МОДУЛЬ 4 НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ (НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ) ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. ФАРМАКОНАДЗОР

После освоения темы студент должен знать

1. Терминологию в области безопасности ЛС: нежелательные (неблагоприятные) побочные (лекарственные) реакции, побочные эффекты, нежелательные явления, непредвиденные реакции, серьезные нежелательные реакции.

2. Классификацию экспертов ВОЗ: реакции А, В, С, D.

3. Факторы, повышающие риск развития неблагоприятных побочных реакций.

4. Принципы профилактики диагностики, коррекции неблагоприятных побочных реакций.

5. Порядок оповещения органов надзора в сфере здравоохранения о возникших неблагоприятных побочных реакциях.

После освоения темы студент должен уметь

1. Разрабатывать программу контроля безопасности лекарственных средств с учетом информации о неблагоприятных побочных реакциях, описанных в инструкции по медицинскому применению ЛС и ТКФС.

2. Проводить профилактику, диагностику и коррекцию неблагоприятных побочных реакций.

3. Оформлять официальные документы по уведомлению уполномоченных органов о развитии побочных лекарственных реакций.

Литература, необходимая для освоения темы

Основная

Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 118-152.

Дополнительная

Профилактика неблагоприятных побочных реакций / под общ. ред. проф. Н.В. Юргеля, акад. РАМН В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-

Медиа, 2009. - 450 с.

Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: МИА, 2008. -

656 с.

Змушко Е.И., Белозеров Е.И. Медикаментозные осложнения. - СПб.: Питер, 2001. - 448 с.

Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарственных средств. - М.: КогитоЦентр, 2004. - 200 с.

Лекция, которую необходимо прослушать для освоения темы

Кукес В.Г., Сычев Д.А. Неблагоприятные побочные реакции. http://lech.mma.rU/clinpharm/ucheb/pharm/lekt/1

Как врачу разобраться в терминах в области безопасности лекарственных средств?

В медицинской литературе, предназначенной для врачей, часто фигурируют различные термины, относящиеся к безопасности ЛС: неблагоприятные (нежелательные реакции), побочные эффекты, побочное действие, медикаментозные осложнения, нежелательные явления и т.д. Врачи часто считают перечисленные термины синонимами, но это не так. Экспертами ВОЗ официальным признается термин «неблагоприятная (нежелательная) побочная реакция (adverse drug reaction)» - любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании ЛС в рекомендуемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций. Это означает, что существует причинно-следственная связь между вредом для здоровья человека и применением ЛС. Иногда встречается термин «нежелательная (неблагоприятная) лекарственная реакция» - синоним термина «нежелательная (неблагоприятная) побочная реакция». Более широким по смыслу термином, признанным экспертами ВОЗ, считается «нежелательное (неблагоприятное) явление (НЯ)» (adverse drug event) - любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникающее во время лечения ЛС и не обязательно имеющее с ним причинно-следственную связь. Оно может только совпадать по времени с приемом препарата, но если врач установил причинно-следственную связь между вредом здоровью и применением ЛС, неблагоприятное (нежелательное) явление становится небла-

гоприятной (нежелательной) побочной реакцией. Термин «побочный эффект» не считается официальным и общепринятым. Разные авторы толкуют термин «побочные эффекты» по-разному. Одни под побочными эффектами понимают фармакодинамические эффекты ЛС, не относящиеся к основному (терапевтическому) действию ЛС. Другие под побочными эффектами понимают все эффекты ЛС, не относящиеся к основному (терапевтическому), включая и аллергические реакции. Однако вне зависимости от названных нюансов в определениях побочные эффекты, наносящие вред здоровью, могут расцениваться как НПР. Однако побочные эффекты бывают и «полезными» - «положительные» побочные эффекты или «положительное» побочное действие. Следует особенно отметить, что термин «НПР» относится именно к организму человека (больного), а термин «побочный эффект» - к ЛС. Отсюда следует, что некорректной является формулировка «НПР аторвастатина», правильнее - «НПР при применении аторвастатина», но в то же время формулировка «побочные эффекты аторвастатина» будет верной. Термин «побочное действие» фигурирует как отдельная рубрика в инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС, однако в ней обычно описываются именно НПР при применении того или иного ЛС. Таким образом, официальным можно считать термин «НПР», который и рекомендуется экспертами ВОЗ для использования, а упрощенную схему терминов, касающихся безопасности ЛС, можно представить на рис. 4.1.

Рис. 4.1. Схема взаимоотношения терминов

Врачу также необходимо знать еще два официально принятых экспертами ВОЗ термина:

•  непредвиденные (неожиданные) побочные реакции - это реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС и их не ожидают, т.е. речь идет о неизвестной реакции на ЛС;

•  серьезные побочные реакции - это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти; требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (и/или инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; являются врожденной аномалией/пороком развития.

Именно при развитии подобных НПР необходимо оповещать уполномоченного федерального (национального) органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения. Подробнее об этом речь пойдет ниже.

Выполните тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. К серьезным относятся нежелательные побочные реакции:

A. Приводящие к смерти.

Б. Требующие госпитализации или ее продления.

B. Приводящие к стойкой потере трудоспособности (инвалидности). Г. Приводящие к стойкому снижению трудоспособности.

2. Серьезными НПР считаются:

A. Анафилактический шок.

Б. Желудочно-кишечное кровотечение.

B. Агранулоцитоз. Г. Коллапс.

3. НПР типа А:

A. Зависят от дозы.

Б. Не зависят от дозы.

B. Имеют аллергическую природу. Г. Все перечисленное верно.

4. НПР типа Б:

А. Зависят от дозы. Б. Не зависят от дозы.

В. Связаны с механизмом действия лекарственного средства. Г. Все перечисленное верно.

5. Синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона относятся

к НПР:

A. Типа А. Б. Типа В.

B. Типа С.

Г. Типа D.

6. Лекарственная зависимость и синдром отмены относятся к НПР:

A. Типа А. Б. Типа В.

B. Типа С.

Г. Типа D.

7. Тератогенность относится к НПР:

A. Типа А. Б. Типа В.

B. Типа С.

Г. Типа D.

8. К факторам, повышающим риск развития НПР, относится:

A. Пожилой возраст.

Б. Тяжелое состояние больного.

B. Одновременное назначение нескольких лекарственных средств.

Г. Генетическая предрасположенность. Д. Все вышеперечисленное верно.

9. Научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением НПР, называются:

A. Комплаенсом.

Б. Фармаконадзором.

B. Фармакоэпидемиологией. Г. Фармакоинспекцией.

10. Оповещать о развитии НПР следует:

A. При развитии серьезных НПР.

Б. При развитии НПР при применении ЛС, зарегистрированных 5 лет назад и менее.

B. При развитии неожиданных НПР.

Г. При НПР, развившихся вследствие межлекарственного взаимодействия. Д. Верно все вышеперечисленное.

Как часто развиваются неблагоприятные побочные реакции?

НПР встречаются достаточно часто. Так, только в США ежегодно регистрируется до 2 млн серьезных НПР, из них до 100 тыс. с летальным исходом. При этом наиболее частыми причинами смерти от НПР становятся:

•  кровотечения, прежде всего желудочно-кишечные;

•  нарушения кроветворения (миелотоксичность), в том числе агранулоцитоз;

•  поражения печени (гепатотоксичность);

•  поражения почек (нефротоксичность);

•  анафилактический шок.

В развитых странах мира смертность от НПР занимает 4-5 -е место в структуре смертности населения. Представленные статистические данные демонстрируют, что НПР встречаются часто и с ними сталкивается любой врач любой специальности. По некоторым данным в России среди больных, находящихся на стационарном лечении, НПР развиваются у 8-27% (в зависимости от степени тяжести больных).

Какие виды неблагоприятных побочных реакций различают и зачем врачу нужно их знать?

Эксперты ВОЗ различают следующие виды НПР:

•  НПР типа А (предсказуемые реакции) - реакции, которые становятся результатом фармакологического действия ЛС, т.е. обусловлены его фармакодинамикой и зависящие от дозы ЛС. Обычно НПР типа А перечисляются в разделе «Побочное действие» инструкции по медицинскому применению ЛС и ТКФС;

•  НПР типа В (непредсказуемые реакции) - реакции, как правило, иммунологической (а точнее, аллергической) природы, которые не зависят от дозы ЛС. Чаще всего НПР типа В представлены лекарственной аллергией. Следует отметить, что лекарственная аллергия при применении ЛС может быть вызвана не фармакологически активной субстанцией, а вспомогательными веществами, чаще всего красителями (аллергия на желтые, красные, синие и т.д. таблетки);

•  НПР типа С («химические» реакции) - это реакции, которые возникают при длительном применении ЛС (физическая и психическая зависимость, синдром отмены);

• НПР типа D - это отсроченные НПР, которые возникают после отмены ЛС через несколько месяцев и даже лет (тератогенность, мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции). Из реакций типа D наибольшее клиническое значение имеет тератогенность, о чем подробнее будет изложено в модуле 7. Врач при применении ЛС в клинической практике чаще всего сталкивается с НПР типа А и В.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.1. Дайте сравнительную характеристику НПР типа А и В, заполнив табл. 4.1.

Таблица 4.1. Сравнительная характеристика неблагоприятных побочных

реакций типа А и В

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.2. Приведите примеры НПР типа А и В. Используйте в качестве примеров НПР при применении ЛС по вашей будущей специальности (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Неблагоприятные побочные реакции типа А и В

Кроме того, от вида НПР зависит тактика профилактики и коррекции НПР, именно поэтому врачу необходимо четко различать виды НПР.

Какие пациенты относятся к группам риска по развитию неблагоприятных побочных реакций?

Не у всех категорий больных НПР развиваются с одинаковой частотой. При этом факторы риска развития НПР типа А и В различаются, что определяет и различие профилактики НПР типа А и В.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.3. Проанализируйте факторы риска развития НПР: какие из них характерны для НПР типа А, а какие для типа В (табл. 4.3). Напротив каждого фактора ставьте знак «Х» в соответствующей колонке.

Таблица 4.3. Факторы риска развития неблагоприятных побочных реакций

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.4. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Кеторолака трометамин*» (раздел «Побочное действие», «Противопоказания», «Взаимодействие») Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru).

Пациентка В. 87 лет поступила в терапевтическое отделение стационара в тяжелом состоянии в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, распространенным остеохондрозом позвоночника с вторичным коревым синдромом. В анамнезе - язвенная болезнь желудка, но на момент поступления клинической картины обострения не отмечалось. Больной начата комплексная терапия хронической сердечной недостаточности (диуретики, ингибиторы АПФ, спиронолактон, ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой форме 100 мг в сутки), в связи с болевым синдромом - внутримышечные инъекции кеторолака трометамина*. При обследовании у больной выявлена гипохромная анемия (гемоглобин 80 г/л), ЭГДС, анализы кала на скрытую кровь проведены не были; присоединен омепразол 20 мг на ночь, применение кеторолака трометамина* и ацетилсалициловой кислоты продолжено. На фоне лечения состояние больной улучшилось: исчезли отеки, уменьшилась одышка, боли в спине перестали беспокоить. Через неделю после поступления у больной резко усилилась слабость, выявлена гипотония (АД 70/50 мм рт.ст.), отмечен дегтеобразный стул. Больная переведена в реанимационное отделение в связи с подозрением на желудочно-кишечное кровотечение, на ЭГДС выявлены множественные кровоточащие язвы и эрозии желудка, при этом эндоскопически адекватного гемостаза достичь не удалось, начата трансфузионная и гемостатическая терапия, принято решение об экстренной операции, однако провести ее хирурги не успевали из-за развившегося геморрагического шока, от которого больная скончалась.

1. Какая наиболее вероятная причина развития желудочнокишечного кровотечения у больной? Были ли исключены противопоказания к применению трометамина кеторолака^* и ацетилсалициловой кислоты?

2. Какие факторы риска развития НПР были у больной?

3. Как можно избежать развития желудочно-кишечного кровотечения у больной?

Как врачу диагностировать неблагоприятные побочные реакции?

Диагностика НПР может представлять значительные сложности для врача, и многие НПР остаются нераспознанными. Трудности диагностики обусловлены следующими факторами:

•  НПР может быть неожиданной, нехарактерной для применяемого ЛС, такой, что ее трудно связать с приемом относительно безопасного, по мнению врача, ЛС;

•  НПР может имитировать симптомы, связанные с естественным течением и рецидивом заболевания;

•  НПР может возникать отсрочено, после окончания приема ЛС, через определенный промежуток времени;

•  одновременный прием нескольких ЛС может существенно затруднить диагностику НПР, особенно типа В.

Таким образом, при подозрении на НПР врачу необходимо ответить на вопрос: «Можно ли считать возникшее нежелательное явление следствием приема ЛС»? В пользу НПР свидетельствуют следующие признаки:

•  совпадение НЯ во времени с применением ЛС: НПР развилась после приема ЛС;

•  совпадение развившегося НЯ с известными НПР, описанными в инструкции по медицинскому применению ЛС или ТКФС;

•  прекращение НЯ или его ослабление после отмены НПР;

•  возобновление НЯ при возобновлении приема ЛС.

На основании этих критериев выделяются следующие виды причинно-следственной связи «ЛС-НПР»:

•  определенная - имеются все 4 критерия;

•  вероятная - имеются 3 из 4 критериев;

•  возможная - имеется 2 из 4 критериев;

•  сомнительная - имеется 1 из 4 критериев или вообще ни одного. Таким образом, о НПР можно говорить только в случае, когда

причинно-следственная связь «ЛС-НПР» определенная или вероятная.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.5. Приведите примеры НПР с разными степенями достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НПР» (табл. 4.4). Отметьте в таблице знаком «+» при наличии характеристики, «-» при отсутствии характеристики, «?» - если нет информации.

Таблица 4.4. Степени достоверности неблагоприятных побочных реакций

Для более простого установления причинно-следственной связи между приемом ЛС и развитием нежелательного явления предложено несколько шкал. Чаще других применяется шкала Наранжо, суть которой заключается в том, что врачу необходимо ответить на определенные вопросы, а затем подсчитать сумму баллов (табл. 4.5).

Таблица 4.5. Шкала Наранжо

Окончание табл. 4.5

В зависимости от суммы баллов по шкале Наранжо оценивают степень достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НПР»:

•  9 баллов и более - определенная связь;

•  5-8 баллов - вероятная связь;

•  1-4 балла - возможная связь;

•  0 баллов и менее - сомнительная связь.

Существуют и другие алгоритмы определения причинно-следственной связи «НПР-ЛС». Приводим несколько полезных ссылок.

Полезная интернет-ссылка

On-line калькулятор для определения причинно-следственной связи «НПР-ЛС» с помощью шкалы Наранжо: http://www.roszdravnadzor.ru/tests/1

On-line калькулятор для определения причинно-следственной связи «НПР-ЛС» с помощью метода F.E. Karch, L. Lasagna: http://www.roszdravnadzor.ru/tests/2

Методические рекомендации по определению степени достоверности причинно-следственной связи «НПР-ЛС», утвержденные руководителем Росздравнадзора:

http://www.regmed.ru/Downloads/Examples/FCM/DocsNPR/ Opredel_dostovernosti_N PR.pdf

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.6. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Нифедипин» (раздел «Побочное действие») Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru).

Больному 77 лет с эссенциальной артериальной гипертензией участковым терапевтом выписан рецепт на пролонгированный

препарат нифедипина (кордафлекс*). Пациент спросил врача о безопасности применения данного препарата в связи с тем, что он ранее принимал короткодействующий препарат нифедипина для купирования гипертонического криза, и, со слов больного, через 20 мин после приема этого препарата у него развилась аллергия в виде покраснения лица, ощущения «прилива», сердцебиения, дрожи. Данные явления купировались самостоятельно.

1. Является ли описанная больным НПР аллергией? К какому типу относится данная НПР?

2. Какой фактор риска развития НПР имеется у больного?

3. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между приемом нифедипина и развитием описанной НПР, используя шкалу Наранжо.

4. Какие рекомендации должен дать врач больному?

Как врачу проводить профилактику и коррекцию неблагоприятных побочных реакций типа А?

Применение ЛС в строгом соответствии с инструкцией по медицинскому применению и ТКФС считается главным методом профилактики НПР типа А. Кроме того, врачу необходимо оценить риск развития НПР и потенциальную тяжесть НПР, для чего следует провести:

•  тщательный сбор фармакологического анамнеза;

•  оценку факторов риска возникновения НПР;

•  оценку состояния элиминирующих органов;

•  оценку фармакологических свойств ЛС: широту терапевтического диапазона, прогнозируемую НПР;

•  оценку сопутствующей терапии, возможности развития межлекарственного взаимодействия.

При необходимости провести фармакогенетическое исследование (см. модуль 6).

При выявлении факторов риска возникновения НПР типа А возможны следующие действия врача:

•  воздержаться от назначения ЛС (например, дигиталисная интоксикация в анамнезе считается противопоказанием к назначению дигоксина);

•  заменить препарат на более безопасный (реже вызывает НПР);

•  начать применение ЛС с минимальной дозы;

•  при наличии почечной недостаточности выбрать препарат с печеночной элиминацией и наоборот (см. модуль 2);

•  придерживаться программы контроля безопасности ЛС (см. ниже);

•  осуществлять коррекцию сопутствующей терапии:

- отмену или снижение дозы препаратов, способствующих развитию НПР, т.е. избегать потенциально опасных комбинаций ЛС;

- назначение препаратов, уменьшающих тяжесть НПР, т.е. назначение рациональных комбинаций ЛС (см. модуль 5).

При возникновении НПР типа А врачу необходимо:

•  оценить тяжесть НПР;

•  убедиться в том, что пациент принимал именно назначенный препарат в рекомендованной дозе;

•  серьезные НПР, как правило, требуют отмены препарата, кроме случаев, когда ЛС назначается по жизненным показаниям и не имеет альтернативы;

•  НПР, не относящиеся к серьезным, требуют снижения дозы ЛС или в некоторых случаях допускается оставить лечение без изменений (например, головная боль при приеме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии не может быть абсолютным показанием для отмены препарата);

•  назначение ЛС и других лечебных мероприятий для купирования симптомов НПР.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.7. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Ванкомицин», раздел «Побочное действие» Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru).

В отделение интенсивной терапии поступила пациентка 69 лет с клинической картиной стафилококкового сепсиса. В анамнезе у больной инфаркт миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (II ФК по NYHA), сахарный диабет 2-го типа. Состояние при поступлении тяжелое, в биохимическом анализе крови обращает на себя внимание повышение уровня креатинина до 150 мкмоль/л. Для лечения сепсиса в качестве «стартовой» эмпирической терапии был назначен ванкомицин в дозе 2 г в сутки. Сопутствующая терапия: фуросемид 80 мг в сутки, энала-

прил 5 мг в сутки, препарат инсулина актрапид* 24 ЕД в сутки, инфузионная терапия в объеме 3,6 л в сутки. Через 48 ч у пациентки отмечена нормализация температуры, однако произошло снижение суточного диуреза до 600 мл, рост уровня креатинина до 420 мкмоль/л.

1. Является ли данная НПР серьезной?

2. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между приемом ванкомицина и развитием описанной НПР, используя шкалу Наранжо.

3. Какие факторы риска развития НПР были у данной пациентки?

4. Предложите возможные меры профилактики НПР в данном случае.

5. Предложите мероприятия по коррекции данной НПР.

Как врачу проводить профилактику и коррекцию неблагоприятных побочных реакций типа В?

Поскольку НПР типа В считаются непредсказуемыми, их профилактика сложна и включает:

1. Тщательный сбор фармакологического и аллергологического анамнеза:

•  наличие аллергических заболеваний у пациента и его ближайших родственников, необходимо оценить степень их тяжести;

•  наличие в анамнезе аллергии на ЛС, химические агенты, растения, пищу и др., необходимо оценить проявление и степень тяжести аллергической реакции;

•  наличие в анамнезе необычных реакций на ЛС, непереносимости ЛС.

2. Оценку иммуногенных (аллергогенных) свойств препарата и вспомогательных компонентов (особенно красителей). Высокая степень иммуногенности характерна для ЛС из группы местных анестетиков, β-лактамных антибиотиков, ЛС, содержащих сульфамидную группу, белковых препаратов, фитопрепаратов и др.

3. При подозрении на лекарственную аллергию у больных с высоким риском ее развития (наличие в анамнезе аллергии на схожие по химическому строению ЛС, при необходимости применения аллергенных ЛС, у больных атопическими заболеваниями) возможно проведение диагностических тестов:

•  определение IgE к ЛС в плазме крови (методика разработана для β-лактамных антибиотиков, местных анестетиков, некоторых НПВС): прямое определение антител класса IgE (метод ИФА); определение IgE-антител на клетках-базофилах, ответственных за немедленные аллергические реакции; определение IgG-антител, участвующих в иммунокомплексных реакциях; определение IgG-антител, реагирующих с нейтрофилами и участвующих в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности;

•  тесты, проводимые in vitro: реакции дегрануляции тучных клеток, бласттрансформации лимфоцитов, агломерации лейкоцитов, тест торможения естественной миграции лейкоцитов, реакция Т-лимфоцитарной сенсибилизации в тесте стимуляции ИЛ-2, реакция Е-розеткообразования;

•  тесты, проводимые in vivo (кожные и внутрикожные пробы, подъязычные и «полоскательные» тесты), суть которых состоит в оценке изменений (покраснение, отек кожи или слизистых оболочек) при местном воздействии малых доз «подозреваемых» ЛС, однако проведение подобных тестов у детей противопоказано.

Необходимо учитывать, что данные методики не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, а тесты in vivo несут потенциальную опасность для пациента, вплоть до летального исхода. Эти тесты выполняются только в условиях специализированных аллергологических отделений или ЛПУ

Полезная интернет-ссылка

Методическое пособие: Чеботарев В.В., Батурин В.А. Диагностика лекарственной аллергии. http://www.immunotex.ru/metod.htm

Более подробная информация о диагностике лекарственной аллергии: http://allergy-stop.ru/

Информация о диагностических тестах на лекарственную аллергию, проводимых в Институте аллергологии и клинической иммунологии РАМН: http://www.iaci.ru/allergology/allergology-8a.php

Некоторые компании предлагают наборы реагентов для диагностики лекарственной аллергии и определения непереносимости лекарственных средств в условиях in vitro: http://www.immunotex.ru/ kat/allergy.htm

4. Эффективность назначения противоаллергических препаратов для профилактики лекарственной аллергии на сегодняшний день не доказана.

5. Доказанная аллергическая реакция на ЛС считается противопоказанием к его назначению. В некоторых случаях (при нетяжелых формах аллергии) возможно назначение препарата из родственной по химической структуре группе и при отсутствии возможности альтернативного лечения. Например, известно, что существует аллергия к β-лактамным антибиотикам, однако при нетяжелой аллергии (крапивнице) на пенициллиновый ряд возможно назначение цефалоспоринов.

Коррекция НПР типа В заключается в следующем:

•  немедленная отмена препарата;

•  назначение ЛС, таких, как глюкокортикоиды, эпинефрин, антигистаминные препараты (дозы и объем терапии зависят от тяжести реакции);

•  мероприятия, направленные на замедление всасывания препарата (сорбенты, очистительные клизмы, обкалывание места инъекции раствором эпинефрина и др.)

•  симптоматическая терапия.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.8. Проанализируйте случай из клинической практики. Больная Р. 58 лет, страдающая сахарным диабетом 2-го типа, по совету провизора применяла мазь, содержащую хлорамфеникол под торговым названием левомиколь* в связи с трофическими язвами голеней. Ранее у больной отмечалась крапивница при однократном приеме внутрь таблетированного препарата хлорамфеникола в связи с желудочно-кишечными расстройствами. Через 20 мин после нанесения мази на язвы голеней больная отметила покраснение кожи лица, появление отечности шеи, лица, области глазниц, затрудненное дыхание. Больная вызвала бригаду скорой медицинской помощи. Поставлен диагноз: ангионевротический отек, начата интенсивная терапия (парентеральное введение глюкокортикоидов, блокаторов Н₁-рецепторов, инфузионная терапия). Больная госпитализирована в реанимационное отделение, интенсивная терапия была продолжена. На второй день после поступления в стационар все вышеописанные явления купированы (рис. 4.2, а, б, см. цв. вклейку).

1. К какому типу относится данная НПР?

2. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между применением левомеколя^* и развитием описанной НПР, используя шкалу Наранжо.

3. Каковы должны быть действия врача для предотвращения данной НПР?

Как нужно разрабатывать программу контроля за безопасностью при применении лекарственных средств?

Программа контроля безопасности при применении ЛС должна быть основана на знании врача обо всех возможных прогнозируемых НПР, наличии факторов риска развития НПР у пациента, клиниколабораторных методах диагностики НПР. Программа контроля безопасности ЛС представляет собой совокупность клинических, лабораторных и инструментальных методов, позволяющих выявить НПР на самых ранних этапах развития. На основании результатов этих исследований врач принимает решение о продолжении лечения, коррекции дозы, отмене ЛС или добавлении других ЛС. В табл. 4.6 приведен пример программы контроля за НПР при применении цитостатика циклофосфана^* (циклофосфамида).

Таблица 4.7. Программа контроля безопасности применения циклофосфана*

Окончание табл. 4.7

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.9. Разработайте программу контроля безопасности при применении ЛС из вашей будущей специальности или у курируемого больного. Заполните табл. 4.8.

Таблица 4.8. Программа контроля безопасности

Что такое фармаконадзор. Зачем и как практическому врачу его осуществлять?

Фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением НПР или любых других проблем, связанных с ЛС.

На момент регистрации нового ЛС сведения о НПР, вызываемых данным ЛС, получены на основании клинических исследований, однако эти исследования имеют ряд недостатков:

•  исследуется небольшая популяция больных (как правило, несколько тысяч), что не позволяет выявить редкие НПР;

•  исследуется однородная популяция больных, куда не включаются беременные, лица старческого возраста, пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и др.;

•  прием ЛС в клинических исследованиях, как правило, непродолжительный (около года), так же как и последующее наблюдение за пациентами;

•  ограничены сведения о НПР, вызванных межлекарственным взаимодействием.

В настоящее время наиболее важным методом получения информации о безопасности ЛС после его регистрации считается метод спонтанных сообщений врачей о возникновении НПР. Именно благодаря таким сообщениям были запрещены к использованию многие ранее зарегистрированные ЛС, вызывавшие серьезные НПР. Для формирования спонтанных сообщений о НПР существует законодательная база.

Полезная интернет-ссылка

Нормативно-правовая база системы фармаконадзора в России: http://www.roszdravnadzor.ru/monitoring/hurt/fort

Как и кого практикующий врач должен информировать о развитии неблагоприятных побочных реакций?

В России чаще всего используется следующая ориентировочная схема информирования о развитии НПР (рис. 4.3). В случае развития НПР (при этом врач оценил, что причинно-следственная связь «ЛС-НПР» определенная или вероятная) врач обращается к уполномоченному по мониторингу безопасности ЛС отделения (назначается приказом главного врача ЛПУ, обычно им является заведующий отделением), который, в свою очередь, после консультации с уполномоченным по мониторингу безопасности ЛС ЛПУ (назначается приказом главного врача ЛПУ, обычно им является врач - клинический фармаколог ЛПУ или заместитель главного врача по лечебной работе). Затем уполномоченный по

мониторингу безопасности ЛС отделения оформляет специально разработанную карту-извещение о развившейся НПР (рис. 4.4), которая должна быть направлена (по факсу или электронной почте) в соответствующий Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств, а тот заносит информацию из карты-извещения в специально созданную электронную базу Росздравнадзора. Анализ полученных данных осуществляет Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств Научного центра экспертизы средств медицинского применения (Москва, 127051, Петровский бульвар, д. 8. Тел. (495)-234- 61-04, факс: (499)-190-34-61, e-mail: ADR@regmed.ru), на который в России возложены функции фармаконадзора. Этот центр на основании анализа информации о развившихся НПР выходит с предложениями в Росздравнадзор об отмене регистрации ЛС (или запрете на использование партии ЛС), внесении изменений в инструкции по медицинскому применению и ТКФС или рассыл-

Рис. 4.3. Ориентировочная схема информирования о развитии неблагоприятных побочных реакций

Рис. 4.4. Извещение о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции или неэффективности лекарственного средства

ке по ЛПУ информационных писем о новых данных по безопасности применяемых ЛС (эти письма также содержат конкретные рекомендации для врача в связи с появившейся новой информацией о безопасности ЛС).

Полезная интернет-ссылка

Скачать карту-извещение о развитии НПР можно по ссылке: http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1237034682.6155-25913.doc

Информация о региональных центрах мониторинга безопасности ЛС: http://www.roszdravnadzor.ru/monitoring/hurt/ku5w/khjst

Сайты региональных центров мониторинга безопасности ЛС, на которых имеется возможность заполнения извещений о НПР в режиме on-line:

•  сайт регионального центра мониторинга за безопасностью ЛС по Санкт-Петербургу и Северо-Западному федеральному округу http://labclinpharm.ru/

•  Челябинский региональный центр по изучению побочных действий лекарств http://tabletka.umi.ru

В некоторых странах мира, в частности США, врачи сами заполняют карты-извещения о возникшей НПР, которые они направляют в регуляторный орган (FDA), кроме того, в США и сами пациенты могут заполнить и отправить специально для них разработанную карту. При этом и для врачей, и для пациентов в США существует возможность электронного заполнения карты-извещения в on-line режиме. В России карту-извещение о развитии НПР также можно заполнить в режиме on-line, однако это имеют право делать только уполномоченные по мониторингу безопасности ЛС в ЛПУ и некоторые другие специалисты (пароль выдается в Росздравнадзоре на основании письма от администрации ЛПУ в адрес руководства Росздравнадзора).

Следует отметить, что сообщение о НПР не подразумевает карательных мер в отношении врача и не является поводом для проверок его действий.

Полезная интернет-ссылка

Электронная карта-извещение о развившейся НПР, которую уполномоченные по мониторингу безопасности ЛС ЛПУ заполняют в России: http://www.roszdravnadzor.ru/monitoring/hurt/cart

Методические рекомендации «Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению и работе со спонтанными сообщениями»: http://www.roszdravnadzor.ru/monitoring/ metodicdevelop

Электронная карта-извещение о развившейся НПР, которую врачи заполняют в США: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ medwatch/medwatch-online.htm

В соответствии с правилами, принятыми в России, врачу также необходимо сообщать о НПР, возникших при применении не только ЛС, но и биологически активных добавок (БАД) и средств традиционной медицины. Следует отметить, что не все НПР требуют оповещения.

В России извещения о НПР врачу следует заполнять и отсылать в центры по мониторингу безопасности ЛС в следующих случаях:

•  обо всех НПР на новые лекарственные средства (новыми считаются препараты в течение 5 лет после их регистрации);

•  о неожиданных НПР при применении любого ЛС;

•  обо всех серьезных НПР;

•  о НПР вследствие взаимодействия ЛС между собой, пищей, БАДами.

О серьезных НПР, а также о неожиданных реакциях информация должна быть направлена как можно быстрее, но не позднее 5 календарных дней с того момента, как об этом стало известно врачу или провизору. В случае появления дополнительной информации (например, данных лабораторных методов исследований, результатов аутопсии и др.) она должна быть направлена не позднее последующих 5 календарных дней. В остальных случаях информация о НПР, не соответствующих критериям «серьезные» или «неожиданные», направляется не позднее 15 календарных дней с того момента, как стало об этом известно.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 4.10. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Амиодарон», раздел «Побочное действие» Государственного реестра ЛС (www.regmed.ru).

Больная П. 78 лет для профилактики пароксизмов мерцательной аритмии по назначении участкового терапевта в течение года принимала амиодарон в дозе 200 мг в сутки с положительным эффектом (пароксизмы не рецидивировали). Также больная страдает артериальной гипертензией (постоянно принимает эналаприл в дозе 20 мг в сутки в течение 2 лет), сахарным диабетом 2-го типа (принимает манинил 3,5 мг перед каждым приемом пищи в течение 2 лет). Больная никогда не курила, профессиональные вредности

отрицает. Ухудшение состояния в течение полугода до настоящей госпитализации, когда появились сухой кашель и одышка при ходьбе. За месяц до госпитализации обратилась в поликлинику, где была выполнена рентгенография грудной клетки (рис. 4.5), в связи с выявленными изменениями (обнаружены «тени» в легких) госпитализирована в терапевтическое отделение стационара. В стационаре выполнена компьютерная томография легких: картина фиброзирующего альвеолита. При осмотре окулиста признаков «амиодароновой» кератопатии выявлено не было. На фоне отмены амиодарона и назначения системных глюкокортикоидов (метилпреднизолон 30 мг в сутки) состояние больной улучшилось: одышка уменьшилась, наблюдается положительная рентгенологическая динамика. В качестве антиаритмического средства назначен сотолол. Больная выписалась в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по дальнейшему приему метилпреднизолона в поддерживающей дозе 5 мг в сутки в течение полугода, с последующей постепенной отменой препарата.

1. К какому типу относится данная НПР?

2. Определите степень достоверности причинно-следственной связи между приемом амиодарона и развитием описанной НПР, используя шкалу Наранжо.

3. Обоснуйте необходимость заполнения карты-извещения о развитии НПР.

4. Заполните карту-извещение о развившейся НПР.

Рис. 4.5. Рентгенограммы больной П.: а - при поступлении; б - перед выпиской

Где врач может найти новые данные о безопасности лекарственных средств?

Почти в каждой стране выпускается с той или иной периодичностью журналы-бюллетени по безопасности ЛС, в которых излагается самая последняя информация о любых изменениях в профиле безопасности ЛС (новые НПР, увеличение частоты уже описанных НПР, НПР вследствие новых взаимодействий с другими ЛС и т.д.). При этом в них также даются конкретные рекомендации для врача о том, как необходимо проводить профилактику НПР при применении ЛС в условиях изменившегося профиля безопасности ЛС.

Полезная интернет-ссылка

Самые последние данные о безопасности ЛС можно узнать из периодических изданий:

Журнал на русском языке «Безопасность лекарств и фармаконадзор»: http://www.regmed.ru/etap.asp?EtapNx=165

Бюллетень по безопасности ЛС на английском языке Агентства по регулированию лекарств Великобритании: http://www.mhra.gov. uk/Publications/Safetyguidance/index.htm

Бюллетень по безопасности ЛС на английском языке Министерства здравоохранения Австралии: http://www.tga.health.gov.au/ adr/aadrb.htm