МОДУЛЬ 7 ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ПОЖИЛЫХ, ДЕТЕЙ, БЕРЕМЕННЫХ И КОРМЯЩИХ ЖЕНЩИН

После освоения темы студент должен знать

1. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у беременных, лактирующих женщин, у детей и больных пожилого возраста.

2. Понятие о категориях ЛС в зависимости от риска негативного влияния на плод.

3. Факторы риска и критические периоды развития неблагоприятного действия ЛС на плод.

После освоения темы студент должен уметь

1. Выбирать наиболее эффективные и безопасные ЛС для пожилых, детей, беременных и кормящих женщин.

2. Выбирать оптимальные режимы дозирования ЛС у пожилых, детей, беременных и кормящих женщин.

Литература, необходимая для освоения темы

Основная

Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 186-213.

Дополнительная

Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации. - СПб: Диля, 2003. - 351 с.

Бегг Э. Клиническая фармакология. - М.: БИНОМ. Лаборатория базовых знаний, 2004. - 104 с.

Выполните тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. У беременной в качестве жаропонижающего средства относительно безопасно применять:

A. Ибупрофен. Б. Парацетамол.

B. Метамизол натрия. Г. Кетопрофен.

2. Применять у беременных ЛС из категории С:

A. Возможно в III триместре.

Б. Возможно во II и III триместрах.

B. Возможно в любом триместре, если потенциальная польза превышает риск.

Г. Невозможно.

3. При случайном курсовом приеме препарата из категории Х в I триместре беременности целесообразно:

A. Искусственное прерывание беременности.

Б. Проведение мероприятий, направленных на сохранение беременности.

B. Наблюдение, генетическое исследование.

4. Снизить продукцию грудного молока может:

A. Галоперидол. Б. Метилдопа.

B. Метоклопрамид. Д. Бромокриптин. Е. Теофиллин.

5. Хорошо проникать в грудное молоко могут ЛС со следующими характеристиками:

A. Средний молекулярный вес, гидрофильное, слабая кислота. Б. Низкий молекулярный вес, липофильное, неионизированное.

B. Высокий молекулярный вес, умеренно липофильное, слабое основание.

Г. Средний молекулярный вес, умеренно липофильное, неионизированное.

6. Для расчета дозы ЛС у ребенка 4-12 лет не имеет значения: А. Рост.

Б. Вес.

В. Печеночная и почечная функции. Г. Возраст.

Д. Площадь поверхности тела.

7. Всасывание ЛС в пожилом возрасте:

A. Увеличивается. Б. Уменьшается.

B. Не меняется.

Г. Может как увеличиваться, так и уменьшаться.

8. Объем распределения гидрофильных ЛС с возрастом:

A. Увеличивается. Б. Уменьшается.

B. Не меняется.

Какие особенности применения лекарственных средств у беременных?

В настоящее время практикующему врачу любой специальности достаточно сложно получить исчерпывающую информацию и выбрать наиболее безопасное и в то же время достаточно эффективное ЛС для беременной пациентки.

«Золотое правило» фармакотерапии беременных:

назначай лекарственное средство только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Безопасность применения ЛС у беременных характеризуется классификацией, разделяющей ЛС по опасности для плода на категории A, В, С, D, X (по классификации FDA) (табл. 7.1). Перед назначением любого ЛС женщине детородного возраста необходимо убедиться, к какой из указанных категорий оно относится. Назначая женщинам фертильного возраста ЛС из группы Х и D, проводите тест на беременность и в случае необходимости длительного применения проконтролируйте надежную контрацепцию. При применении ЛС из категории Х также периодически необходимо проводить тест на беременность.

Полезная интернет-ссылка

Инструкции FDA по медицинскому применению ЛС с указанием категорий риска для плода: http://www.fda.gov/CDER/Drug/default.htm

Номер журнала «Безопасность лекарств и фармаконадзор» (2009, ? 2), посвященный проблемам безопасности применения ЛС у беременных и лактирующих женщин: http://www.regmed. ru/Downloads/Examples/FCM/Journ_SafRemedy/2009_02_Journ_ SafRemedy/2009-02_SafRemed.pdf

Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии у беременных: www.cardiosite.ru/recommendations/article.asp?id=5491

Таблица 7.1. Категории риска для плода при применении лекарственных

средств

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.1. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Варфарин» (разделы «Противопоказания», «Особые указания») Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru), инструкцию FDA по применению варфарина.

К сосудистому хирургу обращается женщина 32 лет с варикозной болезнью нижних конечностей. В анамнезе полгода назад тромбоз глубоких вен голеней, осложненный тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии. С целью профилактики дальнейших тромбозов врач решает назначить длительную терапию варфарином.

1. К какой категории ЛС по опасности для плода относится варфарин?

2. Какие рекомендации должен дать врач женщине для предотвращения тератогенного эффекта варфарина?

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.2. Охарактеризуйте изменения фармакокинетических процессов ЛС при беременности и оцените клиническое значение этих изменений, заполнив табл. 7.2.

Таблица 7.2. Фармакокинетические параметры лекарственных средств

и беременность

К сожалению, в ТКФС Государственного реестра ЛС информация о категориях A, В, С, D, X, как правило, отсутствует. В ТКФС часто можно встретить формулировку: «при беременности применять с осторожностью», что следует трактовать, как «применять по жизненным показаниям», поскольку данные ЛС, как правило, относятся к категории С или D. Решая вопрос о назначении ЛП беременной, следует исходить не только из ТКФС, в которой содержится обобщенная информация по различным ЛП, но и ориентироваться на инструкции, так как одно и то же ЛС, но в разных дозах, может быть показано или противопоказано при беременности. Например, дозировка фолиевой кислоты 5 мг противопоказана беременным, а 400 мкг фолиевой кислоты показана (для профилактики дефектов развития нервной трубки у плода в I триместре беременности).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.3. Используя материал учебника (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 186-213), выберите наиболее безопасные ЛС у беременных с различными заболеваниями, заполнив табл. 7.3.

Таблица 7.3. Наиболее безопасные лекарственные средства у беременных

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.4. Проанализируйте случай из клинической практики.

К врачу общей практики обращается беременная (срок беременности 10-11 нед) с жалобами на продуктивный кашель, субфебрильную температуру. Врач ставит диагноз: острый бронхит и считает необходимым назначить антибиотики и отхаркивающие препараты.

1. Выберите наиболее безопасный антибиотик.

2. Выберите наиболее безопасный отхаркивающий препарат.

Существует и другой аспект фармакотерапии - чрезмерный страх беременных пациенток, а иногда и врачей, перед фармакотерапией. В связи с этим необходимо выделить ряд состояний, при которых фармакотерапия беременным должна проводиться обязательно (потенциальный вред для плода при отсутствии лечения превышает вред от применения ЛС), к таким состояниям относятся:

•  бронхиальная астма;

•  эпилепсия;

•  артериальная гипертензия;

•  сахарный диабет;

•  тяжелая пневмония и другие гнойно-воспалительные заболевания;

•  ВИЧ-инфекция;

•  токсоплазмоз;

•  гестозы.

Какие особенности применения лекарственных средств у лактирующих женщин?

Безопасность фармакотерапии при лактации остается актуальной проблемой современной клинической фармакологии. Основными параметрами, определяющими безопасность фармакотерапии при лактации, считаются концентрация препарата в грудном молоке и потенциальная токсичность для младенца. Например, препарат может проникать в грудное молоко, но не оказывать негативного влияния на ребенка, и наоборот. Концентрация ЛС в грудном молоке определяется физико-химическими и фармакокинетическими свойствами препарата:

•  молекулярной массой вещества - чем больше молекулярная масса, тем меньше степень проникновения в молоко;

•  липофильностью - липофильные ЛС легче проникают в грудное молоко;

•  степенью ионизации - неионизированные молекулы легче проникают в грудное молоко;

•  степенью связывания с белками плазмы - чем больше связь с белками плазмы крови, тем хуже ЛС проникает в молоко;

•  степенью активной секреции препарата в грудное молоко. Описывается показателем соотношения: концентрация препарата в грудном молоке/концентрация в плазме крови матери, или М/П. Если показатель М/П >1, препарат активно проникает в

грудное молоко. В некоторых случаях, если известны концентрация препарата в крови матери и показатель М/П, можно рассчитать дозу препарата, получаемую младенцем:

В специальной литературе на эту тему также можно встретить показатель «скорректированная в соответствии с массой тела материнская доза» (получаемая ребенком доля материнской дозы в %, скорректированная на массу ребенка). Если данный показатель менее 10% для относительно нетоксичных препаратов, то препарат совместим с грудным вскармливанием. Кроме того, фармакокинетическими характеристиками ЛС, которые позволяют применять его у лактирующей женщины, считаются следующие:

•  низкая биодоступность при приеме внутрь;

•  короткий период полувыведения;

•  отсутствие активных метаболитов;

•  высокий процент связи ЛС с белками плазмы крови.

При этом рекомендуется кормить грудью перед приемом очередной дозы ЛС, т.е. в момент минимальной равновесной концентрации, что обеспечивает минимальное проникновение ЛС в молоко матери.

При необходимости применения опасных для младенца ЛС грудное вскармливание рекомендуют прервать. К таким препаратам относятся соли лития, цитостатики, радиоизотопы, многие антибактериальные препараты (тетрациклины, фторхинолоны), ретиноиды, амиодарон.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.5. Проанализируйте случай из клинической практики.

Кормящей женщине с диагнозом: нарушение ритма, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия врач назначает ЛС из группы β-адреноблокаторов. Проанализировав фармакокинетические параметры ЛС из этой группы (табл. 7.4), выберите наиболее безопасное ЛС. Проверьте адекватность выбора по ТКФС соответствующих ЛС (www.regmed.ru).

Таблица 7.4. Фармакокинетические параметры препаратов из группы

β-адреноблокаторов

Какие особенности применения лекарственных средств у детей?

Один из основных постулатов педиатрии гласит: «Ребенок - это не маленький взрослый», особенности анатомии и физиологии ребенка диктуют необходимость выработки специальных подходов к фармакотерапии детей. Основными проблемами при назначении ЛС детям считаются:

1. Выбор наиболее эффективного и безопасного ЛС.

• По этическим соображениям клинические испытания ЛС проводятся в основном на взрослой популяции, данные о безопасности ЛС в детской популяции получаются в основном по ретроспективному анализу сообщений о НПР. Несмотря на наличие деклараций о необходимости предоставления детям наилучшей медицинской помощи, врачебные решения о применении лекарств у детей часто основываются на прямом экстраполировании сведений, полученных в ходе клинических испытаний у взрослых. Иногда отмечается и другая крайность - использование в педиатрической практике «привычных», относительно безопасных, но не имеющих доказанной эффективности у детей лекарств. И то, и другое не обеспечивает предоставления детям наилучшей медицинской помощи, для чего должны быть доступны научные доказательства, т.е. проведены клинические испытания лекарственных средств у детей (European Parliament http://www.europarl. europa.eu). Так, по данным Научного центра здоровья детей РАМН на 2006 г., 70-80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили клинических испытаний у детей и не менее 70% лекарств, при-

меняемых в российской педиатрии, назначаются как off-label (см. модуль 1).

•  Некоторые ЛС имеют специфические НПР у детей (например, синдром Рея при применении ацетилсалициловой кислоты).

•  Методы контроля безопасности, используемые у взрослых, не всегда применимы у детей. Например, показатель АЧТВ, используемый для контроля эффективности и безопасности при применении гепарина натрия, при использовании в педиатрии не всегда коррелирует с геморрагическими осложнениями, а особенности механизма действия гепарина натрия у детей разного возраста и методы адекватного контроля до сих пор остаются малоизученными.

Какие группы препаратов наиболее часто вызывают неблагоприятные побочные реакции у детей?

1. Выбор адекватного режима дозирования и пути введения препарата:

•  для многих ЛС особенности фармакокинетики у детей до конца не изучены;

•  значительная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики ЛС;

•  особенности применения ЛС внутрь, ингаляционного, трансдермального путей введения ЛС (например, у детей повышена проницаемость кожного покрова по сравнению с взрослыми и изменено соотношение площади поверхности тела к весу, что требует осторожности при трансдермальном пути введения препарата);

•  детям младше 3 лет твердые лекарственные формы противопоказаны из-за проблем с их проглатыванием.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.6. Охарактеризуйте особенности фармакокинетики ЛС у детей, заполнив табл. 7.5.

Таблица 7.5. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у детей

Окончание табл.7.5

Исходя из особенностей фармакокинетики ЛС в педиатрической практике применяется несколько подходов к вычислению доз ЛС, большинство из них основаны на массе тела, площади поверхности тела и возрасте ребенка:

Площадь поверхности тела ребенка можно определить по специальным номограммам (рис. 7.1).

3. Дозирование, основанное на возрасте (имеет меньшее значение, поскольку у детей одного возраста могут быть значительные различия в антропометрических характеристиках).

Рис. 7.1. Номограмма для определения площади поверхности тела ребенка. Значение площади поверхности тела находят в точке пересечения прямой, соединяющей показатели роста (на шкале I) и веса (на шкале III) со шкалой II

Полезная интернет-ссылка

On-line калькуляторы доз для детей для некоторых ЛС доступны на сайте: http://www.rphworld.com/viewlink-25496.html

Пример расчета дозы ЛС для детей.

Необходимо рассчитать дозу амоксициллина/клавуната для ребенка 5 лет, ростом 115 см, весом 21 кг для лечения внебольничной пневмонии средней степени тяжести. Согласно ТКФС «Амоксициллин/ клавунат» (www.regmed.ru) раздел «Режим дозирования»: «...Детям до 12 лет - в виде суспензии, сиропа или капель для приема внутрь. Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста: дети до 3 мес - 30 мг/кг/сут в 2 приема; 3 мес и старше - при инфекциях легкой степени тяжести - 25 мг/кг/сут в 2 приема или 20 мг/кг/сут в 3 приема, при тяжелых инфекциях - 45 мг/кг/сут в 2 приема или 40 мг/кг/сут в 3 приема. Взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более: 500 мг 2 раза в сутки или 250 мг 3 раза в сутки. При инфекциях тяжелой степени тяжести и инфекциях дыхательных путей - 875 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки.

Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет - 6 г, для детей до 12 лет - 45 мг/на 1 кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты для взрослых и детей старше 12 лет - 600 мг, для детей до 12 лет - 10 мг/на 1 кг массы тела».

В данном случае получаем:

минимальная О_дет = 25 х 21 = 525 мг; максимальная О_дет = 45 х21 = 945 мг;

Рассчитаем суточную дозу ЛС согласно приведенным выше формулам. Для этого необходимо установить стандартную дозу амокси- циллина/клавуната для взрослого, согласно ТКФС она составляет 875/125 мг 2 раза в сутки, т.е. 1750/250 мг в сутки.

1. Дозирование, основанное на массе тела, используя формулу (1) (правило Кларка):

О_дет = 21 х 1750 - 68 = 540 мг.

2. Дозирование, основанное на площади поверхности тела.

По номограмме, представленной на рис. 7.1, определяем площадь поверхности тела: S = 0,85 м². Используя формулу (2), рассчитываем:

О_дет = 1750 х0,85 - 1,73 = 860 мг.

3. Дозирование, основанное на возрасте.

Для детей от 1 до 12 лет используем формулу (3):

О_дет = 5 / (5 + 12) х 1750 = 514 мг.

Таким образом, рациональная доза амоксициллина/клавуната для данного пациента составляет 514-860 мг в расчете на амоксициллин.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.7. Рассчитайте разными методами дозу ванкомицина для ребенка 7 лет весом 30 кг, ростом 125 см. Используйте ТКФС «Ванкомицин» (www.regmed.ru), раздел «Режим дозирования», формулы (1, 2, 3).

Какие особенности применения лекарственных средств у пожилых?

В пожилом возрасте (старше 65 лет) происходит угасание физиологических механизмов, что изменяет как фармакокинетику, так и фармакодинамику ЛС. У пожилых пациентов, по сравнению с молодыми, в 2-3 раза чаще развиваются НПР. В связи с большим количеством сопутствующих заболеваний увеличивается частота полипрагмазии, пожилой возраст считается фактором риска нежелательных взаимо-

действий ЛС. Снижение мнестико-интеллектуальных возможностей, неблагоприятный социальный статус могут влиять на комплаентность. В связи с этим общими правилами применения ЛС у пожилых считаются следующие:

1. Для препаратов с большим процентом ЛС, выводимым почками в неизмененном виде (высоким показателем fu: для ЛС с узким терапевтическим диапазоном более 0,5, для остальных - более 0,75), необходимо всегда проводить коррекцию дозы с учетом клиренса креатинина (см. модуль 2).

2. Для препаратов с высоким печеночным метаболизмом (выраженным эффектом первого прохождения через печень) лечение необходимо начинать с минимальных доз ЛС.

3. Проводить мероприятия по повышению комплаенса (см. модуль 3), особенно эффективными из которых у пожилых считаются:

•  сокращение кратности приема ЛС до 1-2 раз в сутки, применяя пролонгированные лекарственные формы;

•  использование меньшего количества ЛС, применяя фиксированные комбинации ЛС;

•  составление памятки для пациента;

•  использование специальных устройств для удобного дозирования ЛС (например, небулайзеры, спейсеры при применении бронхолитиков у больных с бронхообструктивным синдромом);

•  при наличии проблем с глотанием твердых лекарственных форм выбирать жидкие (растворы, сиропы и т.д.).

4. Более тщательный контроль безопасности ЛС (увеличение кратности проведения методов контроля безопасности: клинических, лабораторных, инструментальных), особенно для ЛС с узким терапевтическим диапазоном.

5. Для большинства ЛС, назначаемых пожилым, необходимо начинать лечение с минимальных доз.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.8. Охарактеризуйте особенности фармакокинетики ЛС у пожилых, заполнив табл. 7.6.

Таблица 7.6. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых

Окончание табл. 7.6

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.9. Предложите оптимальный режим дозирования цефепима для пациента 79 лет, весом 68 кг, концентрация креатинина - 150 мкмоль/л. Используйте разделы «Фармакокинетика», «Режим дозирования» ТКФС «Цефепим» Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 7.10. Проанализируйте случай из клинической практики.

Пациент 75 лет наблюдается в поликлинике у нескольких специалистов. Ниже представлены диагнозы и назначенное лечение из амбулаторной карты:

Кардиолог. ИБС: стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный кардиосклероз. ХСН ΙΙ ФК по NYHA.

Лечение: ацетилсалициловая кислота 125 мг; изосорбида динитрат 30 мг 3 раза; дигоксин 0,25 мг в сутки, эналаприл 2,5 мг в сутки.

Невропатолог: хроническая ишемия головного мозга, церебральный атеросклероз.

Лечение: винпоцетин (кавинтон*) 30 мг 2 раза, триметазидин 20 мг 3 раза в сутки.

Уролог: хронический пиелонефрит, обострение, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Лечение: норфлоксацин 400 мг 2 раза в течение 5 дней, алфузозин 5 мг вечером.

Гастроэнтеролог: хронический гастрит, рефлюкс-эзофагит. Лечение: маалокс* 3 раза в сутки.

1. Применяет ли пациент нерациональные и потенциально опасные комбинации? Если да, то какие нежелательные взаимодействия возможны, и каковы их возможные клинические последствия?

2. Можно ли в этом случае говорить о полипрагмазии? Предложите тактику коррекции терапии.

3. При дозировании каких ЛС не учтены особенности выведения ЛС в пожилом возрасте?