ГЛАВА 12 ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют при эпилепсии для предупреждения или купирования эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов). Эпилепсия - хроническое заболевание, характеризующееся повторными относительно стереотипными припадками. Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических электрических разрядов в головном мозге. Поскольку эти разряды могут возни- кать в различных отделах коры и подкорковых структур, припадки могут сопровождаться различными психическими, двигательными и вегетативными проявлениями.

Выделяют следующие формы эпилепсии.

•  Генерализованные припадки (на ЭЭГ регистрируют судорожные волны в обоих полушариях).

- Большие судорожные припадки (grand mal) - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие припадки следуют один за другим более 5 мин без восстановления сознания, то такое состояние считают эпилептическим статусом.

- Малые судорожные припадки (petit mal, абсансы) - кратковременные эпизоды потери сознания (длительностью 5-10 сек) с характерными изменениями на ЭЭГ.

- Миоклонус-эпилепсия - одиночные или повторяющиеся непроизвольные подергивания групп мышц (обычно кратковременные, без потери сознания).

•  Парциальные (фокальные) судорожные припадки (изменения на ЭЭГ наблюдают в ограниченной области головного мозга) вклю-

чают различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей или без потери сознания.

Патогенез развития эпилепсии недостаточно изучен. Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга при- дают нарушению баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Медиаторы возбужающего характера (аминокислоты) взаимодействуют с нейрональными рецепторами (NMDA и AMPA), связанными с быстрыми натриевыми каналами. Показано, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага повышено, а содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено.

По механизму действия противоэпилептические средства можно разделить на средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (повышают ГАМК-ергическую активность), и средства, угнетающие процессы возбуждения ЦНС (блокируют натриевые каналы, угнетают действие возбуждающих аминокислот). Отдельную группу составляют средства для лечения абсансов. Эти средства блокируют нейрональные низкопороговые кальциевые каналы (Т-типа).

12.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭФФЕКТ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

К этим средствам относят вещества, усиливающие тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, повышающие содержание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы б а р б и т у р а т о в в качестве противоэпилептических средств используют фенобарбитал, бензобарбитал.

Фенобарбитал (люминал^*) в качестве противоэпилептического средства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910 году). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. главу «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находя- щимися на ГАМК_А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерические изменения ГАМК_А-рецептора, повышает его чувствительность к нейро- медиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через мембрану нейрона в клетку. Это приводит к гиперполяризации мембраны и

к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирования эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно развитие седативного эффекта.

При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью (относительно медленно). Максимальную его концентрацию в крови определяют через 1-2 ч после приема, при этом 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях, метаболизируется в печени, его неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выводится почками в виде глюкуронида, около 25% препарата - в неизмененном виде (t_1/2 у взрослых составляет 2-4 сут, у новорожденных - до 7 сут). При приеме препарата отмечают кумулятивный эффект.

Побочные эффекты применения фенобарбитала: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сон- ливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе, самого фенобарбитала). При повторном применении вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказания к применению фенобарбитала - беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензобарбитал (бензонал^*) применяют для предупреждения больших судорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.

Примидон (гексамидин*) - производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков.

Выделяют несколько форм эпилептического статуса, наибольшую опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпи-

лептический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования эпилептического статуса считают диазепам и фенитоин, вводимые внутривенно.

Бензодиазепины обладают выраженной противосу- дорожной активностью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами [см. раздел «Анксиолитические средства (транквилизаторы)», главу «Снотворные средства»]. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса приводит к повышению чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, увеличению частоты открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11-1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют к л о н а з е п а м . При эпилептическом статусе в основном применяют д и а з е п а м и лоразепам (вводят внутривенно).

Клоназепам (антелепсин^*) - производное бензодиазепина. Противосудорожное действие клоназепама выражено сильнее, чем у других бензодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпилепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.

Среди побочных эффектов клоназепама отмечают повышенную утомляемость, головокружение, нарушение координации движений,

мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам - препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродолжительный эффекта, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам по эффективности купирования эпилептического статуса превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца

Вигабатрин - структурный аналог ГАМК. Необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, его используют для профилактики больших судорожных припадков. Эффективен при парциальных судорогах.

Габапентин (нейронтин*) создавали как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМК_А-рецепторов в головном мозге. Однако его противосудорожный эффект не связан с ГАМК-миметической активностью. Механизм действия препарата не ясен. Предполагают, что габапентин способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных систем возбуждающих аминокислот. Согласно некоторым данным препарат взаимодействует с 2δ (белком стенки потенциалозависимого кальциевого канала). Габапентин применяют в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях.

Побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.

12.2. БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Карбамазепин (тегретол*, финлепсин*) - производное иминостильбена, наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом оказывает нормотимическое (улучшение настроения) и

антидепрессивное действие. Кроме того, карбамазепин обладает выраженной анальгетической активностью.

Противосудорожное действие препарата связано с блокадой натриевых каналов мембран нервных клеток. Карбамазепин уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности.

Не исключено, что препарат может оказывать эффект пресинаптически, блокируя высвобождение медиатора за счет блокады пресина- птических натриевых каналов.

Карбамазепин - препарат выбора для предупреждения парциальных судорог и больших судорожных припадков. Его приме- няют для ослабления нейропатической боли, в частности при невралгии тройничного нерва (препарат выбора), а также для профилактики маниакально-депрессивных состояний.

Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ в кровь. Скорость всасывания индивидуальна и подвержена колебаниям. Максимальная концентрация в плазме после приема внутрь достигается в течение 4-5 ч. В грудном молоке концентрация вещества достигает 60% концентрации в плазме крови матери. Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени, выводится в основном почками (более 70%). Один из метабо- литов (карбамазепин-10,11-эпоксид) обладает противосудорожной, антидепрессивной и антиневралгической активностью.

Карбамазепин вызывает многочисленные побочные эффекты: потерю аппетита, тошноту, головнуя боль, сонливость, атаксию; нарушение аккомодации; диплопию (двоение в глазах), нарушения сердечного ритма, гипонатриемию, гипокальциемию, гепатит, аллергические реакции, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Отмечают риск тератогенного воздействия. Применение препарата при беременности возможно

только по жизненным показаниям. Так как карбамазепин угнетает психомоторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требует повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.).

Фенитоин (дифенин*) - производное гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта. Кроме того, препарат обладает антиаритмической активностью, в особенности при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов (см. главу «Антиаритмические средства»), оказывает анальгетическое действие (при невралгии тройничного нерва).

Механизм противосудорожного действия фенитоина связывают с блокадой натриевых каналов, уменьшением поступления в нейроны ионов натрия, что препятствует генерации и распространению высо- кочастотных импульсов, а также снижает возбудимость нейронов (и препятствует их активации) при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага.

Фенитоин применяют для лечения различных форм эпилепсии (за исключением малых судорожных припадков), в частности для профилактики парциальных судорог и больших судорожных припадков. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток, для купирования эпилептического статуса вводят внутривенно. При приеме внутрь скорость всасывания препарата из ЖКТ в значительной степени зависит от лекарственной формы, состава таблеток (размера частиц, вспомогательных веществ), при этом время достижения максимальной концентрации вещества в крови может варьировать в пределах от 3 до 12 ч. 90% фенитоина устойчиво связывается с белками плазмы крови. Препарат метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит [5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин] образует конъ-

югаты с глюкуроновой кислотой. Фенитоин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов, t_1/2 варьирует от 12 до 36 ч в зависимости от концентрации фенитоина в плазме крови (большие значения t_1/2 наблюдают при высоких концентрациях вещества в крови, что связано с насыщением ферментов печени, метаболизирующих фенитоин).

Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошноту, рвоту, тремор, нистагм, атак- сию, диплопию, гирсутизм; гиперплазию десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластную анемию, остеомаляцию (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Фенитоин вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и, таким образом, ускоряет метаболизм ряда ЛВ (глюкокортикоидов, эстрогенов, теофиллина), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (ламиктал*) блокирует натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пре- синаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Ламотриджин применяют практически при всех формах эпилепсии: для предупреждения парциальных судорог, больших судорожных припадков, малых приступов эпилепсии. Назначают для лечения эпилепсии, устойчивой к другим противоэпилептическим средствам, или как дополнение к терапии другими препаратами. Побочные эффекты ламотриджина: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания.

12.3. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т-ТИПА

Этосуксимид (суксилеп*) относят к химическому классу сукцинимидов (производных янтарной кислоты). Блокирует кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламокортикальной области, участвующих в развитии эпилептической активности. Препарат выбора при лечении малых припадков эпилепсии.

Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет около 100%. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20% введенной дозы - в неизмененном виде.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов (не установлено, какой из них преобладает). В связи с этим данные препараты трудно отнести к одной из вышеприведенных групп. К таким препаратам относят вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевую кислоту (ацедипрол*, апилепсин*, депакин^*) применяют также в виде вальпроата натрия.

Вальпроевая кислота блокирует натриевые каналы нейронов. В результате снижается возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Кроме того, препарат увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга, что связывают как с ингибированием фермента, метаболизирующего ГАМК (ГАМК-трансаминазы), так и с повышением активности фермента, участвующего в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза). По некоторым данным, вальпроевая кислота в небольшой степени блокирует кальциевые каналы.

Вальпроевую кислоту применяют практически при всех формах эпилепсии: при генерализованных судорогах (малых и больших судорожных припадках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судоро- гах. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме крови отмечается в среднем через 2 ч (зависит от лекарственной формы). Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде продуктов окисления.

Среди побочных эффектов применения вальпроевой кислоты отмечают тошноту, рвоту, диарею, боли в желудке, атаксию, тремор, кожные аллергические реакции, диплопию, нистагм, анемию, тромбоцитопению, ухудшение свертываемости крови; сонливость. Противопоказан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (топамакс*) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. По некоторым данным он блокирует потенциалозависимые натриевые каналы, а также активирует взаимодействие ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. Не исключено, что топирамат снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, глутаматных рецепторов каинатного подтипа). Препарат используют как дополнительный при терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочета- нии с другими противоэпилептическими средствами. Характерные побочные эффекты применения топирамата: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота.

Противоэпилептические средства можно квалифицировать в соответствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии и типах эпилептических припадков:

•  Средства для предупреждения больших судорожных припадков: карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал.

•  Средства для предупреждения малых припадков эпилепсии: этосуксимид, вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.

•  Средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии: вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.

•  Средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков): карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин.

•  Средства для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин, фенобарбитал.