическом исследовании отсутствуют признаки инфицирования вирусом гепатита В, а течение болезни позволяют исключить ни-А ни-В гепатит (гепатит С).
(!) Во многих исследованиях диагноз НС ставили только по наличию жировой дистрофии (стеатоза) и лобулярного воспаления (т.е. гепатита); признаки дегенерации гепатоцитов, некроза, фиброза, цирроза, гиалиновые тельца Маллори наблюдаются не всегда.
(!) На сегодняшний день диагностика НС представляет значительные трудности, поскольку требует исключения других заболеваний печени, а также применения инвазивных методов диагностики. По причине того, что клинико-биохимических маркеров поражения печени неспецифичны (! поскольку могут встречаться при различной патологии гепатобилиарной системы) - исследование их изменения имеет низкую диагностическую значимость.
Принципы лечения НС. Основное значение при лечении НС отводится патогенетической терапии. Поэтому все усилия направлены на уменьшение воздействия таких факторов, как инсулинорезистентность и окислительный стресс. В число немедикаментозных мер входит снижение массы тела с помощью диетических мероприятий и дозированной физической нагрузки (что не всегда удается реализовать на практике). К медикаментозным мерам коррекции стеатоза относят методы компенсации сахарного диабета, а также снижение гиперлипидемии. Для преодоления инсулинорезистентности, в том числе при отсутствии клинических признаков нарушения толерантности к глюкозе применяют препараты, которые получили название «инсулиносенситайзеры». В качестве инсулиносенситайзеров в настоящее время применяют ряд гипогликемических препаратов – это метформин (производное бигуанидов), пиоглитазон и росиглитазон (производное тиазолидиндионов). Учитывая патогенез НС, актуальным представляется использование препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, которые являются основными элементами в структуре оболочки клеточных органелл печени и оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков (например, «Эссенциале Н» по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 1-3 месяцев). Не отмечено положителтного влияния на течение стеатогепатита препаратов, нормализующих обмен липидов (например, статины и фибраты).