ГЛАВА 11 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства - ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон.

Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных δ-волн.

Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80-90 мин, сопровождается сно- видениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25% от общего времени сна.

Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечи-

вающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид δ-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.

Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).

Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект.

Снотворные средства действуют угнетающее на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).

В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре, выделяют следующие основные группы снотворных средств.

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.

- Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

•  Производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм*, эуноктин*), флунитразепам (рогипнол*), т р и а з о - лам (хальцион*), мидазолам (дормикум*).

•  Препараты другой химической структуры (небензодиазепины): з о п и к л о н (имован^*, пиклодорм*), з о л п и д е м (ивадал^*, санвал^*), залеплон.

- Блокаторы Н₁-рецепторов: доксиламин (донормил*).

- Агонисты мелатониновых рецепторов: р а м е л т е о н ^*.

Снотворные средства с наркотическим типом действия.

- Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): ф е н о - б а р б и т а л (люминал^*).

- Алифатические соединения: х л о р а л г и д р а т .

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую

очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат.

К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его опти- мальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности [см. в разделе «Анксиолитические средства (транквилизаторы)»] и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов (ω₁, ω₂, ω₃) Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω₁-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК_А-рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМК_А-рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2а, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с а- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11-1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице ГАМК_А-рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

Рис. 11-1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте

При повышении чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлор- ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных

ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:

•  препараты длительного действия: флунитразепам;

•  препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

•  препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, про- фессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевти- ческого действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (t_1/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и дви- гательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречают парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенную агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алко- голем), беременность и лактация.

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t_1/2- 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.

Триазолам - препарат короткого действия (t_1/2 составляет 1-5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, после- действие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия (t_1/2 составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последейс- твия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бен- зодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Залеплон - производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК_А-рецепто- ров. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7-10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна. составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.

Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические

механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω₁- и ω₂-бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.

З о л п и д е м - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Агонист ω₁-бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосу- дорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.

11.1.2. Блокаторы Н₁-рецепторов

Блокаторы Н₁-рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (димедрол*), блокирующий Н₁-рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.

11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов

Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон-бодрс- твование. Рамелтеон - агонист МТ₁- и МТ₂-мелатониновых рецепто-

ров, расположенных в головном мозге. В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи». Из числа побочных эффектов отме- чают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.

11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.

11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК_А-рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМК_А-рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов - в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК_А-рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМК_А-рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме

того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).

Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барби- туратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход.

В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.

Ф е н о б а р б и т а л - длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу

«Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Этаминал-натрий - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство.

Этаминал-натрий действует 6-8 ч, t_1/2 составляет 30-40 ч. Последействие в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно.

При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.

При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек-

ватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитура- тов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.

Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин^*).

11.2.2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.

В качестве снотворного средства применяют также к л о м е - тиазол, который по химической структуре составляет фрагмент тиамина (витамин В₁), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожи-

лых больных). При алкогольных психозах, эклампсии вводят внутривенно в виде инфузий.

Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройства дыхания, тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, острая дыхательная недостаточность, детский возраст.