ГЛАВА 19 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Недостаточность коронарного кровообращения (коронарная недостаточность) возникает в результате сужения просвета коронарных сосудов (окклюзия атеросклеротическими бляшками, тромбообразование в области бляшек в коронарных сосудах) или в результате коронароспазма (что выявляют гораздо реже). Патологическое состояние, обусловленное коронарной недостаточностью, обозначают термином «ишемическая болезнь сердца». Ее основные клинические формы: хроническая (проявляется стенокардией) и острая (проявля- ется инфарктом миокарда).

Кровоснабжение миокарда происходит через коронарные (венечные) артерии. Их устья расположены в аорте непосредственно над створками аортального клапана. Каждая из коронарных артерий делится на две ветви - субэндокардиальную (проходит между эндокардом и миокардом) и субэпикардиальную (проходит между эпикардом и миокардом) (рис. 19-1). Обе системы (субэпикардиальная и субэндокардиальная) сообщаются друг с другом через коллатеральные сосуды. Такое коллатеральное сообщение служит для локального перераспределения коронарного кровотока и способно (до некоторой степени) компенсировать возникающую ишемию. Коронарный кровоток возможен в период диа- столы. Во время систолы он невозможен, поскольку устья коронарных

артерий закрыты створками аортального клапана, а сами коронарные сосуды сдавлены сокращающимся миокардом.

При «достаточном» коронарном кровотоке доставка кислорода к сердцу всегда адекватна потребности миокарда в кислороде. Потребность сердца в кислороде - вариабельный параметр (так, при физической или психоэмоциональной нагрузке она возрастает, в состоянии покоя и положении лежа она снижается). Адекватность доставки кислорода потребностям миокарда обусловлена взаимосвязанной регуляцией работы сердца и тонуса коронарных сосудов. При увеличении работы сердца интенсифицируется метаболизм АТФ. Если оксигенация кардиомиоцитов достаточна, происходит ресинтез АТФ. Если кровоток недостаточен, вместо ресинтеза АТФ происходит дальнейший метаболизм циклических аденозиновых нуклеотидов до аденозиндифосфата (АДФ), аденозинмонофосфата и аденозина. Продукты распада АТФ накапливаются в миокарде (особенно в зоне ишемии) и за счет стимуляции пуриновых рецепторов расширяют коронарные сосуды, что приводит к восстановлению адекватной доставки кислорода (кроме того, за счет стимуляции А₁-рецепторов, аденозин снижает сократимость миокарда и проводимость). Таким образом, в норме доставка кислорода всегда адекватна потребности, поскольку вещества, регулирующие как потребность, так и доставку, - последовательные звенья одной и той же метаболической цепи и вырабатываются в эквивалентных количествах.

Рис. 19-1. Схема коронарного кровообращения. Пояснения в тексте

При коронарной недостаточности (например, при стенозирующем атеросклерозе) просвет коронарного сосуда сужен атеросклеротичес- кой бляшкой (рис. 19-2).

Рис. 19-2. Нарушение коронарного кровотока, при стенозирующем атеросклерозе

Доставка кислорода к тканям ниже места окклюзии затруднена. В результате локальной ишемии, ниже атеросклеротической бляшки накапливаются метаболиты АТФ (аденозин и АДФ), расширяющие коронарные сосуды. Таким образом, ниже места окклюзии в условиях гипоксии коронарные сосуды расширены максимально, а доставка кислорода к миокарду недостаточна (ввиду механического препятствия). В результате дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду может возникнуть приступ стенокардии напряжения. Боль возникает в результате локальной стимуляции ванилоидных рецепторов протонами, образующимися при ишемии.

19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СТЕНОКАРДИИ (АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)

Стенокардия (или angina pectoris - грудная жаба) проявляется приступами загрудинных болей сжимающего характера, локлизованных за грудиной и иррадиирующих в левую лопатку и руку. Болевой

синдром представляет собой приступ ишемической боли и возникает как следствие дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду. Причина дисбаланса в том, что доставка неадекватна потребности. На основании этого выделяют следующие формы стенокардии.

•  Стенокардия напряжения (стабильная стенокардия, классическая стенокардия). Недостаточное поступление кислорода к тканям сердца обусловлено стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов (см. рис. 19-2). Приступы стенокардии возникают во время физического или эмоционального напряжения, когда повышена потребность миокарда в кислороде, а пораженные атеросклерозом сосуды не могут адекватно расшириться и обеспечить необходимую доставку кислорода. При этой форме стенокардии целесообразно применение веществ, уменьшающих потребность миокарда в кислороде.

•  Вазоспастическая стенокардия (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала). Дисбаланс между потребностью и доставкой обусловлен спазмом коронарных артерий. Коронароспазм (и, соответственно, приступ стенокардии) возникает спонтанно, без очевидных провоцирующих факторов (при обычной физической нагрузке, в покое и даже во сне). Возможной причиной коронароспазма считают снижение синтеза эндотелиального релаксирующего фактора. Вазоспастическую стенокардию встречают реже, чем стенокардию напряжения (не более 1% случаев стенокардии). При этой форме стенокардии целесообразно применение средств, расширяющих коронарные сосуды.

•  Нестабильная стенокардия. Нарушения трофики обусловлены массированным тромбообразованием в коронарных сосудах. Приступ стенокардитической боли возникает в покое и плохо купируется антиангинальными препаратами. Нестабильную стенокардию расценивают как прединфарктное состояние, которое требует назначения средств, препятствующих тромбообразованию (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики - см. главу «Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»).

ЛС, применяемые при стенокардии, обозначают как а н т и а н - гинальные (от angina pectoris) средства и классифицируют в соответствии с механизмом их влияния на дисбаланс потребности и доставки.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду

•  органические нитраты;

•  блокаторы кальциевых каналов;

•  активаторы калиевых каналов;

•  разные средства.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде:

•  β-адреноблокаторы;

•  брадикардитические средства.

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду:

•  коронарорасширяющие средства миотропного действия;

•  коронарорасширяющие средства рефлекторного действия.

Антиангинальные средства применяют как для купирования приступов (при возникшем приступе с целью его прекращения), так и для систематического лечения (препарат применяют в период между приступами с целью профилактики). Кроме антиангинальных средств, в лечении стенокардии применяют другие группы препаратов (антиагреганты, гиполипидемические средства, ангиопротекторы). Одна из новых, широко применяемых при стенокардии групп - средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии (кардиопро- текторные средства).

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода

Органические нитраты

Антиангинальное действие органических нитратов обнаружено в 1867 году. В настоящее время эта группа представлена препаратами нитроглицерина и органическими нитратами другой структуры. Нитроглицерин рассматривают как эталонное средство в группе органических нитратов. Его препараты широко применяют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.

Препараты нитроглицерина

Н и т р о г л и ц е р и н (нитроглицерол, глицерилтринитрат) - бесцветная маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо растворимая в спирте, эфире, хлороформе. При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, его действие развивается через 1-2 мин и

продолжается около 30 мин (t_1/2 составляет 1-4 мин). При таком пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается пресистемному метаболизму. В случае приема внутрь при первом прохождении через печень инактивируется 40% нитроглицерина.

В виду указанных фармакокинетических особенностей, препараты нитроглицерина для сублингвального применения используют для купирования приступов стенокардии. С этой целью используют: капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г; таблетки нитроглицерина по 0,0005 г; аэрозоль для сублингвального применения: (нитроспрей-ICN*, нитролингвал-аэрозоль* и др.), (1 доза - 0,0004 г нитроглицерина); 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

С целью увеличения продолжительности действия созданы пролонгированные формы нитроглицерина. Их применяют для систе- матического лечения стенокардии. В этом случае препарат используют в межприступный период с целью предупреждения (профилактики) приступов. К ним относят микрокапсулированные таблетки, мазь и трансдермальные системы.

К таблетированным формам нитроглицерина относят: н и т р о г - ранулонг*, нитронг*, сустак форте* и др. При приеме микрокапсулированных таблеток действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, микроинкапсулированные таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г).

При применении дозированной 2% м а з и н и т р о г л и ц е р и - на (нитро-мазь, нитробид** и др.) нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать через 30-40 мин. Продолжительность действия - до 5 ч.

Трансдермальная терапевтическая система представляет собой специальный пластырь (нитроперкутен ТТС^*, депонит^* и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см² пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). При применении пластыря эффект развивается в среднем через 30 мин. Длительность эффекта зависит от срока пребывания пластыря на коже.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии можно применять пленки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и

0,002 г нитроглицерина (тринитролонг^*). При трансбуккальном (как и при сублингвальном) применении, действие нитроглицерина начинается через 2 мин. При этом продолжительность действия тринитролонга^* - около 4 ч.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина - одновременное уменьшение потребности миокарда в кислороде и увеличении доставки кислорода к миокарду.

Уменьшение потребности миокарда в кислороде связано с уменьшением работы сердца за счет снижения нагрузки на миокард, т.е. обусловлено экстракардиальными влияниями нитроглицерина, прямо на сердце он не действует). Снижение нагрузки на сердце возникает вследствие того, что нитроглицерин уменьшает тонус сосудов. Известно, что нитроглицерин - донатор NO.

NO (эндотелиальный релаксирующий фактор) выделяют эндотелиоциты капилляров в системный кровоток, реагируя на гипоксию. Из крови он поступает в ангиомиоциты (гладкомышечные волокна как емкостных, так и резистивных сосудов), где, частично преобразуясь в S-нитрозотиолы, активирует цитозольную гуанилатциклазу, способствуя накоплению циклического гуанозинмонофосфата. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслаблению ангиомиоцитов.

Высвобождаемый из нитроглицерина в системном кровотоке NO оказывает сосудорасширяющее (вазодилатирующее) действие. В результате этого: снижается тонус емкостных сосудов (вен), уменьшается венозный возврат крови к сердцу и конечное диастолическое давление, из-за чего снижается преднагрузка на сердце; снижение тонуса резистивных сосудов (артерий) приводит к уменьшению ОПСС и АД, и, как следствие, наблюдают уменьшение постнагрузки на сердце. Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде.

Повышение доставки кислорода к миокарду происходит за счет нескольких механизмов. При применении нитроглицерина расши- ряются крупные коронарные сосуды и коллатерали, но не расширяются мелкие коронарные сосуды. Это приводит к перераспределению коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка (рис. 19-3). Снижение венозного возврата приводит к уменьшению диастолического напряжения стенки желудочков и уменьшению экстравазальной компрессии субэндокардиальных сосудов. Применение

нитроглицерина приводит к угнетению центральных звеньев коронаросуживающих рефлексов.

Кроме антиангинального действия, нитроглицерин обладает антиагрегантной активностью. Оказывет спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов (снижает тонус бронхов, желче- выводящих путей, кишечника, мочеточников).

Наиболее типичные побочные эффекты нитроглицерина обусловлены его сосудорасширяющим действием - гипотензия (вплоть до коллапса), как следствие - рефлекторная тахикардия, сильная головная боль, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Подобные явления особенно выражены при первых приемах нитроглицерина. Впоследствии их интенсивность снижается. Так, головная боль со временем прекращается, при этом антиангинальное действие нитроглицерина сохраняется.

Рис 19-3. Перераспределение коронарного кровотока при действии нитроглицерина

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина, к нему развивается толерантность (привыкание) в виде уменьшения продолжительности и выраженности антиангинального действия. Развитие толерантности, по всей видимости, связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитроглицерина. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина. При рез-

ком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены одно из проявлений которого - приступы стенокардии.

Нитроглицерин применяют не только при стенокардии. Внутривенное капельное введение нитроглицерина показано при инфаркте миокарда. Кроме того, в качестве вазодилататора его применяют при острой сердечной недостаточности. Для подобного применения существует раствор нитроглицерина в ампулах.

Органические нитраты длительного действия

К ним относят изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат.

Изосорбида динитрат (нитросорбид^*, изокет^*, изокард^*) и его пролонгированные формы изосорб ретард^*, кардикет^*. По действию сходен с нитроглицерином. Эффективен как при сублингвальном применении, так и при приеме внутрь. При сублингвальном введении действие развивается через 2-5 мин, биодоступность составляет 60%. Продолжительность действия 1-2 ч (продолжительность действия таблеток для разжевывания от 15 мин до 2 ч). При приеме внутрь действие развивается через 15-40 мин, биодоступность (ввиду пресистемного метаболизма) ниже, чем при сублингвальном введении и составляет 20%. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-моно- нитрата (t_1/2 составляет в среднем 2-4 ч). Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток 4-6 ч, при приеме пролонгированных таблеток 8-12 ч. Механизм антиангинального действия сходен с таковым нитроглицерина. Применяют изосорбида динитрат как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии. Возможно применение при хронической сердечной недостаточности (в качестве вазодилататора при невозможности применения ингибиторов АПФ). Побочные эффекты изосорбида динит- рата сходны с побочными эффектами нитроглицерина, однако выра-

жены в меньшей степени. Кроме таблетированных форм выпускают также препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения и накожного применения (трансдермальная терапевтическая система нисоперкутен^*).

Изосорбида мононитрат (изомонат*, моночинкве*, оликард^*) и его пролонгированные формы эфокс лонг^*, моночинкве ретард^*, оликард ретард^*. Препарат представляет собой активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбид-5-мононитрат). В основном схож с изосорбида динитратом, однако обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный t_1/2. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат способны вызывать толерантность, а также перекрестную толерантность с препаратами нитроглицерина.

К препаратам с нитратоподобным действием относят производное сиднонимина м о л с и д о м и н (корватон^*, сиднофарм^*). Препарат применяют внутрь, биодоступность 60-70%. Выводится в основном почками, составляет 0,85-2,35 ч. Молсидомин - пролекарство. В процессе метаболических изменений в печени, он превращается в фармакологически активное соединение SIN-1, которое затем неэнзимным путем преобразуется в нестойкий метаболит SIN-1A, непосредственно выделяющий NO. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов. Молсидомин применяют для профилактики приступов стенокардии. Побочные эффекты такие же, как у нитратов, но менее выражены, толерантность развивается в меньшей степени.

Блокаторы кальциевых каналов

Общая классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в предыдущей главе. При стенокардии применяют препараты первых трех классов (фенилалкиламины, дигидропиридины и бен-

зотиазепины). Все три класса соединений избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа.

Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации клеточной мембраны. Они состоят из α₁-, α₂-, β- и γ-субъединиц, α₁-субъединица - потенциалочувствительный сенсор, его могут блокировать ЛВ. Потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа расположены в кардиомиоцитах и ангиомиоцитах (гладкомышечных клетках) резистивных сосудов.

Кальциевые каналы сердца и сосудов проявляют неодинаковую чувствительность к фенилалкиламинам, дигидропиридинам и бензо- тиазепинам. Так, фенилалкиламины действуют главным образом на сердце, дигидропиридины - на сосуды, бензотиазепины и на сердце и на сосуды. Все три группы блокаторов кальциевых каналов обладают смешанным механизмом антиангинального действия (уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду). Однако, поскольку разные препараты неодинаково действуют на сердце и сосуды, существуют некоторые различия в механизмах антиангинального действия трех указанных групп блокаторов кальциевых каналов.

Верапамил (изоптин^*), относят к группе фенилалкиламинов. При приеме внутрь легко и полно (90% от принятой дозы) всасывается в системный кровоток. Однако биодоступность верапамила составляет всего 20-35% (за счет метаболизма при первом прохождении через печень). Действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 чи продолжается 8-10 ч. Выделяется с мочой и желчью (3-4% в неизмененном виде), t_1/2 = 3-7 ч.

Механизм антиангинального действия этого препарата включает следующие компоненты. Верапамил блокирует кальциевые каналы кардиомиоцитов, в результате чего уменьшается сила и частота сердечных сокращений. Это приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Препарат блокирует кальциевые каналы гладких мышц (ангиомиоцитов) резистивных сосудов, в результате чего они расширяются, что снижает ОПСС и постнагрузку и, как следствие, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Кроме того, верапамил блокирует кальциевые каналы ангиомиоцитов коронарных сосудов, в результате они расширяются и увеличивается доставка кислорода к миокарду. В качестве антиангинального средства верапамил эффективен при стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии. Кроме того, его применяют

в качестве противоаритмического препарата при суправентрикулярных аритмиях (антиаритмическое средство IV класса). Побочные эффекты: атриовентрикулярная блокада, чрезмерное ослабление сердечных сокращений, гипотензия, головокружение, тошнота, рвота. Продолжительность действия препаратов (капсул и таблеток) с замедленным высвобождением верапамила -24 ч.

Дилтиазем (алдизем*, кардил*) - производное бензотиазепина. Хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20-35% вследствие пресистемного метаболизма. Действие развивается через 30 мин. Выводится преимущественно кишечником, t_1/2 3-4 ч. Механизм антиангинального действия и показания к применению аналогичны таковым верапамила. В качестве побочных эффектов вызывает гипотензию, тахикардию, головную боль, отеки, мышечные спазмы.

Нифедипин (адалат*, коринфар*, кордафлекс*) - производное дигидропиридина. При приеме внутрь легко всасывается из кишечника (абсорбция 90%). Биодоступность 50%. Максимальная концентрация в плазме крови через 1-3 ч. Действие начинается через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 часа и продолжается 6-8 ч. Метаболизируется в печени, выводится в основном через почки (t_1/2 2-4 ч). Механизм антиангинального действия нифедипина (и прочих дигидропиридинов) отличается тем, что нифедипин не оказывает прямого влияния на сердце и его антиангинальное действие связано с влиянием на резистивные сосуды большого круга кровообращения и коронарные сосуды. В качестве антиангинального препарата, нифедипин эффективен при вазоспастической стенокардии и стенокардии напряжения. Кроме того, нифедипин применяют в качестве антигипертензивного средства. Побочные эффекты: гипотензия, рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек.

В настоящее время при терапии стенокардии предпочтение отдают дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов длительного действия. Их применение вызывает менее выраженные гемодинамичес- кие и рефлекторные реакции, временно ухудшающие состояние больных. Кроме того, более редкое назначение позволяет увеличить комплаэнтность пациентов (четкое выполнение врачебных назначений).

Амлодипин (норваск*), производное дигидропиридина. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность 64-80%. Максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 ч. С белками плазмы связывается на 97,5%. Характерная особенность амлодипина - 35-50 ч. Это позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Механизм действия, применение и побочные эффекты сходны с таковыми нифедипина.

Кроме органических нитратов и блокаторов кальциевых каналов, в группу антиангинальных средств, одновременно снижающих потребность миокарда в кислороде и повышающих доставку кислорода к миокарду, относят амиодарон и новый активатор калиевых каналов никорандил^*.

Амиодарон. Фармакокинетика и фармакодинамика подробно описаны в предыдущей главе. Амиодарон эффективен при стабильной и вазоспастической стенокардии. Его применяют в качестве антиангинального средства, а также в качестве противоаритмического средства (III класса), эффективного при тахиаритмиях и экстрасистолии любой локализации.

Никорандил * активирует (открывает) калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов. При этом происходит гиперполяризация мембран ангиомиоцитов. Это приводит к закрытию потенциалозависимых кальциевых каналов и снижению входа Са²⁺ в ангиомиоциты резистивных сосудов. Кроме того, никорандил^* обладает нитратоподобным действием (увеличивает высвобождение NO). В результате снижается тонус артерий и вен, расширяются коронарные сосуды. Применяют при стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, артериальной гипертензии.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

В эту группу входят β-адреноблокаторы и брадикардитические (брадикардические) средства.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы расценивают как средства выбора при стенокардии напряжения. С них начинают лечение больных стабильной стенокардией. Механизм антиангинального действия связан с тем, что они блокируют β₁-адренорецепторы сердца, что приводит к сни- жению силы и частоты сердечных сокращений. При этом работа сердца уменьшается и снижается его потребность в кислороде. Описанный механизм характерен как для кардиоселективных адреноблокаторов (атенолол, метопролол, бисопролол, тали нолол), так и для неселективных β₁-, β₂-адреноблокаторов (пропранолол) (см. 9.2 «β-Адреноблокаторы»).

Для препаратов неселективного действия (пропранолол) характерна также способность перераспределять коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка. Это связано с тем, что при блокаде β₂-адренорецепторов повышается тонус не пораженных атеросклеро- зом коронарных сосудов (просвет сосудов в области бляшки не изменяется). Кроме того, при длительном (не менее недели) применении, β-адреноблокаторы снижают АД, и уменьшают нагрузку на сердце, что также способствует уменьшению потребности миокарда в кислороде.

В качестве антиангинальных средств β-адреноблокаторы применяют при стенокардии напряжения с целью профилактики приступов. При вазоспастической стенокардии они противопоказаны, поскольку могут повышать тонус коронарных сосудов. Кроме того, β-адреноблокаторы применяют в качестве противоаритмических средств (класс II), в качестве антигипертензивных средств, а также при хронической застойной сердечной недостаточности (II-III функциональный классы). Из побочных эффектов β-адреноблокаторов при их применении в качестве антиангинальных средств следует отметить снижение атрио- вентрикулярной проводимости, чрезмерное снижение силы и частоты сердечных сокращений, артериальную гипотензию. Для неселективных препаратов характерны бронхоспазм и спазм периферических сосудов (похолодание конечностей, головная боль). При резком прекращении приема β-адреноблокаторов может возникнуть синдром отмены в виде учащения и усиления приступов стенокардии.

Небиволол (небилет*) не только селективно блокирует β₁-адренорецепторы, но и увеличивает высвобождение NО клетками эндотелия с последующей вазодилатацией. Индекс блокирования β-адренорецепторов (β₁/β₂) у небиволола составляет 293 (в то время

как у атенолола - 15, а пропранолола - 1,9). Препарат обладает длительным действием, назначается 1 раз в сутки. Сходный режим дозирования (1 раз в сутки) имеет бисопролол (конкор^*).

β-Адреноблокаторы часто комбинируют с нитратами. Такую комбинацию считают целесообразной, так как β-адреноблокаторы устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию, а нитраты препятствуют вазоспастическому действию β-адреноблокаторов (в результате которого может увеличиваться конечное диастолическое давление и объем левого желудочка).

Брадикардитические средства

К группе брадикардитических (брадикардических) средств относят ивабрадин, алинидин^* и фалипамил^*. Они угнетают автоматизм синусового узла, в результате чего снижают частоту сердечных сокращений, не оказывая существенного влияния на сократимость миокарда (что ценно при лечении стенокардии у лиц с сердечной недостаточностью). В результате брадикардии уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин (кораксан^*) после приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет 40%, максимальная концентрация в плазме крови устанавливается через 1,5 ч. С белками плазмы связывается на 70%. Метаболизируется в печени (цитохром р-4503А4), в ходе метаболических превращений образует активный метаболит (N-десметилированный дериват). Выводится с мочой и калом, t_1/2 2 ч. Механизм брадикардитического действия ивабрадина связан с избирательной блокадой If-каналов клеток синусового узла, что приводит к пролонгированию спонтанной диастолической деполяризации. Брадикардия, вызываемая препаратом, не сопровождается снижением проводимости (внутрипредсердной, предсердножелудочковой, внутрижелудочковой) и сократимости желудочков. АД также не снижается. Увеличение продолжительности диастолы приводит к увеличению магистрального и коллатерального кровотока. Типичный побочный эффект - фотопсии (изменение световосприятия, проявляющиеся вспышками света в поле видения). Они связаны с блокадой If-кана- лов в сосудах сетчатки. Фотопсии не приводят к морфологическим изменениям сосудов и, как правило, самопроизвольно прекращаются (в течение 2 мес) на фоне приема препарата.

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Эта группа препаратов представлена коронарорасширяющими средствами миотропного и рефлекторного действия.

Дипиридамол (курантил*, персантин*) - производное пиримидина, относят к коронарорасширяющим средствам миотропного действия. При приеме внутрь всасывается в желудке и кишечнике. Максимальная концентрация в крови устанавливается через 1 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Основной путь метаболизма - глюкуронирование в печени. В виде глюкуронидов выводится через почки; t_1/2 составляет 20-30 мин. Коронарорасширяющий эффект дипиридамола связан с его способностью повышать содержание аденозина в миокарде. Это обусловлено угнетением обратного захвата аденозина (кардиомиоцитами, эндотелиоцитами, эритроцитами), а также ингибированием фермента аденозиндезаминазы, разрушающей аденозин. Накапливающийся в результате действия дипиридамола аденозин за счет взаимодействия с аденозиновыми рецепторами расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Следует особо подчеркнуть, что в очагах ишемии концентрация аденозина и так достаточно высока. Коронарные сосуды ниже мест атеросклеротической окклюзии уже расширены максимально. Таким образом, при применении дипиридамола накопление аденозина и расширение им коронарных сосудов наблюдают, главным образом, в неишемизированных участках миокарда. При этом происходит перераспределение коронарного кровотока в пользу неишемизированных участков и ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков - феномен «обкрадывания» (рис. 19-4).

В виду указанных выше особенностей, применение дипиридамола показано только при вазоспастической стенокардии. Кроме того, способность дипиридамола вызывать феномен «обкрадывания» используют для диагностики скрытых форм коронарной недостаточности. С этой целью пациенту после приема дипиридамола проводят велоэргометрическую пробу с регистрацией ЭКГ. При наличии скрытого атеросклероза коронарных сосудов на ЭКГ, при физической нагрузке выявляют признаки гипоксии миокарда (изменение высоты сегмента S-T). Кроме антиангинального действия, дипиридамол оказывает умеренное антиагрегантное действие [см. раздел «Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)»], что способствует

улучшению микроциркуляции в миокарде, и расценивают как положительное качество препарата.

Рис. 19-4. Перераспределение коронарного кровотока при действии дипиридамола

Валидол* представляет собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Ментол раздражает рецеп- торы слизистой оболочки в подъязычной области, что может вызвать рефлекторное расширение коронарных сосудов. Препарат при стенокардии оказывает слабое и непостоянное действие. Применяют сублингвально для купирования приступов при легких и начальных формах стенокардии. Выпускают в растворе, капсулах или таблетках.

Кардиопротекторные средства

Кардиопротекторные средства повышают устойчивость кардиомиоцитов к ишемии, нормализуя их энергетический баланс.

Ишемия вызывает в миокарде ряд метаболических изменений. Уменьшение количества АТФ приводит к нарушению функционирования АТФ-зависимых калиевых каналов и таким образом способствует нарушению трансмембранного транспорта калия, натрия и кальция. Усиление анаэробного гликолиза и активация окисления жирных кислот приводит к ацидозу и накоплению свободных радикалов, оказывающих цитотоксическое действие.

Триметазидин (предуктал*) при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Легко проникает через гистогематические барьеры, мало (1%) связывается с белками плазмы, выводится в основном через почки, 6 ч. При приеме по 20 мг 3 раза в сутки, стационарная концентрация в плазме крови устанавливается через 24 ч. Триметазидин оптимизирует нарушенный энергетический метаболизм кардиомиоцитов. Он подавляет β-окисление жирных кислот в митохондриях за счет ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы, и таким образом сдвигает окислительные реакции в митохондриях в сторону окисления глюкозы. Нормализация окисления глюкозы обеспечивает более полноценный синтез АТФ и восстанавливает ее запасы. Это приводит к нормализации трансмембранных ионных токов (нормализуется концентрация ионов К+ и уменьшается перегрузка кардиомиоцитов ионами Na+ и Са²⁺), что положительно сказывается на сократимости миокарда. Активация аэробного гликолиза уменьшает явления аци- доза, а угнетение окисления жирных кислот уменьшает накопление свободных радикалов, что приводит к цитопротекторному действию. Кровоснабжение миокарда и общая гемодинамика не изменяются. Применение триметазидина при стенокардии уменьшает частоту приступов, увеличивает толерантность к физической нагрузке и уменьша- ет потребление нитратов. Препарат хорошо переносится и побочные эффекты вызывает редко. Возможны расстройства функций ЖКТ.

В комплексной терапии стенокардии с целью профилактики ишемических осложнений (инфаркт миокарда) широко применяют анти- агреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) и гиполипидемические средства из группы статинов (симвастатин, правастатин).

19.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Инфаркт миокарда - форма ишемической болезни, обусловленная острым нарушением коронарного кровотока в результате тромбоза

или тромбоэмболии коронарной артерии. При этом ниже места окклюзии возникает некроз (ишемический инфаркт). Инфаркт миокарда может выступать как осложнение стенокардии или как первое проявление ишемической болезни сердца. Основные задачи фармакотерапии в острый период инфаркта миокарда - уменьшение смертности и профилактика осложнений. Для борьбы с болевым синдромом применяют: нейролептанальгезию (фентанил + дроперидол), опиоидные анальгетики (м о р ф и н и др.), неопиоидный анальгетик из группы средств для ингаляционного наркоза а з о т а з а к и с ь ^*. Частое осложнение острого периода инфаркта миокарда - желудочковые аритмии (экстрасистолы, способные привести к фибрилляции с последующей асистолией). С целью их купирования применяют противоаритмическое средство класса IВ - лидокаин. Он устраняет экстрасистолы, не снижая сократительную активность желудочков. Для гемодинамической разгрузки сердца и профилактики острой сер- дечной недостаточности внутривенно вводят н и т р о г л и ц е р и н . С первых часов острого периода инфаркта миокарда проводят профилаку тромбообразования. С этой целью применяют антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, тирофибан) и антикоагулянты прямого действия (гепарин*, фраксипарин*), которые впоследствии могут быть заменены антикоагулянтами непрямого действия (аценокумарол, вар- ф а р и н ). Для растворения свежих тромбов допускают применение фибринолитических средств (с т р е п т о к и н а з а , а л т е п л а з а ). Кроме того, могут применять различные средства симптоматической терапии. Их подбор индивидуален в каждом конкретном случае.