ГЛАВА 40 СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Противопротозойные средства используют для лечения заболеваний, вызываемых различными видами (более 1000) патогенных простейших. Простейшие - особый тип микроскопических одноклеточных живых организмов, имеющих более сложную, чем у бактерий клеточную организацию и способных паразитировать и размножаться в органах и тканях организма человека.

40.1. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

К противомалярийным средствам относят хлорохин (делагил^*, хингамин^*), гидроксихлорохин (плаквенил^*, хлоквин^*), фансидар, пириметамин (дараприм^*, хлоридин^*), хинин, примахин (авлон^*).

Противомалярийные средства применяют для профилактики и лечения малярии - инфекционного заболевания, проявляющегося приступами лихорадки, анемией, увеличением печени и селезенки. Возбудители болезни (малярийные плазмодии) распространяются самками комаров рода Anopheles в географических зонах с температурой воздуха 16-30 ?С в период активности комаров. В естественных условиях у человека малярию вызывают 4 вида плазмодиев: vivax (возбудитель 3-дневной малярии с приступами лихорадки через день), ovale (возбудитель 3-дневной ovale-малярии), falciparum (возбудитель наиболее тяжелой тропической малярии) и malariae (возбудитель 4-дневной малярии). Лица с врожденным дефицитом глюкозо-6-фос- фат-дегидрогеназы в эритроцитах не восприимчивы к тропической малярии.

Малярийные плазмодии имеют два цикла развития. Бесполый цикл развития (шизогония) происходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара.

После укуса комара спорозоиты попадают в кровь, а затем в печень (ЛС, действующих на спорозоиты, в настоящее время не существует). Из спорозоитов развивается первичная тканевая форма плазмодия - трофозоит (преэритроцитарная форма). Из печени плазмодии попадают в кровь, где в эритроцитах часть из них превращается в половые формы (гаметоциты), развитие гаметоцит может продолжиться в желудке комаров, зараженных при укусах больных людей.

Большая часть плазмодиев содержится в эритроцитах (эритроцитарная форма). В результате их размножения происходит разрушение эритроцитов и выход в плазму крови плазмодиев и токсических про- дуктов их метаболизма. При этом развивается характерный приступ малярии: озноб (момент выхода плазмодиев из эритроцитов), затем жар (температура тела +40 ?С и выше), затем проливной пот. По окончании приступа малярии начинается безлихорадочный период и продолжается 1 день при 3-дневной малярии, 2 дня - при 4-дневной и менее суток - при тропической малярии. Затем снова развивается приступ малярии. После 1-2 циклических приступов заметно увеличиваются печень и селезенка, развивается анемия.

При тропической малярии, спустя несколько недель, циклические приступы повторяются, постепенно затихая в течение 1-1,5 лет. При 3-дневной (vivax и ovale) малярии возможно длительное нахождение плазмодиев в печени (параэритроцитарная форма), а при 4-дневной малярии - в эритроцитах, что может приводить к развитию повторных приступов в течение десятилетий.

Противомалярийные средства можно использовать для купирования (лечения) приступов малярии, в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания, общественной химиопрофилактики (предупреждение заражения комара) и индивидуальной (личной) химиопрофилактики (предупреждение заражения комаром человека).

Для лечения (купирования приступов) малярии применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев (гематошизотропные средства): хлорохин, гидроксихлорохин, пириметамин и хинин (рис. 40-1).

Хлорохин и гидроксихлорохин вызывают гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев в результате связывания и изменения свойств их ДНК. Хлорохин действует еще и

гаметоцидно. Концентрация средств в эритроцитах в 2-5 раз превосходит концентрацию в плазме крови. Выделяются хлорохин и гидроксихлорохин из организма с мочой очень медленно (полностью за несколько месяцев). Обладают противовоспалительным и умеренным иммунодепрессивным действием. Применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза, ревматических заболеваний и фотодерматоза. Противопоказаны при псориазе, немалярийных поражениях печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. При длительном применении в больших дозах (особенно хлорохина) для лечения ревматических заболеваний возможны: развитие дерматита, помутнение роговицы (и другие нарушения зрения), поседение, психозы, судороги, диспепсические расстройства.

Рис. 40-1. Механизмы действия противомалярийных средств

При хлорохинустойчивой (обычно неосложненной тропической) малярии применяют фансидар - комбинированный препарат, содер- жащий противомалярийное средство пириметамин и сульфаниламидное средство сульфадоксин, повышающее его эффективность.

Пириметамин - противомалярийное средство с наиболее широким спектром действия, подавляет развитие бесполых эрит- роцитарных форм всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара. Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения.

Пириметамин действует медленнее хлорохина, поэтому при лечении тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказы- вающий при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности.

Для предупреждения отдаленных рецидивов заболевания применяют средства, активные в отношении тканевых форм плазмодиев (гистошизотропные средства) - пириметамин, подавляющий преэритроцитарные формы и примахин, подавляющий параэритроцитарные формы всех видов плазмодиев за счет избирательных оксидантных свойств. Примахин применяют не только для профилактики отдаленных рецидивов 3-дневной малярии, но и для общественной химиопрофилактики, поскольку он оказывает антипротозойное действие на половые формы всех видов плазмодиев. Препарат обычно хорошо переносится, однако возможны: обратимый цианоз (метгемоглобинемия), боли в животе и сердце, общая слабость. У лиц с врожденным

дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (коренное население стран Средиземноморья, Закавказья и Африки) может возникнуть массированный распад эритроцитов (гемолиз), с развитием желтухи, поражением почек (гемоглобинурия) и гемолитической анемией.

Для профилактики и лечения малярии, вызываемой P. Falciparum, применяют комбинированный противомалярийный препарат мала- рон**. В состав маларона** входит атовахин** и прогуанил. Оба компонента нарушают синтез пиримидинов, воздействуя на разные стадии этого процесса. Атовахин^p избирательно подавляет тканевое дыхание у плазмодиев за счет блокады цепи переноса электронов. Прогуанил ингибирует дигидрофолатредуктазу малярийных плазмодиев. Маларон^p принимают внутрь. При применении препарата могут возникнуть головные боли, диарея, рвота. Препарат не рекомендуют назначать пациентам с заболеваниями почек.

40.2. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРИХОМОНИАЗА, ЛЕЙШМАНИОЗА, АМЕБИАЗА И ДРУГИХ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Метронидазол (клион*, метрогил*, трихопол*, флагил*), т и н и д а з о л , т р и х о м о н а ц и д , с о л ю с у р ь м и н , а м и - нохи но л, эметина гидрохлорид.

Трихомониаз - венерическое заболевание, передающееся половым путем. Возбудитель заболевания - трихомонады 3 видов, паразитирующие в половых органах и мочевыводящих путях.

Метронидазол - производное нитроимидазола, оказывает избирательный антипротозойный и бактерицидный эффект в отношении микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препарата нарушают репликацию ДНК и синтез белка в клетке возбудителя, ингибируют тканевое дыхание.

Применяют метронидазол при протозойных инфекциях: трихомониазе, лямблиозе, балантидиазе, амебной дизентерии и внекишечном амебиазе, а также при анаэробной или смешанной анаэробно-аэробной инфекции ЦНС, дыхательных путей, ЖКТ, лечении язвенной болезни (активен в отношении хеликобактерий). При приеме внутрь быстро всасывается вне зависимости от времени приема пищи, хорошо проходит через тканевые барьеры, метаболизируется в печени, выводится с мочой (80%).

Тинидазол, в отличие от метронидазола, применяют только внутрь; препарат нельзя вводить парентерально, кроме того, его назначают в 2 раза реже (при трихомониазе - однократно).

При применении нитроимидазолов возможны диспепсические расстройства, стоматит, головная боль, депрессия, бессонница, нарушение координации движений, судорожные приступы и периферическая нейропатия, цистит, недержание и окрашивание в темный цвет мочи, нейтропения, кандидоз и аллергические реакции.

Метронидазол и тинидазол противопоказаны при гиперчувствительности, беременности (I триместр), лактации и органических заболеваниях ЦНС.

Трихомонацид взаимодействует с молекулой ДНК микроорганизма, что приводит к нарушению ее репликации и транскрипции. После приема внутрь быстро и полностью всасывается. Биодоступность 100%. C_max в крови достигается через 1-3 ч, после ректального или вагинального введения - через 4 ч. Хорошо проникает в различные органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость. Наибольшие концентрации создаются в скелетной мускулатуре и жировой ткани. t_1/2 составляет 6-8 ч. Метаболизируется в печени. Экскретируется почками, причем 30-50% в неизмененном виде.

Применяют при трихомониазе у мужчин и женщин.

Противопоказан при гиперчувствительности, нарушении функций печени и почек, беременности, лактации.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, при местном применении вызывает раздражение слизистых оболочек (у мужчин - обильные выделения из уретры, у женщин - неприятные ощущения в промежности и выделения из влагалища).

Лейшманиоз - протозойное заболевание, передается с укусами москитов вида Phlebotomus. Протекает с образованием кожных узелков и хронических язв кожи (кожный лейшманиоз, или багдадский фурункул, пендинская язва, болезнь автострады 90), которые

могут распространяться по лимфатическим протокам и приводить к обширному кожному поражению (возбудители - Leishmania tropica, braziliensis, mexicana), либо к поражению внутренних органов (возбудитель - Leishmania donovani), преимущественно печени и селезенки (висцеральный лейшманиоз, или кала-азар).

Высокоэффективные средства для лечения лейшманиоза - это ингибирующие протозойную фосфофруктокиназу препараты сурьмы - трехвалентные неорганические соединения, а в последнее время комплексное соединение пятивалентной сурьмы с глюконовой кислотой - солюсурьмин, содержащее 21-23% сурьмы.

Препарат выпускают в ампулах по 10 мл в виде 20% раствора, вводят внутривенно 2 раза в день 3 нед, начиная с 1/3 полной суточной дозы, через 3-4 инъекции увеличивают дозу солюсурьмина до полной суточной - 0,5 мл/кг.

При повторном обострении (рецидиве) заболевания после перерыва в 2 мес проводят повторный курс. Солюсурьмин противопоказан при сопутствующих острых инфекционных заболеваниях, значительной дистрофии и интоксикации. При висцеральном лейшманиозе, если препарат назначают по жизненным показаниям, противопоказания не учитывают.

Лямблии и амебы поражают преимущественно ЖКТ. Амебы вызывают тяжелую дизентерию (амебиаз) и могут быть причиной поражения печени. Лямблии поражают начальный отдел кишечника, желчные протоки и желчный пузырь, вызывая холецистит.

При амебиазе и лямблиозе применяют метронидазол и тинидазол, аминохинол и эметина гидрохлорид.

Аминохинол ингибирует синтез белка у простейших. Препарат применяют для лечения лямблиоза, кожного лейшманиоза, токсоплазмоза.

При лямблиозе препарат назначают циклами по 5 дней с перерывом между ними 4-7 дней. Обычно проводят 2, а при недоста- точной эффективности 3 цикла. Принимают препарат внутрь, через 20-30 мин после еды, в дозе 0,15 г 2-3 раза в день.

При лейшманиозе назначают по 0,1-0,15 г 3 раза в день двумя циклами по 10-15 дней с перерывом 5-7 дней.

Для лечения острого и хронического токсоплазмоза назначают по 0,1-0,15 г 3 раза в сутки в сочетании с сульфадимезином (2 г в сутки в 2-3 приема). Лечение проводят циклами (2-3) по 7 дней с перерывами 10-14 дней.

Для профилактики врожденного токсоплазмоза беременным назначают 4 цикла, начиная с 8 нед беременности.

Аминохинол обычно хорошо переносится, но у отдельных больных могут быть тошнота, бессонница, шум в ушах, общая слабость, кожные аллергические реакции. В этих случаях дозу уменьшают или временно прекращают прием препарата.

Эметина гидрохлорид - дигидрохлорид алкалоида эметина, содержащегося в корне ипекакуаны. Ингибитор синтеза белка, активен при амебной дизентерии в период острых кишечных проявлений. Препарат кумулируется, поэтому циклы лечения повторяют при необходимости не ранее чем через 7-10 сут после окончания предыдущего цикла. Инъекции эметина обычно хорошо переносятся. При передозировке могут наблюдаться рвота, боли в конечностях, сердечная недостаточность, полиневриты. В этом случае лечение эметином необходимо отменить.