ГЛАВА 29 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОНУС И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

ЛС, влияющие на миометрий, могут усиливать или уменьшать ритмическую сократительную активность и/или тонус миометрия. Регуляцию сократительной активности миометрия осуществляет вегетативная (симпатическая и парасимпатическая) иннервация и различные гуморальные факторы. В мембране гладкомышечных клеток матки находятся М-холинорецепторы, α-адренорецепторы и внесинаптические β₂-адренорецепторы (с ними связываются циркулирующие в крови катехоламины и экзогенные адреномиметики).

Стимуляция М-холинорецепторов и α-адренорецепторов приводит к повышению сократительной активности миометрия, а стимуляция β₂-адренорецепторов оказывает угнетающий эффект. Кроме того, тонус и сократительную активность миометрия регулируют окситоцин и женские половые гормоны, а также простагландины Е₂ и F_2a. Окситоцин, эстрогены и простагландины оказывают стимулирую- щее, а прогестерон - угнетающее действие на сократительную актив-

ность и тонус миометрия. Простагландины, кроме того, расслабляют и расширяют шейку матки.

Во время беременности, продолжающейся 40 нед, миометрий тела матки под действием прогестерона расслаблен, а миометрий шейки матки сокращен, что обеспечивает сохранение беременности. В поздние сроки беременности в крови увеличивается уровень эстрогенов, под действием которых происходит увеличение количества рецепторов для окситоцина, а также повышается содержание простагланди-

нов Е₂ и F_2a.

Простагландины и окситоцин вызывают начало родовой деятельности, во время родов способствуют сильным ритмическим сокра- щениям миометрия (схваткам), а после родов повышают тонус миометрия, что ведет к инволюции (уменьшению размеров) матки и остановке послеродовых маточных кровотечений.

Для регуляции сократительной активности миометрия в медицинской практике применяют препараты названных выше эндогенных веществ, а также вещества, воздействующие на адренорецепторы мио- метрия и вещества, изменяющие гормональные влияния на матку.

29.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

Стимулирующие миометрий ЛС могут увеличивать ритмическую сократительную активность (чередование сокращений и расслаблений) и/или повышать тонус миометрия. В связи с преимущественным эффектом ЛС этой группы выделяют средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия и средства, преимущественно повышающие тонус миометрия.

Средства, повышающие ритмические сокращения миометрия

Для повышения ритмических сокращений миометрия применяют окситоцин и простагландины.

Препараты окситоцина выпускают в виде нативного и модифицированного гормонов (окситоцин, метилокситоцин и демокситоцин), а также в виде содержащих окситоцин вытяжек из задней доли гипофиза (Питуитрин^*, Гифотоцин^*).

• Окситоцин (Синтоцинон* и Окситоцин-Ферейн*).

• Метилокситоцин (Метилокситоцин*).

• Демокситоцин (Сандопарт* и Дезаминоокситоцин*).

Окситоцин - гормон задней доли гипофиза - естественный стимулятор родовой деятельности. В физиологических концентрациях окситоцин вызывает ритмические и тонические сокращения миометрия, а при увеличении концентрации повышает в основном тонус миометрия.

Окситоцин вызывает и стимулирует родовую деятельность, приводя к сокращению тела матки. Беременная матка значительно более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума ко времени родов. При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через 0,5-1 мин. t_1/2 составляет 1-4 мин. Окситоцин не связывается с белками плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 3-7 мин и длится от 30 мин до 3 ч. Основное показание к применению окситоцина - стимуляция родов при слабости родовой деятельности. С этой целью окситоцин вводят внутримышечно или внутривенно, часто капельно в растворе глюкозы, дозируют в ЕД.

Окситоцин вводят для профилактики и остановки маточных кровотечений в послеродовом периоде. Это применение окситоцина свя- зано с его способностью повышать тонус миометрия.

Окситоцин способствует высвобождению пролактина из передней доли гипофиза и повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повы- шает его выделение. Поэтому окситоцин применяют для стимуляции выделения молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный спрей окситоцина (применяют за 2-3 мин до кормления).

Побочные эффекты окситоцина проявляются повышением АД, аритмиями и брадикардией (у матери и у плода) или гипотонией и шоком, а также в виде тошноты, рвоты, аллергических реакций, бронхоспазма, возможны гипертонус матки, преждевременная отслойка

плаценты. При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают.

Противопоказания. Окситоцин противопоказан при узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки), при неправильном положении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.

Демокситоцин. Применяют также синтетический аналог окситоцина, содержащий дезаминированный цистеин Дезаминооксито цин^*. Препарат обладает большей активностью, чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Применяется при слабости родовой деятельности, для ускорения послеродовой инволюции матки и для стимуляции лактации.

Питуитрин* - водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота, содержащий окситоцин. Вследствие наличия вазопресси- на (антидиуретический гормон) повышает АД.

Гифотоцин* - препарат задней доли гипофиза убойного скота, в основном содержащий окситоцин. Питуитрин и гифотоцин можно использовать по тем же показаниям, что и окситоцин, вводят подкожно и внутримышечно, дозируют в ЕД. В настоящее время применение этих препаратов ограничено.

Простагландины

Для стимуляции родов также применяют препараты простагландинов Е₂ (динопростон) и F_2a (динопрост). Эти простагландины оказывают выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические сокращения и повышая тонус миометрия на всех сро- ках беременности. С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку не усиливается. Другое отличие эффекта простагландинов от окситоцина - они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности по медицинским показаниям во втором триместре. Простагландины F_2a и Е₂ быстро метаболизируют в сосудах легких, а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Около 97% внутривенно введенного простагландина Е₂ исчезает из плазмы через 90 сек.

Динопрост (Энзапрост-Ф*) оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритми-

ческие сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Используется для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед препарат вводят интраамниально, а после 15 нед - экстраамниально). При слабости родовой деятельности вводят внутривенно капельно.

Препарат может вызвать бронхоспазм, в особенности у больных бронхиальной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост повышает моторику ЖКТ и вызывает диарею. Другие побочные эффекты - аритмии, колебания АД (в больших дозах - повышение).

Динопростон (Простенон, Простин Е₂) - синтетический аналог простагландина Е₂, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабляет шейку матки. В отличие от динопроста расширяет просвет бронхов и сосуды легких, понижает АД. По действию на моторику кишечника сходен с динопростом. Динопростон применяют для стимуляции родов, препарат вводят внутрь и внутривенно в виде инфузий, возможно также применение вагинального геля (Простин Е₂); для медицинского прерывания беременности препарат вводят внутривенно инфузионно. Побочные эффекты могут проявляться тошнотой, рвотой, диареей, повышением температуры тела (простагландин Е₂ стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головной болью, ознобом, гипотензией.

Простагландины могут вызвать чрезмерную стимуляцию сокращений миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При передозировке прекращают введение ЛС, удаляют препарат из влагалища, применяют ингаляционно кислород, β₂-адреномиметики.

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

• В эту группу входят алкалоиды спорыньи эргометрин и эрготамин, а также Котарнина хлорид^* (Стиптицин^*). Эргометрин (Эргометрина малеат*)

• Эрготамин (например, Корнутамин*, Ригетамин*, Эрготамина тартрат^*).

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи (Secale cornutum) содержатся в покоящейся стадии гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи, и вызы-

вают стойкое тоническое сокращение миометрия. Эти алкалоиды применяют для остановки маточных кровотечений и для инволюции матки после родов. Их кровоостанавливающее действие основано на механическом сжатии стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм миометрия может вызвать асфиксию плода.

Эргометрин - природный алкалоид спорыньи с выраженным тонизирующим действием на миометрий за счет агонистического действия на 5-НТ_2А-рецепторы. Подавляет секрецию пролактина и тормозит секрецию молока. Применяют при маточных кровотечениях, снижении тонуса матки после родов или аборта - внутримышечно, внутривенно и внутрь. Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей. Эргометрин противопоказан при беременности и во время родов (до отделения последа).

Эрготамин применяют по тем же показаниям, что и эргометрин. Кроме того, эрготамин уменьшает пульсовые колебания сосудов головного мозга и применяется для лечения мигрени и других видов сосудистой головной боли.

Э р г о т и з м . При отравлении спорыньей (эрготизм) возникают яркие галлюцинации, стойкий спазм сосудов конечностей и повреждение их эндотелия, что может привести к гангрене. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос.

Стиптицин^* (Котарнина хлорид^*) - синтетическое производное дигидроизохинолина, применяют внутрь и парентерально, а также местно для остановки небольших кровотечений в виде 1-2% водного раствора.

29.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ ТОНУС

И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

Средства, уменьшающие сократительную активность и тонус миометрия тела матки, применяют для предупреждения и прекращения преждевременной родовой деятельности (токолитические средства, токолитики) с целью сохранения беременности при угрозе выкидыша и при преждевременных родах (в третьем триместре беременности). ЛС, снижающие тонус шейки матки, назначают для ускорения родоразрешения, при диагностических и лечебных манипуляциях в полости матки и др.

К токолитикам относятся р₂-адреномиметики, гестагены, некоторые средства для наркоза и анксиолитики, миотропные спазмолитики и антагонисты рецепторов окситоцина.

•  β₂-Адреномиметики: гексопреналин (Гинипрал*), саль- б у т а м о л (например, Альбутерол^*, Сальбупарт^*), т е р б у - талин (например, Бриканил*), фенотерол (например, Беротек^*, Партусистен^*).

•  Гестагены: этинилэстрадиол + ацетомепрегенол (Эгестренол^*), гидроксипрогестерона капроат (Оксипрогестерон^*).

•  Средства для наркоза (энфлуран) и анксиолитики (диазепам).

•  Спазмолитики миотропного действия: магния сульфат.

•  Антагонист окситоциновых рецепторов: Атосибан*. Гексопреналин - селективный агонист β₂-адре-

норецепторов, обладает выраженным и длительным действием. Применяется при преждевременных родах в случае маточных сокращений без укорочения и расширения шейки матки, для торможения преждевременных схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытии зева матки, для иммобилизации матки перед, во время и после наложения акушерских щипцов и перед кесаревым сечением; для быстрого подавления схваток при родах в случае острой внутриматочной асфиксии плода (фетальный дистресс), перед ручным поворотом плода из поперечного положения, в случае выпадения (пролапса) пуповины, а также при осложненной родовой деятельности.

Противопоказания к назначению гексопреналина те же, что и для всех β₂-адреномиметиков: гиперчувствительность, тяжелое маточное кровотечение, преждевременная отслойка плаценты, инфекционные поражения эндометрия; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, щитовидной железы, закрытоугольная форма глаукомы. Побочные действия: легкий тремор (более выраженный на руках), чувство напряжения скелетной мускулатуры, расширение периферических сосудов, головная боль, сердцебиение (при повышенной чувствительности к р₂-адреностимуляторам); редко - кратковременные мышечные судороги, аллергические реакции, снижение диуреза. В течение нескольких первых дней лечения возможно временное снижение концентрации кальция в плазме. В акушерской практике стимуляторы р₂-адренорецепторов несовместимы с ЛС, содержащими кальций, витамин E и с алкалоидами спорыньи.

Сальбутамол - селективный агонист р₂-адренорецепторов миометрия. В терапевтических дозах не оказывает выраженного воздействия на р₁-адренорецепторы сердца, других внутренних органов (не вызывает понижения тонуса мочевого пузыря). Применяется при угрожающем аборте в III триместре беременности.

Тербуталин - селективный агонист β₂-адренорецепторов миометрия, устраняет преждевременные сокращения миометрия при угрозе преждевременных родов и угрожающем выкидыше (с 16-й нед беременности) и при наложении швов при операции на матке. При акушерских показаниях применяется внутривенно капельно, длительность инфузии - 8 ч. Раствор необходимо защищать от солнечного света.

Фенотерол - стимулятор β₁- и в большей степени β₂-адренорецепторов. Применяется при угрозе преждевременных родов, при дискоординации сократительной деятельности (сократительная атаксия) и чрезмерном напряжении матки, для расслабления матки при операциях у беременных.

Этинилэстрадиол +Ацетомепрегенол (Эгестре- нол^*) ослабляет физиологические эффекты окситоцина, уменьшает возбудимость и сократимость миометрия. Назначают внутрь в таблетках при привычных и угрожающих выкидышах в I триместре беременности, нарушениях менструального цикла и для контрацепции. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез.

Гидроксипрогестерон выпускают в форме масляного раствора для инъекций, применяют при привычных и угрожающих выкидышах в первой половине беременности, при раке матки и раке молочной железы. Противопоказан во второй половине беременности. Применение гидроксипрогестерона сопровождается выраженной тахикардией.

Энфлуран - летучая жидкость, средство для ингаляционного наркоза. Применяют для аналгезии при родах и для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток.

Диазепам - анксиолитик, применяют при угрожающих преждевременных родах с риском аборта (только после I триместра беременности).

Магния сульфат подавляет сократительную активность миометрия, оказывает спазмолитическое миотропное действие, свя- занное с функциональным антагонизмом ионов магния и кальция. В акушерской практике применяют при эклампсии для снижения АД, профилактики и устранения судорог, вводят парентерально.

Атосибан - антагонист окситоциновых рецепторов, применяют при угрозе прерывания беременности.

Средства, понижающие тонус шейки матки

В первом периоде родов сократительная активность матки возрастает одновременно с раскрытием шейки матки. В случае отставания раскрытия шейки необходимо применить ЛС, ускоряющие этот процесс. В настоящее время с этой целью чаще используют препараты простагландинов (динопрост и динопростон), реже - М-холиноблокаторы (атропин).