ГЛАВА 15 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропные средства - вещества с направленным действием на психическую деятельность человека.

Введение в клиническую практику хлорпромазина и резерпина в середине ХХ в. открыло эру психофармакологии, сегодня это дина- мично развивающаяся область фармакологии.

В зависимости от характера изменений психических функций, возникающих в результате применения психотропных средств, их можно разделить на следующие основные группы:

•  антипсихотические средства (нейролептики),

•  антидепрессанты,

•  анксиолитические средства (транквилизаторы),

•  седативные средства,

•  психостимуляторы,

•  ноотропные средства.

15.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антипсихотические средства (нейролептики) - ЛС, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную и негативную симптоматику психозов, в виде расстройства мышления (бред), восприятия (слухо-

вые, зрительные, обонятельные галлюцинации), двигательной активности (психомоторное возбуждение).

Психоз - признак ряда заболеваний головного мозга с наиболее тяжелым течением у больных шизофренией.

Шизофрения (от греческого «расщепление души»: шизо - расщепляю, френ - душа) - хроническое заболевание, с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах (регистрируют примерно у 1% населения), выделяют симптомы:

•  «позитивные» (дополнительно к норме) или «психотическую сферу» - бред, галлюцинации, причудливое поведение;

•  «негативные» (дефицитарные по отношению к норме) - снижение мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность;

•  третья сфера - нарушения мышления (снижение памяти, способности логически мыслить, решать проблемы).

Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний, повидимому, генетические нарушения играют ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования заболевания не относится к разряду моногенных («менделевских»), а к комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей среды.

Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией нейронов у плода, в результате возникают нарушения цитоархитектоники коры головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге процессы иллюстрирует так называемая «биохимическая», «дофаминовая» теория.

Согласно этой теории, гиперактивность мезолимбической части дофаминергической систмы головного мозга приводит к перевозбуждению D₂-рецепторов этой области, вызывая «позитивные» симптомы, при этом активность мезокортикальной дофаминергической системы снижена, что приводит к гипостимуляции соответствующих D₁-рецепторов и развитию «негативных» симптомов (в последнее время активно изучаются роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга).

Основной эффект нейролептиков - антипсихотическое действие, связывают с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической системы, этим действием определяется их способность устранять позитивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролептики - антагонисты 5-НТ₂-рецепторов. Блокада данных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н₁-рецепторов и а-адренорецепторов.

Побочные эффекты, вызываемые нейролептиками: определяются блокадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма, острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.

По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные», блокирующие дофаминовые рецепторы, и, как следствие, его вызывающие и «атипичные», препараты второго поколения, их механизм действия в меньшей степени связан с блокадой дофаминовых рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симптоматику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию экстрапирамидных расстройств за счет блокады D₂-рецепторов нигростриатной системы, эта группа препаратов устраняет в основном позитивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбической области головного мозга.

•  Блокируя D₂-рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти препараты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги, увеличивая секрецию пролактина (вызывая галакторею у женщин и гинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и другие гормональные нарушения.

•  Противорвотное (антиэметическое) действие типичных антипсихотических средств обусловлено, в основном, блокадой D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

•  При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

•  Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи и других механизмов.

•  Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептаналгезии.

•  Периферические нарушения, обусловлены влиянием на вегетативную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холиноблокирующим («атропиноподобным») и адреноблокирующим влиянием, в виде гипотензии.

•  Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопровождаться угнетением моторики гладкой мускулатуры, снижением АД и антигистаминными эффектами.

Атипичные нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики и когнитивных расстройств, препараты этой группы не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков до конца не ясен, было предложено несколько гипотез, включая блокаду 5-НТ-рецепторов подтипа 5НТ₂А, реципрокное взаимодействие серотонинергических 5НТ₂А-рецепторов и дофаминергических D₂-рецепторов, что позволяет достигнуть оптимального сбалансирования воздействия на D₂-рецепторы атипичным нейролептиком, быструю, неустойчивую связь, с D₂-рецепторами и другие.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

Алифатические производные: хлорпромазин (аминазин*, ларгактил^*, плегомазин^**); левомепромазин (тизерцин^*, нозинан^**).

Пиперазиновые производные: перфеназин (этаперазин^*); трифлуоперазин (трифтазин, стелазин*); флуфеназин (фторфеназин^*, модитен^*); флуфеназиндеканоат^* (модитен-депо^*).

Пиперидиновые производные: т иоридазин (сонапакс*); пип о - т и а з и н (пипортил*).

Производные бутирофенона: галоперидол (галдол*, галофен*, транкодол^*); д р о п е р и д о л .

Производные тиоксантена: х л о р п р о т и к с е н (труксал^*).

Алифатические производные

Хлорпромазин - один из основных представителей нейролептиков группы фенотиазинов, препарат оказывает антипси- хотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью устранять позитивную симптоматику психоза, и реализуется путем блокады постсинаптических Dj-рецепторов в мезолимбической системе.

Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адренорецепторов, проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижение двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.

Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие, в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверх- ностный сон). Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой дофаминовых Dj-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра, этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способс-

твует развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды, этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином); усилению гипотермического действия способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

Увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D_2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин гипоталами- ческий фактор, угнетающий высвобождение пролактина), повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D_2-рецепторов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии, гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды).

Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных эффектов).

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способностью блокировать гистаминовые Н₁-рецепторы (противоаллергическое действие).

При приеме per os препарат плохо всасывается из ЖКТ; связывается с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из них половина фармакологически активны; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, а также через ЖКТ; продолжительность терапевтического действия хлорпромазина составляет 6 ч, при длительном применении развивается привыкание.

Показания: шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуж- дение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрессивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напря-

жения, при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация), возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит.

Наиболее частый и тяжелый побочный эффект - экстрапирамидные расстройства, они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), с постепенным нарастанием, эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (глава «Противопаркинсонические средства»); к другим признакам таких расстройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спины), ее регистрируют после приема первых доз препарата, и акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство).

При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи), отсроченная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению.

Опасное осложнение терапии - злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые заболевания печени и почек; нарушение функции кроветворных органов; микседема; беременность.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам близок к хлорпромазину, но по способности потен- цировать эффекты наркотических веществ и анальгетиков, гипотер-

мическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холиноблокирующей активности и противорвотному действию ему уступает, способен вызывать обезбо- ливающий эффект.

Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин - один из наиболее активных антипсихотических средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом, такое разнополярное действие трифлуоперазина и других производных группы пиперазина на психические функции получило название «инцинзивного» («режущего»), препарат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику психозов, чем хлорпромазин.

Противорвотное действие препарата превосходит хлорпромазин в 20 раз, применяется как противорвотное средство при лучевой болезни.

В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степени потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя, чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Флуфеназин (фторфеназин) оказывает сильное антипсихотическое действие (в сочетании с активирующим эффектом), вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, в сравнении с хлопромазином меньше выражено седативное действие и влияние на АД.

Флуфеназин-деканоат* - препарат пролонгированного действия, его получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и придает высокую липофильность (после однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более).

Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая активность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейро- эндокринные побочные эффекты, обладают умеренным седативным эффектом и холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина пиперидиновые производные интересны для применения у пациентов пожилого возраста.

Представители данной группы препаратов - тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двигательные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова- нии других нейролептиков.

В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат показан для пациентов пожилого возраста.

При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиотоксический эффект и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые D₂-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приводит к активирующему эффекту, в больших дозах приводит к блокаде постсинаптических D₂-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллюцинаторный эффект); длительность антипсихотического

эффекта составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулаторных условиях.

Производные бутирофенона

Производные бутирофенона обладают выраженной антипсихотической активностью, превосходящей активность фенотиазиновых производных в 50-100 раз, оказывают седативное и противорвотное действие, холиноблокирующими свойствами не обладают, в меньшей степени блокируют периферические α-адренорецепторы, практически не вызывают снижения АД, особенность фармакокинетики - хорошая всасываемость из ЖКТ.

Антагонисты по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальге- тиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.

Представители данной группы препаратов - г а л о п е р и д о л и дроперидол .

Галоперидол применяют по тем же показаниям, что и хлорпромазин, чаще используют в качестве активного антипсихотического препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного возбуждения, эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим средствам, часто вызывает экстрапирамидные расстройства, поэтому противопоказанием для его применения считают заболевания ЦНС с экстрапирамидной симптоматикой.

Дроперидол оказывает сильное, но кратковременное антипсихотическое действие, его 0,25% раствор применяют для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. В сочетании с наркотическим анальгетиком фентаниломдроперидол в составе комбинированного препарата таламонал* используют для нейролептаналгезии [см. раздел 14.1.1 «Опиоидные (наркотические) анальгетики»].

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлорпромазину (оказывает седативное действие, потенцирует действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, обладает значительной противорвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает хлорпромазину по выраженности антипсихотического действия, отличием хлорпротиксена от хлорпромазина считают наличие у хлорпротиксена слабой антидепрессивной активности.

Побочные действия у препарата аналогичны тем, что возникают при приеме хлорпромазина, однако менее выражены, в частности, препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Показания к применению: при психозах, включая алкогольный психоз, можно использовать как противорвотное средство, наличие седативного компонента у препарата считается показанием для назначения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.

Среди антипсихотических средств есть производные других химических соединений.

Производное дифенилбутилпиперидина пимозид по спектру действия близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает про- должительное действие, при острых психозах не применяют, так как не оказывает седативного действия.

Производное индола дикарбин (карбидин*) - нейролептик с мягким антипсихотическим действием и антидепрессивной актив- ностью, применяют при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов, обладает центральной адреноблокирующей активностью.

Атипичные антипсихотические средства

Данные препараты в отличие от «типичных» нейролептиков реже и в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов, эффективны при терапии негативной симптоматики и ряда когнитивных нарушений.

Отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения вызываемой ими блокады 5-НТ₂А-/D₂-рецепторов.

Известно, что центральные серотонинергические и дофаминергические структуры находятся в реципрокных отношениях, блокада 5-НТ₂А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных эффектов (экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

К «атипичным» нейролептикам относятся препараты различных химических групп.

Производные дибензодиазепина

Клозапин (азалептин^*, лепонекс^*), оланзапин (зипрекса^*).

Клозапин - высокоэффективное антипсихотическое средство с седативным эффектом, не вызывает заторможенность, редко (1% случаев) вызывает экстрапирамидные нарушения, препарат устраняет негативную симптоматику у больных шизофренией (интра-

вертность, бедность речи), преимущественно блокируя D₄-рецепторы (в сравнении с D₂-рецепторами) и 5-НТ₂А-рецепторы, а также м-холинорецепторы и α₁-адренорецепторы головного мозга.

Клозапин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, после чего быстро распределяется, легко проникает через ГЭБ; с белками плазмы крови связывается на 95%; в печени инактивируется до неактивных метаболитов; t_1/2 - примерно 12 ч.

Показания к применению препарата: шизофрения (все формы), маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза.

Побочный эффект: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, в том числе ортостатическая, атропиноподобные эффекты (тахикардия, нарушение аккомодации, обстипация), повышение аппетита и массы тела, возможна гиперсаливация; наиболее серьезный побочный эффект - гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), поэ- тому лечение препаратом следует проводить под контролем состава периферической крови.

Оланзапин блокирует 5-НТ₂А-рецепторы, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-рецепторы, α₁-адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые Н₁-рецепторы.

В сравнении с галоперидолом оланзапин оказывает сходное по величине действие по устранению продуктивной симптоматики шизофрении, но более эффективен в лечении негативной симптоматики.

По сравнению с рисперидоном оланзапин более эффективен в устранении негативных симптомов шизофрении.

В дозе 17,5 мг/кг препарат вызывает минимальные экстрапирамидные нарушения, однако при увеличении дозы отмечается дозозависимое усиление этих побочных эффектов; в сравнении с клозапином в меньшей степени влияет на картину крови.

Производные бензизоксазола

Рисперидон (Рисполепт*) селективно блокирует центральные 5-НТ₂А-рецепторы, дофаминовые D₂-рецепторы, а-адренорецепторы, а также гистаминовые Н₁-рецепторы, особенность препарата определяется тем, что он практически не влияет на м-холинорецепто- ры, возможно, что в этой связи он чаще, чем другие атипичные нейролептики, вызывает экстрапирамидные расстройства.

В экспериментах на животных по коэффициенту блокирования серотонин/дофамин и по способности вызывать экстрапирамидные расстройства в малых дозах препарат относится к атипичным нейролептикам, в высоких - типичный нейролептик.

Препарат в процессе метаболизма образует активный метаболит 9-гидроксирисперидон, который отличается от исходного препарата большим t_1/2 (23 ч), что позволяет применять его 1 раз в сутки.

Эффективен в лечении резистентных форм шизофрении, в том числе резистентных к терапии галоперидолом.

Производные бензамида

Амисульприд - атипичный нейролептик, отличающийся от других антипсихотических препаратов тем, что он блокирует только D₂-рецепторы и D₃-рецепторы и не обладает сродством к каким-либо другим типам рецепторов, блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы.

В малых дозах препарат блокирует прежде всего пресинаптические рецепторы, что повышает выделение дофамина и облегчает дофами- нергическую передачу, в лобной коре это приводит к ослаблению негативной симптоматики, поскольку препарат не влияет на D₁-рецепторы. С другой стороны в лимбической системе препарат блокирует постсинаптические D₂- и D₃-рецепторы, что нейтрализует дофаминергическое влияние блокады пресинаптических рецепторов и уменьшает позитивные признаки психоза (рис. 15-1).

Рис. 15-1. Механизм действия амисульприда

Амисульприд как препарат выбора может применяться для купирования острых эпизодов шизофрении, а в низких дозах он один из лучших препаратов для лечения негативной симптоматики и средство с доказательно установленной лечебной эффективностью для коррекции нейрокогнитивных нарушений.

Новые нейролептики

Арипипразол. Доклинические и клинические исследования показали, что арипипразол может служить прототипом атипичных антипсихотиков нового поколения, со стабилизирующим эффектом дофаминергических систем.

Доклинические исследования классифицировали арипипразол как частичный агонист с сильным сродством к D₂-рецепторами, а его стабилизирующий эффект на дофаминовую систему объясняется одновременным воздействием на пресинаптические (ауторецептор) и постсинаптические D₂-рецепторы.

Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного связывания арипипразола позволило расширить представление о фармакологическом действии препарата, включая частичное агонистическое влияние на 5-HT₁A- и 5-HT₂C-рецепторы и антагонизм к 5-HT₂A-рецепторам.

Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования арипипразола показали его эффективность и безопасность при лечении обострений у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, препарат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

При шизофрении отмечается расстройство глутаматергических функций. В настоящее время на клинических испытаниях нахо- дятся препараты d-серина и d-циклосерина - частичные агонисты аллостерического глицинового рецептора, входящего в структуру N-метил-d-аспартамового глутаминового рецептора. Применение полных агонистов способно запускать процесс токсического возбуждения и поэтому не рассматривается как перспективное направление поиска новых препаратов с влиянием на глутаматергические функции.

Блонансерин*. В РФ для клинических испытаний разрешен препарат блонансерин*, в случае успешных испытаний поступит новая оригинальная группа нейролептиков, не влияющая на дофаминергические структуры.

Бифепрунокс*. На стадии клинических испытаний находится препарат бифепрунокс^*, он классифицирован как частичный агонист D₂- и 5-НТ₁А-рецепторов и во многом сходен по фармакологическим свойствам с арипипразолом. В исследованиях на животных обнаружилась способность бифепрунокса^* редуцировать шизофрено- подобные и экстрапирамидные симптомы.

15.2. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты - ЛС, применяемые для лечения депрессий.

Депрессией (от латинского depressio - подавление, угнетение) называется психическое расстройство, оказывающее существенное

отрицательное влияние на социальную адаптацию, качество жизни и характеризуется патологически пониженным настроением (гипоти- мией) с пессимистической оценкой себя и своего положения в окружающей действительности (может сопровождаться суицидальными попытками), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями.

Механизмы депрессии окончательно не выяснены, наиболее разработана биохимическая теория возникновения этого заболевания, согласно ей при депрессивных состояниях отмечается патологически пониженное содержание моноаминов норадреналина и серотонина в головном мозге, а также изменяется чувствительность рецепторов, воспринимающих воздействие этих нейромедиаторов и количество постсинптических адренорецепторов. В последнее время уделяется большое внимание изучению биохимических процессов в постсинаптической мембране (роли G-белков), связанных с развитием депрессий.

Перспективно генетическое направление исследования причин возникновения депрессии, в пользу генетических нарушений при депрессии говорит тот факт, что эта психическая патология может передаваться по наследству из поколения в поколение. Кроме того, в возникновении реактивных депрессий могут играть важную роль отрицательные эмоциональные и социальные факторы.

Антидепрессанты, обладающие стимулирующим компонентом в спектре фармакологического действия, применяемые для лечения депрессии с признаками стойкого угнетения, называют тимеретиками, препараты с седативным компонентом, используемые для лечения депрессий с признаками возбудительных процессов (ажитации и др.), называют тимолептиками.

Антидепрессанты различаются по механизму действия и подразделяются на следующие группы (рис. 15-2):

• Ингибиторы нейронального захвата моноаминов.

- Средства неизбирательного действия (преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина).

•  Трициклические антидепрессанты (TCA): амитриптилин , триптизол^* имипрамин, кломипрамин, пипофезин.

- Средства избирательного действия

•  Ингибиторы нейронального захвата серотонина (SSRI): п а р о - ксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин.

Рис. 15-2. Механизмы действия антидепрессантов. Пояснения в тексте

•  Ингибиторы нейронального захвата норадреналина (NaRI):

мапротилин, ребоксетин.

•  Ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадренали-

на (SNRI): венлафаксин.

•  Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

- Ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В): ниаламид .

- Ингибиторы избирательного действия (МАО-А): моклобемид .

•  Антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин.

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов)

Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина.

Основные представители этой группы препаратов - трициклические антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие анти- депрессивными, седативными или психостимулирующими свойствами.

•  Седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психостимулирующее действие.

•  Антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше антидепрессивного.

Трициклические антидепрессанты конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы, через 2-3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается.

Препараты этой группы обладают м-холиноблокирующей и α-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 нед.

Амитриптилин - один из наиболее эффективных препаратов, его антидепрессивное действие сочетается с выраженным седа- тивным эффектом, значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными свойствами. Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина, препарат ослабляет или устраняет тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие препарата.

Амитриптилин назначают при эндогенных депрессиях, тревожно-депрессивных и невротических состояниях, кроме того, он обладает анальгетической активностью, и применяется при хронических болях, антидепрессивное действие развивается при систематическом приеме препарата в среднем через 2-3 нед.

При приеме внутрь хорошо всасывается, в значительной степени (более 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей, метаболизируется в печени, выводится главным образом почками в виде мета- болитов (период полувыведения 10-26 ч).

Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка, наруше- ние аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма, вследствие блокады а-адренорецепторов, возможна ортостатическая гипотензия, иногда вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.

И м и п р а м и н относится к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения, в отличие от амитриптилина обладает еще и стимулирующими свойствами, седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Кломипрамин обладает антидепрессивным, седативным и психостимулирующим действием, преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина и периферические а₁-рецепторы и М-холинорецепторы.

Пипофезин - отечественный препарат трициклических антидепрессантов, выгодно отличается от указанных выше препара- тов отсутствием М-холиноблокирующей активности, оказывает умеренное антидепрессивное действие, его применяют при депрессиях легкой и средней тяжести.

Средства избирательного действия

Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимущественно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС, в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.

Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов, прежде всего меньшим (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным влиянием на а-адренорецпторы и гистаминовые рецепторы, что выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия, меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих структур.

П а р о к с е т и н преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинер-

гических влияний в ЦНС, считается наиболее сильным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия.

Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10-14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холинобло- кирующее действие и незначительный антигистаминный эффект.

На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна, показаниями для применения препарата считают тяжелые депрессивные расстройства.

При приеме внутрь полностью всасывается из ЖКТ, но подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, что приводит к снижению его биодоступности (пища не влияет на биодоступность препарата), назначают 1 раз в сутки; пик плазменной концентрации достигает через 2-8 ч, равновесная концентрация в плазме крови - через 7-14 дней; распределяется в основном в тканях и только 1% от введенной дозы находится в плазме крови.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко - нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия; нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина).

Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1-3 нед, в отличие от трициклических антидепрес- сантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (оказывает некоторое психостимулирующее действие).

Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (меньше, чем у пароксетина), практически отсутствуют а-адренобло- кирующие и антигистаминные свойства, в отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью.

Побочные эффекты: нарушение аппетита (анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.

Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влияет на периферические холинергические и адренергические рецепторы.

Сертралин наряду с антидепрессивным действием обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию.

Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, так как это может привести к избыточному повышению концентрации серотонина («серотониновый синдром»), что приводит к спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной ригидности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам, интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина

Мапротилин по фармакологическим свойствам располагается близко к трициклическим антидепрессантам, препарат блокирует обратный захват моноаминов, но в отличие от других антидепрессантов этой группы сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина, что позволяет гово- рить об избирательном ингибировании обратного нейронального захвата норадреналина.

Холиноблокирующая и α-адреноблокирующая активность выражены умеренно, антидепрессивное действие мапротилина сопро- вождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.

Мапротилин медленно всасывается из ЖКТ (9-16 ч), биодоступность составляет 75%; на 88% связывается с белками плазмы крови; метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57% в виде метаболитов, 24% - в неизмененном виде); период полувыведения составляет в среднем 43-51 ч.

Показания к применению препарата: различные формы депрессий, в том числе сопровождающиеся страхом, раздражительностью.

Побочные эффекты обусловлены как периферическим действием препарата, в том числе связанными с м-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральным (головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость), наиболее частые признаки кожная сыпь, зуд, крапивница.

Ребоксетин избирательно ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина, что приводит к накоплению медиатора в синаптической щели; антидепрессивное действие развивается через 2 нед. Хорошо всасывается из ЖКТ. Среди побочных эффектов отмечают бессонницу, головокружение, сухость во рту, затруднение мочеиспускания, запоры, тахикардию, импотенцию.

Игибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин одновременно блокирует захват из синаптической щели норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом, так и его метаболитом; препарат вызывает сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушения эйякуляции.

Ингибиторы моноаминоксидазы

При участии этого фермента происходит окислительное дезаминирование моноаминов: норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их инактивации.

Известны две разновидности МАО: МАО-А и МАО-В, значение ингибирования их неоднозначно для лечения депрессий, МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В - дофамин.

Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение депрессии и используются для лечения паркинсонизма, анти-

депрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

Ингибиторы МАО неизбирательного действия

Н и а л а м и д , препарат необратимо и неизбирательно блокирует как МАО-А, так и МАО-В, оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действие (может вызывать возбуждение, бессонницу).

Антидепрессивное действие препарата развивается через 7-14 дней при его систематическом приеме, вследствие необратимого ингибирования МАО активность этого фермента восстанавливается через 2 нед (время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).

Показания к применению: депрессивные состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью, ниаламид уменьшает ощущение боли при стенокардии.

Побочные действия. Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО в организме (как в ЦНС, так и в периферических тканях), вследствие возбуждающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница, возможны тремор, судороги; понижает АД, возможна ортостатическая гипотензия; может оказывать гепатотоксическое действие.

Противопоказания. Препарат нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2-3 нед); усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина), амфетамина, тирамина, так как при ингибировании МАО в

окончаниях симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием вышеназванных веществ.

Тирамин в большом количестве содержится в сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво, дрожжевые экстракты и др.), употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит к гипертензивному кризу («сырный эффект»).

Ингибиторы моноаминооксидазы избирательного действия

Моклобемид - препарат избирательного действия в отношении ингибирования МАО-А, с обратимым ингибированием этого фермента, в результате временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, преимущественно серотонина и норадреналина, препарат действует более кратковременно, чем ниаламид.

При сохранении достаточной активности оказывает менее выраженные побочные эффекты, характерные для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия, не обладает ярко выраженными токсическими свойствами, в частности гепатотоксичностью, в сочетании с симпатомиметиками (в том числе при употреблении продуктов, содержащих тирамин) не повышает АД.

В последние годы зарегистрированы эффективные антидепрессанты с другими механизмами действия.

Антидепрессанты из других групп

Тианептин (Коаксил*) - антидепрессант с анксиолитическими свойствами, повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа, на обмен дофамина и норадреналина в ЦНС влияет относительно слабо.

Тианептин нормализует поведение, повышает настроение и уменьшает соматические симптомы, способствует восстановлению нор-

мального физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрицательного влияния на память, не подавляет либидо, к препарату не развивается привыкания.

Тианептин быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность 99%), связывается с белками плазмы крови приблизительно на 94%, метаболизируется в печени путем β-окисления и N-деметилиро- вания; период полувыведения составляет 2,5 ч, у пациентов пожилого возраста - 3,5 ч, выводится из организма почками, в основном в виде метаболитов (8% в неизмененном виде).

Показания к применению: депрессивные состояния невротического и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом.

Побочные эффекты (возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера): боли в эпигастральной области, сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушения сна, сонливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли, боли в пояснице.

Миртазапин (Ремерон^*) блокирует пресинаптические α₂-адренорецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличивается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний нервных волокон.

Специфическая особенность препарата заключается в том, что выделившийся в результате стимуляции α₂-адренорецепторов серотонин стимулирует лишь 5-НТ₁-рецепторы, благодаря чему развивается антидепрессивный эффект, в то время как 5-НТ₂-рецепторы и 5-НТ₃-рецепторы препарат блокирует, тем самым препятствует действию на них серотонина, данный механизм действия миртазапина на обе нейромедиаторные системы в ЦНС обеспечивает антидепрессивный эффект. Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой гистаминовых Н₁-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и периферические α₁-адренорецепторы.

Миртазапин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет 50%; метаболизируется в печени, выво- дится в основном почками; период полувыведения составляет 24 ч у мужчин и 37 ч - у женщин, эффект препарата развивается через 1-2 нед.

Показания к применению. Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной заторможенности; антидепрессивный эффект развивается через 1-2 нед, по эффективности превосходит трициклические антидепрессанты.

Побочные действия: повышение аппетита, повышение массы тела, чрезмерный седативный эффект, апатия, подергивание мышц, редко возникает ортостатическая гипотензия (вследствие блокады α₂-адренорецепторов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.

15.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Препараты лития нормализуют настроение при мании (антиманиакальное действие) и применяют для предупреждения развития маниакальной и депрессивной симптоматики при маниакальнодепрессивном психозе.

Маниакально-депрессивный психоз - биполярное аффективное расстройство, характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании со светлыми промежутками.

М а н и я характеризуется болезненно повышенным возбуждением, чрезмерной веселостью (патологической), чрезмерной физической активностью, ускорением движений и речи.

Ц и к л о т и м и я - психическое расстройство, характеризуется хронической нестабильностью настроения с частой сменой сниженного и повышенного настроения, неглубокое и не резко выраженное, как при маниакально-депрессивном психозе.

Наиболее распространенные нормотимические средства - соли лития и противоэпилептические средства - к а р б а м а з е п и н и вальпроевая кислота.

Механизм действия солей лития до конца не выяснен, считают, что ионы лития через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны, накапливаются и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия, в итоге нарушаются процессы деполяризации мембран нейронов; по некоторым данным литий влияет на обмен моноаминов в

ЦНС, нарушает продукцию вторичных мессенджеров - диацилглицерола, инозитол-1,4,5-трифосфата, цАМФ.

Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат, препарат хорошо всасывается из ЖКТ, лечебный эффект разви- вается медленно, через 2-3 нед.

Применяется с профилактической целью (для предупреждения маниакальной, а также депрессивной фаз) при маниакально-депрессивном психозе, назначается длительное время (годами), характеризуется избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики, отсутствием выраженного седативного эффекта.

Побочные эффекты: тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная слабость; препарат обладает малой широтой терапевтического действия; токсическое действие развивается при превышении терапевтической концентрации в 2-3 раза, в этом случае возникают рвота, атаксия, судороги, возможна коматозная реакция.

Лития карбонат в основном выводится почками, при нарушении их выделительной функции резко повышается риск развития токсичес- ких эффектов, вследствие чего лития карбонат противопоказан при патологии почек.

Контемнол* - пролонгированная форма лития карбоната, выпускается в виде таблеток с замедленным высвобождением лития, отличается от лития карбоната низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действием на кишечник.

Микалит^* - отечественный препарат лития карбоната пролонгированного действия. Кроме лития карбоната, применяют также лития оксибутират (лития оксибат).

Карбамазепин и вальпроевую кислоту применя- ют для профилактики маниакально-депрессивных состояний в сочетании с солями лития при их недостаточной эффективности.

15.4. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от латинского tranquillare - спокойствие, покой) - ЛС, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность.

Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов, однако впоследствии оказалось, что

подобными свойствами обладают препараты, относящиеся к другим фармакологическим группам, например нейролептики, β-блокаторы и другие, это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение, было дано название а н к с и о л и т и к и или анксиолитические средства (от латинского anxius - тревожный, находящийся в страхе, и lysis - растворение, устранение).

Производные бензодиазепина

Диазепам (сибазон*, седуксен*, валиум*, реланиум*), фена- зепам*, хлордиазепоксид (элениум*), медазепам (мазепам^*, рудотель^*).

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие, механизм анксиолитического действия связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС (см. рис. 11-1).

Комплекс ГАМК-рецептор - С1^--канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок («бензодиазепиновый рецептор»), его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению чувствительности к ГАМК, с усилением влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (увеличивается частота открывания хлорных каналов и больше ионов хлора поступает в клетку), возникает гиперполяризация мембраны, с торможением нейрональной активности.

Место связывания бензодиазепинов определяется α- и γ-субъединицами рецептора, выделено несколько изоформ α-субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содер - жащие α₁-субъединицу, условно называют ω₁-бензодиазпиновыми рецепторами - седативный и амнестический эффект, ω₂- (но не ω₃-) рецепторы содержат α₂-, α₃- или α₅-субъединицу и обусловливают развитие анксиолитического действия. Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют со всеми типами бензодиазепновых рецепторов, в то время как золпидем связывается только с ω₁-рецепторами.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС, некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. главу «Противоэпилептические средства»).

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта важную роль играет угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз - снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя [см. главу «Снотворные средства», главу «Средства для наркоза (общие анестетики)»], в больших дозах могут вызвать антероградную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождаемые страхом, тревогой, и как седа- тивные (успокаивающие) и снотворные средства при бессоннице, широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях с повышенным мышечным тонусом.

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, ощущение душевного комфорта) - такое изменение эмоционального ста- туса некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы.

При систематическом применении формируется лекарственная зависимость (см. главу «Снотворные средства»), поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не более 3-4-х нед, а их применение вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать.

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены, этот феномен отмечают даже у пациентов с коротким периодом приема препарата. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов, для предупреждения синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.

Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (липофильные соединения), основной процесс происходит в двенадцатиперстной кишке, быстрее всасывается диазепам, его биотрансформация преимущественно происходит в печени (подвергаются окислению, а затем конъюгируют с глюкуроновой кислотой). Метаболизация в основном бензодиазепинов происходит в печени до активных метабо-

литов, с более продолжительным анксиолитическим действием, чем исходное вещество, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, его t_1/2 составляет 40-200 ч. Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (70-90%) и, будучи липофильными соединениями, в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в виде метаболитов и конъюгатов.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия: препараты длительного действия (период полувыведения 24-48 ч): диазепам, феназепам^*, хлордиазепоксид; среднего действия (период полувыведения 6-24 ч): алпразолам, оксазепам; короткого действия (период полувыведения менее 6 ч): мидазолам . Продолжительность действия длительно действующих препаратов (диазепама, хлордизепоксида) связана с образованием активных метаболитов.

Диазепам и феназепам^* оказывают наиболее сильное анксиолитическое и снотворное действие, причем феназепам^* превосходит диазепам, хлордиазепоксид по сравнению с этими препаратами обла- дает менее выраженным анксиолитическим действием; медазепам - «дневной» транквилизатор (седативное, снотворное и миорелаксирующее действие выражены в минимальной степени).

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, нарушение памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей; при употреблении бензодиазепинов не рекомендуют заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания (вождение автомобиля); угнетают ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко и вызывают седативный эффект, что приводит к трудностям с кормлением и потере массы у ребенка.

Специфический конкурентный антагонист бензодиазепинов - флумазенил (см. главу «Снотворные средства»).

Производные азаспиродекандиона

Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия, точка его приложения - серотонинергическая система мозга.

Буспирон - частичный агонист 5-НТ₁А-рецепторов, на бензодиазепиновые рецепторы не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМКергическую систему; анксиолитик без седативной активности не обладающий противосудорожной и миорелаксирующей активностью.

Недостаток препарата: анксиолитический эффект определяется через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызывает лекарственную зависимость, развитие привыкания выражено слабо.

Производные других химических групп

Бензоклидин (Оксилидин*) в отличие от других транквилизаторов не обладает центральными миорелаксирующими свойствами, умеренно блокирует ганглии и адренорецепторы и обладает гипотензивным действием, поэтому может рассматриваться в качестве препарата выбора у больных гипертонической болезнью и с расстройствами мозгового кровообращения.

Особенность м е б и к а р а ^* - умеренная транквилизирующая активность; не вызывает центрального миорелаксирующего действия, применяют как «дневной» транквилизатор.

15.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, их применяют при вегетососудистых дистониях и неврозах.

Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психических процессов обусловлено равновесием между возбуждающими

и тормозящими процессами в ЦНС, и их достаточной для адекватного реагирования на внешние раздражители лабильностью.

При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нервной деятельности, связанный с преобладанием процессов воз- буждения в ЦНС, в таких ситуациях показано назначение седативных препаратов, их механизм действия заключается в усилении процессов торможения в ЦНС, что приводит их в соответствие с патологически увеличенными процессами возбуждения. Среди седативных средств выделяют препараты брома и препараты растительного происхождения.

Препараты брома представлены солями брома: калия бромидом и натрия бромидом, они обладают умеренным седативным действи- ем, хорошо всасываются в ЖКТ и медленно выводятся из организма (период полувыведения 10-12 дней), в основном почками, но также кишечником, потовыми и молочными железами; применяют при неврастении и других неврозах, повышенной раздражительности.

Бромиды при длительном применении кумулируют в организме, для побочных эффектов, в особенности при длительном применении, характерен комплекс патологических реакций, называемых бромизмом: общая заторможенность, сонливость, нарушение памяти, кожные высыпания; препарат может оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения выведения бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида (10-20 г в сутки) и обильное питье.

Более безопасны в применении седативные средства растительного происхождения: препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника и др., они обладают большим терапевтическим действием, практически не вызывая серьезных побочных эффектов.

Наиболее широко применяют препараты валерианы лекарственной: настой корневища с корнями валерианы, настойку валерианы, экстракт валерианы густой, - препараты оказывают выраженное седативное действие, усиливают действие снотворных средств, оказывают спазмолитическое действие; применяют при неврозах, спазмах гладких мышц внутренних органов.

В качестве седативных средств используют комбинированные препараты, содержащие фенобарбитал (валокордин^*), в их состав входят фенобарбитал, этилбромизовалерианат, масло мяты перечной, хмеля шишек масло, этанол, оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Корвалол^* близок по составу и аналогичен валокордину^* по действию, кроме данных препаратов

применяют близкие по составу и действию комплексные препараты: валосердин^*, новопассит^* и др.

Сравнивать клиническую эффективность седативных средств довольно сложно в связи с тем, что на оценку препарата влияет не только состав, входящих в него компонентов, но и субъективная оцен- ка пациентом ценности употребляемого препарата. Приверженность к валокордину^* может способствовать отрицанию больным терапевтической ценности аналогичного по составу препарата корвалол^* и, наоборот, у лиц с более слабым типом нервной системы эффект седативных средств более ярок.

15.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы оказывают стимулирующее влияние на функции головного мозга (преимущественно кора головного мозга), облегчают межнейронную передачу в виде повышения психической и двигательной активности.

При применении психостимуляторов повышается умственная работоспособность, концентрация внимания, увеличивается скорость рефлексов, физическая выносливость, снижается усталость, потребность во сне и пище, в высоких дозах обладают аналептическим (пробуждающим) действием.

Выделяют следующие группы психостимуляторов, различающиеся по химической структуре и механизму действия.

•  Производные фенилалкиламина: амфетамин (фенамин*).

•  Производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб*).

•  Производные метилксантина: кофеин.

Производные фенилалкиламина

Амфетамин представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающего изомеров (левовращающий изомер относительно неактивен). Механизм психостимулирующего действия связывают с его способностью вызывать высвобождение норадреналина и дофамина из пресинаптических окончаний, кроме того, амфетамин несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина и обладает некоторой ингибирующей активностью в отношении МАО.

Препарат вызывает эйфорию, повышает физическую и умственную работоспособность (однако точность выполнения работы, как прави-

ло, снижается), устраняет усталость, уменьшает аппетит (снижение чувства голода связано с влиянием на пищевой центр в гипоталамусе), в ряде случаев, особенно под действием высоких доз, могут наступать чувство тревоги, нервозность, физическое напряжение и ряд других эффектов.

Результат регулярного употребления: сравнительно быстрое истощение энергетических ресурсов организма и развитие связанных с этим серьезных негативных процессов, существуют отличия в реакции на амфетамин у детей и взрослых, у детей седативное действие, а у взрослых - психостимулирующее.

Вегетативное действие препарата: повышение АД, тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, что связано с повышением высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон в периферических синапсах и усилением в связи с этим стимулирующего действия на адренорецепторы сердца и сосудов.

Амфетамин легко всасывается при любом способе введения, частично метаболизируется в печени и элиминируется почками глав- ным образом в неизмененном виде (период полувыведения 12 ч), подкисление мочи значительно ускоряет элиминацию препарата, эту особенность кинетики используют при проведении мероприятий по устранению передозировки или предупреждения опасных побочных эффектов.

При передозировке препарата возникают возбуждение, бессонница, тахикардия, повышение АД, возможны аритмии, препарат кумулирует в организме, вызывает привыкание и лекарственную зависимость (психическую и физическую); при отмене препарата после его длительного применения возникает абстинентный синдром.

Возможные показания к применению амфетамина: нарколепсия и другие состояния, сопровождающиеся сонливостью, вялостью, повы- шенной утомляемостью; в настоящее время применение амфетамина ограничено.

Производные сиднонимина

Препараты этой группы обладают достаточно выраженной, но по сравнению с амфетамином меньшей психостимулирующей активностью, одновременно обладают менее резким отрицательным влиянием на веге- тативные функции организма, в меньшей степени повышают АД, основной представитель этой группы препаратов в нашей стране - мезокарб.

Мезокарб вытесняет норадреналин из везикул в синаптическую щель, вызывая активацию норадренергических влияний в ЦНС, периферическое симпатомиметическое действие препарата по сравнению с амфетамином выражено незначительно, поэтому он мало влияет на гемодинамику.

Действие мезокарба развивается постепенно, препарат оказывает мягкое психостимулирующее действие без начальной стадии эйфории и последующего истощения энергетических ресурсов организма, лекарственная зависимость к препарату развивается медленнее, чем к производным фенилалкиламина.

Применяют при общей слабости, астении, нарколепсии (патологи- ческой сонливости), некоторых субдепрессивных состояниях.

Побочные эффекты: беспокойство, повышенная раздражительность (не следует назначать на ночь), возможно повышение АД, гипертермия, потеря аппетита, запоры, аллергические реакции.

Производные метилксантина

К метилксантинам относятся алкалоиды кофеин, теобромин, теофиллин, наибольшее влияние на ЦНС оказывает кофеин.

Кофеин - алкалоид, который содержится в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола и других растениях, оказывает сложное влияние на содержание внутриклеточного кальция, аденозиновые рецепторы и фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ. Кофеин ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ, повышая концентрацию цАМФ в тканях мозга, сердца и других органов.

В последнее время выделяют механизм действия препаратов этой группы, связанный с блокадой аденозиновых рецепторов. Аденозин, стимулируя соответствующие А-рецепторы, вызывает гиперполяризацию клеток миокарда и ЦНС, этот эффект имеет защитный характер, так как аденозин накапливается при гипоксии, а кофеин блокирует аденозиновые рецепторы и устраняет процесс торможения, связанный с действием аденозина.

Кофеин стимулирует кору головного мозга, с чем связывают его психостимулирующее действие, для него характерно повышение умственной и физической работоспособности, устранение чувства усталости, уменьшение потребности во сне, однако действие кофеина зависит от типа нервной деятельности (у некоторых людей кофеин усиливает процессы торможения, вызывая сонливость). Кофеин оказывает не только психостимулирующее, но и аналептическое действие, связанное со стимулирующим влиянием на центры продолговатого мозга: дыхательный и сосудодвигательный (см. главу «Аналептики»).

Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое зависит от соотношения его центральных и периферических эффектов, а именно он оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард (периферическое действие), но, возбуждая центры блуждающего нерва, вызывает брадикардию (центральное действие), результат применения зависит от преобладающего влияния (центрального или периферического). В больших дозах кофеин, как правило, вызывает тахикардию, увеличивает потребность миокарда в кислороде, может вызвать аритмии.

На тонус сосудов кофеин оказывает неоднозначное действие: стимуляция сосудодвигательного центра приводит к повышению сосудистого тонуса (центральное действие), а непосредственное действие на гладкие мышцы сосудов вызывает их расслабление, при этом сосудорасширяющее действие происходит не на все сосудистые области, он расширяет коронарные сосуды и сосуды почек, но суживает сосуды других внутренних органов. Сосуды мозга под влиянием кофеина

суживаются (в особенности если они были расширены), с этим связывают благоприятное действие препарата при мигрени.

Кофеин расслабляет гладкие мышцы других органов, в том числе бронхов; несколько повышает диурез, вследствие угнетения реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

При гипотензии кофеин повышает АД, способствуя его нормализации, это действие связано со стимуляцией сосудодвигательного центра; нормальное давление кофеин практически не изменяет или незначительно его повышает.

Препарат применяют как легкий психостимулятор для повышения работоспособности, устранения усталости, сонливости, при гипотензии, назначают при мигрени в составе комплексных препаратов в комбинации с алкалоидами спорыньи («Кофетамин»*); вместе с анальгетиками входит в состав таблеток «Пиркофен», «Цитрамон»*», «Седальгин»*, «Колдрекс»* и др., применяемых как болеутоляющие и жаропонижающие средства; кофеин выпускается в виде кофеин-бензоата натрия в таблетках и растворах для парентерального введения, в комбинации с анальгетиками входит в состав комплексных таблеток «Пенталгин»^*.

Побочные эффекты: бессонница, беспокойство, возбуждение, тошнота, рвота, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, аритмии), при длительном применении возможно медленное развитие привыкания и психической зависимости (теизм).

Противопоказания: выраженная гипертензия, бессонница, атеросклероз, глаукома.

15.7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Термин «ноотропные средства» происходит от двух греческих слов noos - ум, разум, мышление и tropos - стремление, в названии отражена направленность действия препаратов этой группы на высшие интегративные функции головного мозга: интеллектуальные и мнестические функции.

Ноотропные средства составляют особую группу нейропсихотропных препаратов, их специфический эффект определяется способностью улучшать процессы памяти и обучения, когнитивные функции, нарушенные при различных заболеваниях и агрессивных воздействиях, целый ряд ноотропных средств по химической структуре имеет сходство с ГАМК.

Пирацетам (Ноотропил^*), производное пирролидина, циклическое производное ГАМК, препарат обладает антигипоксическими свойствами и умеренным противосудорожным действием, ноотроп- ное действие препарата связано с улучшением метаболических процессов в нервной клетке: повышает синтез ФЛ и белка, активирует аденилатциклазу, повышает уровень АТФ, усиливает утилизацию глюкозы в мозге, увеличивает микроциркуляцию, не вызывая сосудорасширяющего действия.

С пирролидиновым кольцом связывают способность препарата стимулировать рецепторы, для взаимодействия с нейропептидами (вазопрессин, субстанция Р, адренокортикотропный гормон) улучше- ние мнестических функций ноотропила связано с активацией AMPA- рецепторов.

Препарат хорошо всасывается в кишечнике (биодоступность 95%), не связывается с белками плазмы крови, в отличие от ГАМК пирацетам хорошо проходит через ГЭБ, а также другие гистогематические барьеры, в том числе через плацентарный; препарат избирательно накапливается в тканях коры головного мозга; выводится преимущественно в неизмененном виде почками.

При почечной недостаточности дозу препарата следует корректировать в сторону уменьшения, действие препарата развивается постепенно, поэтому вводится внутрь или парентерально длительно 1-6 мес.

Пирацетам применяют при деменции (слабоумии), развившейся вследствие нарушения мозгового кровообращения и дегенеративных поражений головного мозга (атеросклероз сосудов мозга, постинсультный период, черепно-мозговые травмы) и других заболеваниях, со снижением памяти, концентрации внимания, а также при хроническом алкоголизме для снятия абстинентного синдрома и в комплексной терапии эпилепсии; в педиатрии при умственной отсталости у детей.

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, нервозность, раздра- жительность, расстройства сна, расстройства функции ЖКТ (диарея,

рвота, тошнота), однако в большинстве случаев препарат хорошо переносится.

Никотиноил-ГАМК (Пикамилон*) - комбинированный препарат ноотропных средств с витаминами, представляет собой молекулу ГАМК, соединенную с никотиновой кислотой.

Введение никотиновой кислоты в комплекс позволяет получить вазодилатирующий эффект, улучшить мозговое кровообращение и доставку ГАМК в мозг, кроме того, никотиновая кислота обладает гиполипидемическим действием, что может оказывать положительное действие при атеросклерозе сосудов мозга. Препарат следует назначать с осторожностью больным с повышенной чувствительностью к никотиновой кислоте. Среди побочных эффектов отмечают аллергические реакции, тошноту, головную боль, возбуждение, раздражительность.

Гопантеновая кислота (Пантогам*) и пиритинол (Пиридитол*, Энцефабол*), эти препараты обладают антигипоксическим действием, имеют широкое терапевтическое действие, оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы в тканях мозга. Пиритинол представляет собой остатки двух молекул пиридоксола, соединенные между собой дисульфидным мостиком, поэтому его сле- дует назначать с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к пиридоксину.