ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на действие ЛС, относят с в о й с т в а вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначени я и услови я при менени я (повторное введение, комбинированное применение, время суток, время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обстановка и т.д.).

3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

К факторам, влияющим на действие ЛВ, относятся химическая структура, физико-химические свойства, дозы (концентрации) ЛВ.

Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре, относящиеся к одной химической группе (например, бензодиазепины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется химическим строением, наличием определенных функционально активных групп, пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплементарно. Примером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными отображениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза активнее атропина, смеси активного L- и мало- активного D-изомеров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ. Зная зависимость действия ЛВ от их химической структуры, можно синтезировать ЛВ с определенными фармакологическими свойствами.

Фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ определяют также их физико-химическиесвойства: липофильность,гидрофильность,полярность, степень ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через ГЭБ и оказывать действие на ЦНС.

Действие ЛВ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы. Доза (от греч. dosis - порция) - количество ЛВ на один прием (обозначается как разовая доза). Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²), что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении

дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (E_max). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зави- симость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 3-1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД₅₀ (ED₅₀). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Кроме активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, E_max). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минималь- ные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Рис. 3-1. Зависимость «доза-эффект». Пояснения в тексте

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) - количество ЛВ на один прием, с уточная доза (pro die) - количество ЛВ, которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных

и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз (например, разовая доза диклофенака составляет 0,025-0,05 г).

Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевти- ческую дозу. С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (к у р с о в а я д о з а ).

Высшие терапевтические дозы - предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующий веществ в законодательном порядке установлены в ы с ш и е р а з о в ы е и высшие суточные дозы. К назначению ЛС в высших тера- певтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не имеет права отпускать ЛС с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Токсические дозы - дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Л е т а л ь н ы е д о з ы (от лат. letum - смерть) - дозы, вызывающие смертельный исход.

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

При включении ЛВ в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а следовательно, на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы пролонгированного действия с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ. В лекарс- твенную форму включают не только формообразующие вещества, но и различные добавки, улучшающие вкус, уменьшающие местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические

технологии используют для создания более оптимальных условий применения ЛВ.

3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят пол, возраст, массу тела, состояние организма, генетические особенности пациента.

П о л . Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых ЛВ (парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с большей активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин к действию некоторых ЛВ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать подобного действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.

Особенности действия ЛВ на детский организм изучает п е д и - атрическая фармакология. Отдельно рассматривают действие ЛВ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (п е р и н а т а л ь н а я ф а р м а к о л о - ги я ). Новорожденные имеют более высокую чувствительность к ЛВ. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это, в основном, с несовершенством метаболизма ЛВ (вследствие недостаточности ферментов), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его токсическое действие. Более чувствительны новорожденные

к морфину, неостигмину. Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛВ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них приведены дозы ЛВ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ЛВ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма ЛВ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина) , сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых ЛВ - до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

М а с с а т е л а . Концентрация ЛВ в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно, их действие в зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемую дозу ЛВ также следует увеличить. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. При заболеваниях ЖКТ может происходить снижение скорости и степени всасывания ЛВ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения ЛВ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде (например, при нормаль- ной функции почек t_1/2 ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности - 13-20 ч). Аналогичные изменения с действием ЛВ,

метаболизируемых в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных введениях ЛВ может происходить его накопление (кумуляция) в организме, что повышает опасность развития токсичес- кого действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые ЛВ действуют только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реактивность организма на ЛВ. Фармакологические эффекты зависят от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие лица слабее реагируют на ЛС, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.

С особой осторожностью следует назначать лекарства беременным и кормящим женщинам. Необходимо учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения ЛВ через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к ЛВ, определяемые генетическими факторами. Раздел фармакологии ф а р м а - когенетика изучает роль генетических факторов в изменении действия ЛВ. Очень часто индивидуальные различия в действии ЛВ обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих ЛВ, что часто бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют э н з и м о п а т и е й (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (метаболизм ЛВ ускоряется и их действие ослабляется) или снижена (метаболизм замедляется, что может привести к усилению действия ЛВ и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (и д и о с и н к р а з и я ). Типичным примером идиосин-

кразии служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образуется хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.

3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

На действие ЛВ оказывает влияние как повторность введения, так и комбинированное (совместное, одновременное) применение ЛВ.

Повторное применение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

М а т е р и а л ь н а я к у м у л я ц и я - увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛВ после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов.

Функциональная кумуляция- усиление эффекта ЛВ при повторных введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных вве- дениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности. Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в течение нескольких дней или месяцев.

В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может возникнуть п е р е к р е с т н о е п р и в ы - к а н и е (если эти вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).

Частным случаем привыкания является т а х и ф и л а к с и я (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норад-

реналина уменьшается, и гипертензивный эффект препарата (повышение АД) ослабляется.

Другой частный случае привыкания - митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia - воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в

случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Токсикомания - использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания - частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных веществ

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов.

Если эффект комбинированного применения ЛВ равна сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты средств для ингаляционного наркоза.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют п о т е н - цированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму их эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних.

ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (п р я м о й синергизм) или иметь разную локализацию действия (кос- венный синергизм).

Явление синергизма часто применяют в медицинской практике, так как оно позволяет получить желаемый фармакологический

эффект при назначении нескольких ЛС в меньших дозах. При этом риск появления побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций

на ЛС.

Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный антагонизм, косвенный функциональный антагонизм, физический антагонизм, химический антагонизм.

Прямой функциональный антагонизм разви- вается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма - конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конку- рируют за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других наркотических анальгетиков применяеют налоксон .

Некоторые ЛВ имеют сходную химическую структуру с метаболитами микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в конкуренцию за участие в одном из звеньев биохимического процесса. Такие вещества получили название а н т и м е т а б о л и т ы . Замещая один из элементов в цепи биохимических реакций, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды - конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых микроорганизмов, метотрексат - конкурентный антагонист дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках.

Косвенный функциональный антагонизм раз- вивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов, стимулируя м-холино- рецепторы) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие прямого миотропного действия).

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют при лечении отравлений.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют димеркапрол, образующий с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (п о л и п р а г м а з и я ) может при- вести к изменению скорости возникновения фармакологических эффектов, их выраженности и продолжительности.

Если в результате комбинированного применения ЛВ достигнут более выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предуп- реждены отрицательные реакции, такое сочетание лекарственных препаратов считают рациональным и терапевтически целесообразным. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида назначают витамин В₆, для профилактики кандидоза как осложнения при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин, для устранения гипокалиемии при лечении салуретиками - калия хлорид.

Если в результате одновременного применения нескольких ЛС ослаблен, предупрежден или извращен терапевтический эффект или развиваются нежелательные эффекты, такие сочетания считают нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость ЛС).

Взаимодействие ЛС можно разделить на две группы: фармацевтическое взаимодействие и фармакологическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения ЛС в организм, т.е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, получило название ф а р - мацевтическая несовместимость. Ее причинами могут быть химическое взаимодействие ЛВ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости ЛВ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного ЛВ на поверхности друго- го и др. В результате образуется осадок, изменяются цвет, запах и кон- систенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому лекарства по таким прописям либо не изготавливают, либо осуществляют их фармацевтическую коррекцию, в результате больной получает качественно приготовленное лекарство.

Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.

Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинетический и фармакодинамический.

Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и й вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно изменение одного или нескольких фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях и, как следствие, конечный фармакологический эффект.

Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта.

При одновременном нахождении нескольких ЛВ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений следующие.

• Изменение рН среды . Большинство ЛВ всасывается из ЖКТ в кровь с помощью пассивной диффузии. Таким путем всасываются липофильные неполярные молекулы ЛВ. Многие ЛВ являются слабыми основаниями или слабыми кислотами, и степень их ионизации зависит от рН среды. Изменяя рН среды желудка или

кишечника, можно изменить степень ионизации молекул, а следовательно, и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты), ослабляя тем самым их фармакологический эффект.

• Образование трудновсасывающихся комплексов . ЛС, обладающие адсорбционными свойствами (уголь активированный), анионообменные смолы (колестирамин), ионы кальция, магния, алюминия образуют со многими ЛВ комплексы, плохо всасывающиеся из ЖКТ.

• Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств уменьшает всасывание дигоксина. Блокатор м-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и улучшает всасывание дигоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови.

После поступления в системный кровоток многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может проис- ходить лекарственное взаимодействие в результате конкурентного вытеснения одного ЛВ другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет толбутамид из комплекса с белками, в результате чего концентрация свободных молекул последнего возрастает и его гипогликемический эффект усиливается. Таким же действием обладают сульфаниламиды.

Взаимодействие лекарственных веществ в про цессе метаболизма.

Метаболизм многих ЛВ осуществляется с участием микросомальных ферментов печени. ЛВ способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин и др. Это приводит к ускорению инактивации и ослаблению терапевтического эффекта других ЛВ (например, дигоксина, теофиллина, хинидина) . Ингибируют активность ферментов печени верапамил, циметидин, ципрофлоксацин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, теофиллин, кофеин, снижается, их действие усиливается и могут проявиться токсические эффекты.

Некоторые ЛВ влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, участвующую в

метаболизме меркаптопурина, и его токсическое действие на систему кроветворения резко возрастает.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма.

Основной орган выведения ЛВ и их метаболитов - почки, поэтому рН мочи имеет большое значение для экскреции многих ЛВ. Этот показатель регулирует степень ионизации слабокислых и слабощелочных соединений, что определяет их реабсорбцию в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (например, кофеина, морфина, диазепама), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, салицилатов, сульфанилами- дов), и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных ЛВ. Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид , применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно.

Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое взаимодействие отмечают при одновременном применении агонистов и антагонистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина, изопреналина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.

К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, например угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС.

К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, оказывающих однонаправленное действие.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приема лекарственных препаратов:

•  принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30, 40, 60 мин;

•  заменить один из лекарственных препаратов на другой;

•  изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов;

•  отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).

3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое время их принимает пациент, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время), направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии - хронофармакология, изучающая периодические изменения активности ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические ритмы организма.

Биологические ритмы - периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos (средний), и первой буквы слова ритм) - среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3-2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например: циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом 3-20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные - с периодом 4-10 сут; околомесячные - с периодом 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3-1).

Рис. 3-2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов

Таблица 3-1

Циркадианная система здорового человека (по Ф. Халбергу)

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика(хронокинетика) вклю- чает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.

Хронестезия - ритмические изменения чувствительности организма к ЛВ в течение суток.

Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта ЛВ. Эффект (сила и длительность) от применения одной и той же дозы вещества различается в зависимости от времени суток. Так, нитроглицерин эффективнее устраняет приступ стенокардии при приеме в утренние часы, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны при приеме в 8 ч утра, а морфин - в 16 ч.

Для некоторых ЛВ известны изменения фармакокинетических параметров в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается при приеме приблизительно в 12 ч дня, амфетамин лучше выводится почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых ЛВ в течение суток приведены в табл. 3-2.

Хронофармакологический подход к назначению ЛС имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависи- мости от времени их приема. При традиционной терапии назначают фиксированные дозы (например, по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии применяют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наименьших дозах ЛВ и, соответственно, уменьшение побочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова были выявлены хро- нофармакологические особенности в действии ряда ЛВ. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость - в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие женьшеня, элеутерококка корневищ и корней, родиолы розовой корневищ и корней,

Таблица 3-2

Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

аралии маньчжурской корней у больных с хирургическими и неврологическими болезнями наиболее выражено в период январь-март, а в летние месяцы значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.