ГЛАВА 35 СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

В данной главе рассматриваются лекарственные препараты, влияющие на механизмы иммунного ответа. Такие препараты обозначают термином «иммунотропные средства».

Специфический иммунный ответ начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. В роли антигенпрезентиру- ющей клетки выступает макрофаг или дендритная клетка. Внутри антигенпрезентирующей клетки происходит расщепление антигена до антигеннных пептидов. Образующийся антигенный пептид связывается с молекулами МНС (МНС - Major Histocompatibiliy Complex, главный комплекс гистосовместимости). Затем антигенный пептид в комплексе с молекулами МНС выходит на поверхность антигенпрезентирующей клетки для контакта с Т-лимфоцитом.

Комплекс антигенный пептид+МНС связывается с антигенраспознающим рецептором (CD4⁺) Т-хелперов прекурсоров.

Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов имеет сигнальный комплекс СD3. СD3 гликопротеин способствует передаче сигнала в Т-лимфоцит после воздействия комплекса антигенный пептид+МНС, запуская процесс активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Кроме того, активации (СD4⁺) Т-хелпера прекурсора способствует интер- лейкин-1, выделяемый антигенпрезентирующей клеткой.

Активированные (СD4⁺) Т-хелперы прекурсоры подвергаются дифференцировке и из них образуются Т-хелперы (0). Т-хелперы 0, в свою очередь, дифференцируются в Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2. Т-хелперы 1 типа выдеяют интерлейкин-2. Интерлейкин 2 является аутокринным цитокином и стимулирует интерлейкиновые рецепторы, вызывая пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. В результате образуются (CD8+) цитотоксические Т-лимфоциты или Т-лимфоциты киллеры. Они уничтожают клетки, зараженные виру- сами и опухолевые клетки. Кроме того, (CD8⁺) цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают клетки чужеродных тканей. Они могут уничтожать клетки трансплантата при пересадке органов. Т-хелперы 1 типа, выделяя интерлейкин 2 и γ-интерферон; активируют естественные киллеры. Они разрушают опухолевые клетки. Все это называется системой клеточного иммунитета.

А вот Т-хелперы 2 типа выделяют интерлейкин 4, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. В резуль- тате образуются плазматические клетки, которые выделяют иммуноглобулины. Иммуноглобулины М и G оказывают антибактериальное действие, иммуноглобулины А и Д участвуют в иммунных реакциях покровных тканей, а вот иммуноглобулины Е взаимодействуют с антигеном на поверхности тучных клеток, что приводит к развитию аллергических реакций.

Выделяют два класса молекул МНС. Молекулы МНС I класса представляют внутриклеточные антигены (антигены вирусов, опухолей, внутриклеточных бактерий и др.) (CD8⁺) цитотоксическим Т-лимфоцитам, а молекулы МНС II класса представляют внеклеточные антигены (CD4⁺) Т-хелперам.

На поверхности Т-лимфоцитов имеются специфические СD-анти- гены (от англ. clusters of differentiation - кластеры, группы дифференцировки) - гликопротеиновые молекулы, выявляемые с помощью меченых моноклональных антител. Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности гликопротеин СD4, называются (CD4⁺) Т-хелперами. Гликопротеин СD4 распознает МНС II на антигенпрезентирующих

клетках. Т лимфоциты, имеющие на своей поверхности гликопротеин CD8 , называются (CD8⁺) цитотоксическими Т-лимфоцитами. Гликопротеин CD8 распознает МНС I на клетках-мишенях и антиген- презентирующих клетках. Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармакологических групп.

К иммуносупрессорам относят:

•  цитостатические средства:

- алкилирующие средства (циклофосфамид);

- антиметаболиты (азатиоприн (Имуран);

•  препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон;

•  антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандиммун), такролимус;

•  препараты антител:

- препараты поликлональных антител: иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин);

- препараты моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2: даклизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. главу 42 «Противоопухолевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, развитие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто применяют азатиоприн.

Азатиоприн (Имуран*) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносуп- рессивный и цитостатический эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением активности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия это антиметаболит. При пероральном применении в стенке кишечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем

превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, конкурирующую с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и адениловой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блокированию редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным метаболизмом азатиоприна. Максимальная концентрация достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; t_1/2 составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др.

При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции ИЛ и пролиферации Т-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают более избирательное действие (не влияют на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

В качестве иммуносупрессоров применяют синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, три- амцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспортным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоидные препараты применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизма,

ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, системной красной волчанки, склеродермии, анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева), гемолитической анемии и тромбоцитопении и др.), в комплексной терапии - для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачественных новообразований.

При длительном системном применении глюкокортикоидных препаратов развиваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), «стероидный» сахарный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.

Ц и к л о с п о р и н (Сандиммун^*) - антибиотик, продуцируемый мицелиальными грибами. Он представляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию ИЛ-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через 3,5 ч. у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени - до 20 ч. Выводится через ЖКТ и почками.

Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях.

При назначении препарата могут наблюдаться следующие побочные эффекты: нарушения функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимо- глобулин^*) представляет собой препарат антител кролика к тимоцитам человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лечения апластической анемии.

Препарат может вызывать следующие побочные эффекты: лихорадку, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоци- топению, нейтропению, сывороточные реакции. Анафилактоидные

реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием респираторного дистресс-синдрома, или синдрома шокового легкого, лихорадкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечают главным образом после первого введения препарата, их частота снижается при повторном применении (Тимоглобулина^*).

Даклизумаб - препарат моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2. Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначают в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами.

Даклизумаб может вызывать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

35.1. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ)

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы), применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вялотекущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги

Тималин* и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Это препараты первого поколения из данной группы. Они восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.

Препараты используют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета: острых и хронических гнойных и воспалительных процессов, ожоговой болез-

ни, трофических язв, угнетении кроветворения и иммунитета после химио- и лучевой терапии. При использовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Миелопид* получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят шесть миело- пептидов, каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, миелопептид-1 усиливает активность Т-хелперов, миелопептид-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. Миелопид^* выпускают в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах.

Препарат применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гумораль- ного звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты - головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Имунофан^* представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повы- шает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию фактора некроза опухолей, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и Ig. Имунофау* выпускают в виде 0,005% раствора. Применяют при лечении иммунодефицитных состояний.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид^* и имунофан^* противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

Синтетические препараты

Левамизол - производное имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу Ig.

Полиоксидоний* - синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний* активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.

Препараты микробного происхождения и их аналоги

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой обладающие иммуностимулирующим действием очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал*), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (рибомунил *), липополисахаридные комплексы (продигиозан), фракции мембран бактериальных клеток (ликопид^*).

Бронхомунал* представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препарат стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, усиливает выработку цитокинов: ИФН-γ, фактора некроза опухоли, ИЛ-2. Бронхомунал* применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии антибиотиками.

Рибомунил* - рибосомально-протеогликановый комплекс из наиболее распространенных возбудителей инфекций носоглотки и дыха- тельных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антиге- ны, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в

организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммуни- тет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Рибомунил* применяют при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония), отите, рините, синусите, фарингите, ангине и др. Из побочных эффектов возможен птиализм (гиперсаливация).

Продигиозан представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bac. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета - ИФН, лизоцима, комплемента, особенно при местном назначении в ингаляциях.

Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии. Препарат вводят внутримышечно и ингаляционно.

Ликопид* по химической структуре аналогичен продукту микробного происхождения - полусинтетическому глюкозаминилму- рамилдипептиду, основному структурному компоненту клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект.

Интерфероны

ИФН классифицируют по типу активного компонента на ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ. Различают также два типа ИФН, получаемых разными способами:

•  природные (ИФН-α, ИФН-β, ИФН-α-n1);

•  рекомбинантные: ИФН-а-2а, ИФН-a-2b, ИФН-α-lb.

Природные ИФН получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные ИФН получают генно-инженерным методом - путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в гене- тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена ИФН человека.

ИФН оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты ИФН наиболее эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально); простого герпеса с локализацией на коже, сли- зистых оболочках и гениталиях; опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе); острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях); при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). В случае ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного ИФН нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержания сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбини- рованную терапию с зидовудином (азидотимидином^*).

Противоопухолевое действие препаратов ИФН связано с антипролиферативным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Для лечения опухолей используют ИФН-α, ИФН-α-2а, ИФН-α-2Ь, ИФН-α-nl, ИФН-β.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяют ИФН^-1Ь.

Альфаферон* - препарат ИФН-α. Максимальная концентрация в плазме накапливается через 1-6 ч, через 18-36 ч практически полностью исчезает из кровотока. При внутривенном введении кон- центрация снижается ниже нормальной в течение 24 ч. Плохо проникает через ГЭБ. Выводится почками.

ИФН-α - 2a (реаферон*) - рекомбинантный высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен чело- веческому лейкоцитарному ИФН-а-2а. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При внутримышечном введении максимальную концентрацию отмечают через 3,8 ч, при подкожном - через 7,3 ч. Выводится в основном почками. t _Υι составляет 5,1 ч.

ИФН-α - 2b (интрон-А*) - человеческий рекомбинантный ИФН. В качестве стабилизатора содержит человеческий альбумин. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При местном применении не обнаруживается в крови. При распылении в дыхательных путях ИФНα-2Ь определяют в легочной ткани и в небольшом количестве - в крови. При внутримышечном введении 70% поступает в системный кровоток. В организме биотрансформируется преимущественно в почках и в незначительной степени в печени. Выводится почками.

ИФН-α - nl - природный ИФН, представляет собой смесь различных подтипов человеческого ИФН-α. При внутримышечном введении максимальные концентрации в плазме отмечают через 4-8 ч. Биотрансформируется в почках; t_1/2 при внутривенном введении составляет около 8 ч. Препарат применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроническом вирусном гепатите В.

ИФН- β (ферон*) - природный человеческий фибробластный ИФН. Представляет собой видоспецифичный гликопротеин с молеку- лярной массой порядка 20 000 дальтон. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении максимальная концентрация достигается через 3-15 ч, затем происходит ее снижение с постоянной скоростью. t_1/2 составляет 10 ч.

ИФН - β -1b (ребиф*) представляет собой негликозилированную форму человеческого ИФН-β. Это стерильный лиофилизированный белковый продукт, получаемый рекомбинантным способом. Биодоступность при подкожном введении составляет 50%; при введении 0,5 мг препарата максимальная концентрация достигается через 1-8 ч; t_1/2-5 ч.

ИФН-β-1Ь применяют для лечения рассеянного склероза. Препарат тормозит репликацию вирусов, снижает образование ИФН-γ и активизирует функцию Т-супрессоров, ослабляя этим действие антител против основных компонентов миелина. Препятствует развитию вос- палительных и деструктивных процессов в миелине.

Препараты ИФН вызывают сходные побочные эффекты: гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС (головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессию, бессонницу, парестезии, тремор); потерю аппетита, тошноту. Возможны также: протеинурия; преходящая лейкопения; проявление симптомов сердечной недостаточности; сыпь; зуд, алопеция; временная импотенция, носовые кровотечения.

Индукторы интерферона (интерфероногены)

Индукторы ИФН - препараты, усиливающие синтез эндогенного ИФН. У них есть ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными ИФН. Они не обладают антигенной активностью. Стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии.

Т и л о р о н (амиксин*) относят к низкомолекулярным синтетическим соединениям. Это пероральный индуктор ИФН, обладающий широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Тилорон применяют как противовирусное и иммуномодулирующее средство для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего лишая, в комплексной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах.

Больные хорошо переносят препарат. Возможны диспепсические явления, кратковременный озноб, повышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Полиадениловая кислота + уридиловая кислота (полудан^*) представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы простого герпеса.

Применяют в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпетических и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъ-

юнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, невритов зрительного нерва.

Побочные эффекты возникают редко. Возможны: развитие аллергических реакций, зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Меглумина акридонацетат (циклоферон*) - низкомолекулярный индуктор ИФН. Оказывает противовирусное, иммуно- модулирующее и противовоспалительное действие. Меглумина акридонацетат эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффективен при лечении системных заболеваний соединительной ткани. Установлено радиозащитное и противовоспалительное действие препарата.

Интерлейкины

ИЛ-2 человеческий рекомбинатный (альдес- лейкин^*) - рекомбинантный негликозилированный аналог ИЛ-2. Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, фактора некроза опухоли, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек.

ИЛ-1 β человеческий рекомбинантный (беталейкин ^*). Стимулирует лейкопоэз и иммунную защиту.

Колониестимулирующие факторы

Молграмостим (лейкомакс*) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный водорастворимый пептид, состоящий из 127 аминокислотных остатков. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной активностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечивающий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток.

Филграстим (нейпоген*) - рекомбинантный препарат человеческого негликозилированного гранулоцитарного колониестиму- лирующего фактора. Филграстим регулирует продукцию нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Ленограстим - рекомбинантный препарат человеческого гликозилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный протеин. Ленограстим - иммуномодулятор и стимулятор лейкопоэза.

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения

Препараты этой группы можно классифицировать по преимущественному содержанию определенных Ig.

1. Препараты, содержащие преимущественно антитела класса IgG (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения

и др.).

2. Препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами класса IgM и IgA (иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) - пентаглобин*).

3. Препараты, содержащие значительно более высокие концентрации антител класса IgG против определенных возбудителей, - специфические гипериммунные Ig (иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект*), иммуноглобулин против гепатита B человека (гепатект^*).

И м м уногло були н человека норм а льн ы й для внутривенного введения - препарат Ig, содержащий преимущественно антитела класса IgG. Препарат показан при первичных и приобретенных иммунодефицитах, при иммунопатологических заболеваниях (идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, слизисто-кожном лимфонодулярном синдроме (Кавасаки).

Иммуноглобулин человека нормальный ( I gG+Ig A+I gM) -пентаглобин^* - поликлональный и поливалентный Ig человека, обогащенный антителами класса IgM, содержит антитела всех важнейших циркулирующих классов Ig (IgM - 12%, IgA - 12%, IgG - 76%). Препарат показан для комбинированной терапии тяжелых бактериальных инфекций (в сочетании с антибиотиками), сепсиса; профилактики инфекций у больных с иммунодефицит- ными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических

заболеваний; для заместительной терапии при синдромах первичного и вторичного иммунодефицита.

Иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект^*) - специфический гипериммунный Ig для внутривенного введения, применяемый при цитомегаловирусной инфекции.

Иммуноглобулин против гепатита B челове- к а (гепатект^*) - специфический Ig для внутривенного введения против гепатита В. Применяется для пассивной иммунизации. Показан для экстренной профилактики вирусного гепатита В после ранения инфицированными медицинскими инструментами или непосредственного контакта слизистых оболочек с инфицированными биологическими жидкостями (кровью, плазмой, сывороткой, слюной, мочой); для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей-носителей HbsAg; для профилактики инфицирования трансплантата печени у HbsAg-положительного пациента; у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В.

35.2. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Аллергия (от греч. allos - иной, ergon - действие) - состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ. В основе аллергии иммунный ответ, протекающий с повреждением тканей. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами. При действии на организм аллергенов формируется аллергическая реакция (реакция гиперчувствительности). Происходит это следующим образом.

При действии на организм чужеродных веществ - антигенов - активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела (IgE), которые фиксируются на тучных клетках. При повторном попада- нии в организм этого антигена происходит его взаимодействие с антителами IgE на поверхности тучных клеток. Это вызывает дегрануляцию тучных клеток и выделение из них медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина простагландинов, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (лейкотриенов С₄, D₄, E₄), фактора активации тромбоцитов и др. (рис. 35-1). В результате действия медиаторов аллергии на ткани и органы развиваются различные аллергические реакции: бронхоспазм, расширение капилляров и покраснение кожи, увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, снижение АД и т.д.

Рис. 35-1. Механизмы действия антигистаминных средств

Реакции гиперчувствительности подразделяют на:

•  реакции немедленного типа (развиваются через несколько минут после повторного контакта с аллергеном): анафилактический шок; ангионевротический отек, сывороточные реакции, крапивница, зуд, поллиноз (сенная лихорадка);

•  реакции замедленного типа (развиваются через 2-3 сут и более): реакции отторжения трансплантата, аллергический контактный дерматит, аутоиммунные реакции.

Лечение аллергических заболеваний (реакций немедленного типа) начинают с установления природы аллергена (пыльца растений, шерсть животных, ЛВ, компоненты пищи) и прекращения контакта с ним.

Если природа аллергена не установлена и нельзя избежать контакта с ним, используют лекарственные препараты, которые препятствуют развитию аллергической реакции на разных стадиях (противоаллер- гические средства).

В качестве противоаллергических средств назначают:

•  антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н₁-рецепторы;

•  средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток;

•  глюкокортикоиды;

•  симптоматические средства.

Подавление иммуногенеза при аллергических реакциях замедленного типа проводят препаратами из группы иммуносупрессоров [см. раздел «Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)» ].

Антигистаминные средства

Гистамин - биогенный амин (образуется в организме путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина). Содержится в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах.

Гистамин - естественный лиганд специфических гистаминовых (Н-) рецепторов, локализованных в различных органах и тканях. Выделяют три подтипа гистаминовых рецепторов: Н₁-, Н₂-, Н₃-рецепторы.

Н₁-рецепторы локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении происходит сокращение гладких мышц этих органов), а также в кровеносных сосудах (при возбуждении сосуды расширяют- ся). Н₂-рецепторы находятся на париетальных клетках желудка (при их стимуляции повышается секреция хлористоводородной кислоты). В ЦНС присутствуют Н₁-, Н₂- и Н₃-рецепторы.

В обычных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, но при различных патологических состояниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество свободного гистамина резко увеличивается.

При этом гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение кровеносных сосудов и снижение АД, увеличение проницаемости капилляров и, вследствие этого, отек тканей. При внутрикожном и подкожном введении гистамина через несколько секунд на месте инъекции развиваются покраснение, местный отек, появляется чувство боли и зуда. Эти симптомы вызваны местным расширением капилляров, увеличением сосудистой проницаемости и раздражением чувствительных нервных окончаний и связаны в основном с возбуждением гистаминовых Н₁-рецепторов.

Антигистаминные средства, блокирующие Н₁-рецепторы, применяют при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др.

К препаратам, блокирующим Н₁-гистаминовые рецепторы в органах и тканях, относят: д и ф е н г и д р а м и н а г и д р о х л о р и д

(Димедрол*), мебгидролин (Диазолин*), квифенадин (Фенкарол*), хлоропирамин (Супрастин*), прометазина гидрохлорид (Пипольфен*), клемастин (тавегил*); астемизол (гисталонг*), цетиризин (зиртек*), л о р а т а - дин (кларитин^*).

Под действием этих препаратов Н₁-гистаминовые рецепторы становятся нечувствительными к свободному гистамину. На высвобож- дение свободного гистамина они практически не влияют.

Химическая структура большинства блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамина гидрохлорида, хлоропирамина) содержит группу диэтиламина, она может включать в себя производные других химических структур (цетиризин, лоратидин).

Блокируя Н₁-гистаминовые рецепторы, антигистаминные средства предупреждают, уменьшают или устраняют многие эффекты гистамина: увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд. На увеличение секреторной активности желез желудка эти препараты действия не оказывают.

По степени антигистаминной активности их можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин, хлоропирамин, лоратадин.

Антигистаминные препараты подразделяют на три поколения (табл. 35-1). Препараты I поколения наряду с антигистаминным дейс- твием обладают выраженным седативным эффектом и относительно

Таблица 35-1

Сравнительная характеристика блокаторов H₁-рецепторов

небольшой продолжительностью действия (исключение составляет мебгидролин). Препараты II и III поколения оказывают более избирательное действие на гистаминовые рецепторы, действуют продол- жительно и при более низких дозах; они отличаются меньшей липофильностью, в меньшей степени проникают через ГЭБ и практически не угнетают ЦНС (не оказывают седативного эффекта).

Необходимо учитывать, что медиаторами аллергии и воспаления выступают и другие физиологически активные вещества (лейкотриены, брадикинин, простагландины и др.), в связи с чем антигистамин- ные препараты могут быть недостаточно эффективны. Эти препараты часто применяют в комплексе с другими ЛС для устранения острых проявлений аллергических реакций, вызванных гистамином.

Помимо антиаллергической активности, антигистаминные препараты обладают рядом других свойств (см. табл. 35-1). В связи с этим их иногда используют в качестве седативных, снотворных средств.

Вводят препараты перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно. Следует иметь в виду, что некоторые из них обладают раздражающим действием при пероральном (квифенадин, мебгидролин), внутримышечном (дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, прометазин) введении.

Больные, как правило, хорошо переносят терапию блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов. При применении препаратов, обладающих холиноблокирующей активностью, возможно появление сухости во рту, нарушение функции ЖКТ, а препаратов, обладающих седативным эффектом, - сонливости, заторможенности. Препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, во время беременности и лактации.

Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток (стабилизаторы мембран тучных клеток)

Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии (этот эффект связывают с угнетением трансмембранного тока ионов каль- ция и снижением их концентрации в тучных клетках). Применяют с профилактической целью в основном для предупреждения приступов бронхиальной астмы, а также при аллергическом рините. К препаратам этой группы относят кромоглициевую кислоту (интал^*, кромо- лин*), недокромил натрия (тайлед*), кетотифен (Задитен*).

Кромоглициевая кислота применяется в виде динатриевой соли, оказывает профилактическое действие при лечении больных бронхиальной астмой. Для купирования острых приступов препарат неэффективен. Применяют для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов бронхоспазма, вызванных холодом и физической нагрузкой, аллергических ринитов. Кромоглициевая кислота практически не растворима в липидах и плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому ее применяют ингаляционно. Вводят 4-6 раз в сутки.

Недокромил натрия по действию и применению аналогичен кромоглициевой кислоте. Вводят ингаляционно 2-4 раза в сутки.

Кетотифен тормозит высвобождение медиаторов воспаления и аллергии, подавляет накопление эозинофилов в дыхательных путях, а также блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы. Применяют для пре- дупреждения приступов бронхиальной астмы, аллергических кожных реакций, сенной лихорадки, аллергических ринитов. Препарат хорошо и полностью всасывается при пероральном применении. Кетотифен принимают в капсулах и таблетках 2 раза в день во время еды. Он обладает седативным действием и поэтому может вызывать сонливость и замедление психомоторных реакций. Из других побочных эффектов следует отметить головокружение, сухость во рту, тром- боцитопению. Препарат противопоказан при беременности.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов аллергии, в связи с чем они эффек- тивны при аллергических реакциях немедленного типа (см. разделы «Средства, применяемые при бронхиальной астме» и «Препараты гормонов коры надпочечников, их заместителей и антагонистов»). Применяют глюкокортикоиды в основном при тяжелых и средней тяжести аллергических реакциях (анафилактическом шоке, ангио- невротическом отеке (отеке Квинке), сывороточных реакциях).

Симптоматические противоаллергические средства

Для купирования анафилактического шока, сопровождаемого падением АД и бронхоспазмом, применяют эпинефрин (адре-

налин). Адреналин расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм (вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов бронхов), а также повышает АД (вследствие стимуляции α-адренорецепторов сосудов). При анафилактическом шоке адреналин вводят внутримышечно или внутривенно (см. раздел «Адреномиметические средства»).

Для купирования бронхоспазма можно использовать а м и н о - ф и л лин (Эуфиллин*), действующим началом которого является теофиллин, оказывающий миотропное спазмолитическое действие.