Оглавление

Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.
Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.
МОДУЛЬ 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

МОДУЛЬ 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

После освоения темы студент должен знать

1. Виды комбинаций ЛС (рациональные, нерациональные, потенциально опасные) и их характеристики.

2. Виды взаимодействия лекарственных средств: фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

3. Механизмы фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств (при всасывании, включая индукцию или ингибирование гликопротеина-Р; при распределении, включая вытеснение из связей с белками плазмы крови; при метаболизме, включая индукцию и ингибирование изоферментов цитохрома Р-450; при выведении).

4. Механизмы фармакодинамических взаимодействий лекарственных средств: синергизм и антагонизм; прямое и косвенное фармакодинамическое взаимодействие.

5. Механизмы взаимодействия лекарственных средств с пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма, фитопрепаратами.

6. Факторы риска взаимодействия лекарственных средств.

После освоения темы студент должен уметь

1. Выбирать ЛС с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами, с пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма, фитопрепаратами.

2. Выбирать рациональные комбинации лекарственных средств.

3. Корректировать режим дозирования ЛС с учетом взаимодействия ЛС при их выборе и в процессе лечения.

Литература, необходимая для освоения темы

Основная

Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 151-185.

Дополнительная

Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). - М.: Медицина,

1991. - 304 с.

Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / под общ. ред. И.М. Перцева. - Х.: Мегаполис, 2001. - 784 с.

Лекция, которую необходимо прослушать для освоения темы

Кукес В.Г., Сычев Д.А. Взаимодействие лекарственных средств. http://lech.mma.ru/clinpharm/ucheb/pharm/lekt/1

Почему врачи применяют комбинации лекарственных средств, и какие они бывают?

В клинической практике врачу часто приходится сталкиваться с ситуациями, когда пациенту необходимо назначать одновременно несколько ЛС из-за наличия нескольких заболеваний, а также недостаточной эффективности и/или безопасности монотерапии (при необходимости коррекции НПР). При этом ЛС могут взаимодействовать между собой. Под взаимодействием ЛС понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС. Эффективность и безопасность ЛС может также изменяться в результате их взаимодействия с пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма, фитопрепаратами. Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, в таком случае речь идет о нерациональных комбинациях ЛС. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат взаимодействия ЛС, приводящие к повышению риска развития НПР. Потенциально опасные комбинации ЛС остаются серьезной клинической проблемой. Кроме того, НПР, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений. Взаимодействие ЛС при применении нерациональных и потенциально опасных комбинаций называется нежелательным взаимодействием ЛС. Чаще всего причиной развития неблагоприятного взаимодействия ЛС считается поли-

прагмазия, под которой понимается необоснованное применение у одного больного большого количества ЛС (как правило, более пяти).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.1. Охарактеризуйте и приведите примеры различных видов комбинаций ЛС, заполнив табл. 5.1 (желательно привести примеры по своей будущей специальности).

Таблица 5.1. Различные комбинации лекарственных средств

Виды комбинаций лекарственных средств

Характеристика вида

комбинации лекарственных средств

Примеры

Рациональные комбинации с целью повышения эффективности фармакотерапии

 
 

Рациональные комбинации с целью повышения безопасности фармакотерапии

 
 

Нерациональные комбинации

 
 

Потенциально опасные комбинации

 
 

Выполните тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. При фармакокинетическом взаимодействии одно ЛС может влиять на такие процессы другого, как:

A. Всасывание.

Б. Распределение.

B. Метаболизм (биотрансформация). Г. Выведение.

Д. Все вышеперечисленные.

2. При фармакодинамическом взаимодействии одно лекарственное средство влияет на такие процессы другого, как:

A. Всасывание.

Б. Распределение.

B. Метаболизм (биотрансформация). Г. Выведение.

Д. Механизм действия.

3. Не всасывающиеся комплексные соединения с препаратами кальция, магния, железа, цинка, висмута образуют следующие лекарственные средства:

A. Макролиды.

Б. Фторхинолоны.

B. Цефалоспорины. Г. Тетрациклины.

Д. Все вышеперечисленные.

4. Межлекарственного взаимодействия при всасывании, развивающегося по механизму образования невсасывающихся соединений, можно полностью избежать при назначении лекарственных средств с интервалом:

A. 30 мин.

Б. 1 ч.

B. 2 ч и более.

Г. Избежать нельзя.

5. Всасывание лекарственных средств, метаболизирующихся под действием нормальной микрофлоры кишечника, при их совместном применении с антибиотиками:

A. Угнетается. Б. Усиливается.

B. Не изменяется.

6. Всасывание лекарственных средств при их совместном применении с препаратами, повышающими моторику ЖКТ:

A. Угнетается. Б. Усиливается.

B. Не изменяется.

7. Всасывание лекарственных средств - субстратов гликопротеина-Р при их совместном применении с препаратами-ингибиторами гликопротеина-Р:

A. Угнетается. Б. Усиливается.

B. Не изменяется.

8. Метаболизм лекарственного средства - субстрата определенного фермента биотрансформации при их совместном применении с препаратами-ингибиторами:

A. Угнетается. Б. Усиливается.

B. Не изменяется.

9. Выведение лекарственных средств - слабых кислот при их совместном применении с препаратами, повышающими рН мочи:

A. Угнетается. Б. Усиливается.

B. Не изменяется.

10. При одновременном применении с молоком вследствие образования хелатных связей угнетается всасывание соединений следующих лекарственных средств:

A. Пенициллины. Б. Тетрациклины.

B. Фторхинолоны. Г. Макролиды.

Д. Правильно Б и В.

Какие виды взаимодействия лекарственных средств встречаются в клинической практике?

В клинической практике встречаются следующие виды взаимодействия ЛС:

•  фармацевтическое взаимодействие;

•  фармакокинетическое взаимодействие;

•  фармакодинамическое взаимодействие.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.2. Завершите схему различных видов взаимодействия лекарственных средств: впишите в пустые прямоугольники виды взаимодействия лекарственных средств в соответствии с характеристиками (рис. 5.1).

Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие может происходить по разным механизмам, знание которых позволяет врачу избегать применения нерациональных и потенциально опасных комбинаций и в то же время выбирать наиболее приемлемые комбинации ЛС.

Какие могут быть механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств?

Фармакокинетическое взаимодействие может происходить на нескольких уровнях.

1. Всасывание ЛС из ЖКТ (при применении ЛС внутрь) по механизмам образования комплексов и хелатных соединений, изменение

Рис. 5.1. Взаимодействие лекарственных средств

рН желудочного содержимого, изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ, изменение моторики ЖКТ, влияние на активность гликопротеина-Р.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.3. Приведите примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на разных уровнях в соответствии с механизмами развития, заполнив табл. 5.2.

Таблица 5.2. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Уровень фармакокинетического взаимодействия

Механизм взаимодействия

Примеры

Всасывание

Образование комплексных или хелатных соединений

 
 

Изменение рН желудочного содержимого

 

Окончание табл.5.2

Уровень фармакокинетического взаимодействия

Механизм взаимодействия

Примеры

 

Влияние на нормальную микрофлору

 
 

Влияние на моторику ЖКТ

 
 

Влияние на транспортеры, участвующие во всасывании

 

Распределение

Вытеснение из связи с белками плазмы крови

 

Влияние на транспорт гистогематических барьеров

 

Метаболизм (биотрансформация)

Индукция изоферментов цитохрома Р-450

 

Ингибирование изоферментов цитохрома Р-450

 

Выведение

Влияние на клубочковую фильтрацию в почках

 

Влияние на канальцевую реабсорбцию в почках

 

Влияние на канальцевую секрецию в мочу

 

Влияние на канальцевую секрецию в желчь

 

2. Распределение по механизмам вытеснения их связей с белками плазмы крови, влияния ЛС на активность гликопротеина-Р, локализованного в эндотелиоцитах ГЭБ.

3. Биотрансформация ЛС по механизмам индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р-450.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.4. При взаимодействии с какими лекарственными средствами может наблюдаться повышение и снижение концентрации верапамила (метаболизируется CYP3A4 и CYP1A2) в плазме крови вследствие изменения его биотрансформации? При выполнении задания используйте приложение 1 (на диске) учебника Кукеса В.Г. «Клиническая фармакология» (2008). Заполните табл. 5.3.

Таблица 5.3. Лекарственные взаимодействия верапамила

Лекарственное средство,

концентрация которого изменяется

Изофермент цитохрома

Р-450, активность

которого изменяется

Лекарственные средства - ингибиторы, повышающие концентрацию в плазме крови и увеличивающие риск развития нежелательных реакций

Лекарственные средства - индукторы, снижающие концентрацию в плазме крови и снижающие эффективность

Верапамил

CYP3A4

 
 

CYP1A2

 
 

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.5. Концентрацию каких лекарственных средств повышает флуконазол за счет ингибирования CYP3A4 и CYP2C9? Используйте приложение 1 (на диске) учебника Кукеса В.Г. «Клиническая фармакология» (2008). Заполните табл. 5.4.

Таблица 5.4. Лекарственные взаимодействия флуконазола

Лекарственное средство - ингибитор

Ингибируемый изофермент цитохрома Р-450

Лекарственные средства, концентрация которых повышается в плазме крови, вследствие чего

увеличивается риск развития нежелательных реакций

Флуконазол

CYP3A4

 

CYP2C9

 

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.6. Концентрацию каких лекарственных средств снижает дексаметазон за счет индуцирования CYP3A4? Используйте приложение 1 (на диске) учебника Кукеса В.Г. «Клиническая фармакология» (2008). Заполните табл. 5.5.

Таблица 5.5. Лекарственные взаимодействия флутиказона

Полезная интернет-ссылка

Обновляемая информация о ЛС-субстратах, ингибиторах и индукторах изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования взаимодействия ЛС на уровне биотрансформации: http://medicine. iupui.edu/clinpharm/DDIs/table.asp

4. Выведение по механизмам влияния на клубочковую фильтрацию, угнетение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции.

Какие бывают механизмы фармакодинамического взаимодействия?

Клиническим проявлением фармакодинамического взаимодействия ЛС могут быть антагонизм или синергизм. Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным (непрямым).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.7. Приведите примеры фармакодинамического взаимодействия на разных уровнях, заполнив табл. 5.6.

Таблица 5.6. Фармакодинамическое взаимодействие на разных уровнях

Вид фармакодинамического взаимодействия

Уровень взаимодействия

Примеры синергичного взаимодействия

Примеры антагонистичного взаимодействия

Прямое

На уровне молекулмишеней

 
 

На уровне системы вторичных посредников

 
 

На уровне медиаторных систем

 
 

Косвенное

На уровне клетокмишеней

 
 

На уровне органовмишеней

 
 

На уровне функциональных систем

 
 

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.8. У курируемого больного оцените возможность взаимодействия назначенных лекарственных средств. Заполните табл. 5.7.

Таблица 5.7. Взаимодействие лекарственных средств

Лекарственные средства

Препарат 1

Препарат 2

Препарат 3

Препарат 1

 
 
 

Препарат 2

 
 
 

Препарат 3

 
 
 

Примечание. В ячейке на пересечении двух препаратов указываются вид взаимодействия (фармакокинетическое/фармакодинамическое), уровень взаимодействия, механизм взаимодействия, возможные клинические последствия взаимодействия.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.9. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Силденафил» (раздел «Взаимодействие»).

Пациент 48 лет с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения III ФК, постоянно принимает ацетилсалициловую кислоту 125 мг

1 раз в сутки (днем), метопролол 12,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), изосорбида динитрат (пролонгированная форма) 20 мг

2 раза в сутки (утром и днем). На фоне проводимой терапии ангинозные боли не рецидивировали, гемодинамика стабильная (АД 120/70 мм рт.ст., ЧСС 60 в минуту). В связи с эректильной дисфункцией вечером больной принял силденафил (виагру*) 50 мг внурь. Через 1,5 ч после приема силденафила отметил резкую слабость, головокружение, АД 80/50 мм рт.ст., ЧСС 100 в минуту.

1. Какая наиболее вероятная причина коллапса?

2. Каковы уровень и механизм возможного фармакодинамического взаимодействия ЛС?

3. Как можно избежать данного взаимодействия ЛС?

4. Какие еще лекарственные средства могут взаимодействовать с силденафилом по подобному механизму?

5. Предложите дальнейшую тактику ведения пациента.

Могут ли пища, алкоголь и фитопрепараты взаимодействовать с лекарственными средствами, какое это может иметь клиническое значение

ЛС могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с пищей, алкоголем и фитопрепаратами (в том числе и БАДами, содержащими экстракты лекарственных растений), что может существенно влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии. Обычно информация о подобных взаимодействиях опубликована в инструкции и ТКФС в разделах «Взаимодействие», «Особые указания». При этом врач должен инструктировать больного об ограничении употребления определенных продуктов или алкоголя на фоне применения ЛС, или это должно быть отражено в памятке для пациента, принимающего ЛС, которую составляет врач.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.10. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Варфарин» (разделы «Взаимодействие», «Особые указания»).

Пациенту 63 лет с постоянной формой мерцательной аритмии для профилактики тромбоэмболических осложнений подобрана доза варфарина 7,5 мг, при этом по данным коагулограммы МНО - 2,5. Через 1,5 мес приема варфарина пациент обратился с жалобами на частые носовые кровотечения. При лабораторном контроле по данным коагулограммы МНО - 4. При целенаправленном опросе выяснилось, что при подборе дозы варфарина пациент ежедневно употреблял большое количество зеленых овощей (салат, шпинат, капусту), богатых витамином К, а примерно за 2 нед до появления носовых кровотечений полностью исключил из своего рациона эти продукты.

1. Каковы тип, уровень и механизм возможного взаимодействия варфарина и зеленых овощей?

2. Предложите дальнейшую тактику ведения пациента.

3. Как можно избежать данного взаимодействия?

Что касается фитопрепаратов, включая БАДы, в состав которых часто включаются экстракты лекарственных растений, которые содержат огромное количество соединений, их взаимодействие с ЛС может носить непредсказуемый характер. Вот почему больных, длительно принимающих ЛС, следует предупредить о недопустимости приема БАДов.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.11. Проанализируйте случай из клинической практики*. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Аценокумарол» (раздел «Взаимодействие») Государственного реестра лекарственных средств (www.regmed.ru), проведите поиск в базе PubMed (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/) по ключевым словам acenocoumarol interaction, herbs, по латинским названиям лекарственных растений.

Пациент М. 73 лет наблюдается у кардиолога по месту жительства с диагнозом: эссенциальная артериальная гипертензия 3-й степени, очень высокий риск. ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Нарушение ритма сердца: постоянная форма мерцательной аритмии. Тромбоз ушка левого предсердия. Атеросклероз аорты, коронарных, брахицефальных артерий. Дисциркуляторная энцефалопатия II стадии. Постоянно принимает: амлодипин 10 мг в сутки, индапамид 1,5 мг в сутки, бисопролол 2,5 мг в сутки. В течение 5 лет в связи с высоким риском тромбоэмболических осложнений получает оральный антикоагулянт аценокумарол (синкумар*) в дозе 3 мг в сутки под контролем МНО один раз в месяц. Среднее МНО за время наблюдения составило 2,6. Пациент приехал в клинику для контроля МНО, однако аценокумарол пациент не принимал в течение 2 нед в связи с невозможностью контроля МНО (был на даче за городом), уровень МНО составил 1,2. Через 2 нед пациенту была возобновлена прежняя доза синкумара*. Повторный анализ крови на МНО состоялся через две недели после возобновления приема аценокумарола, уровень МНО составил 8,86, при этом больной отметил появление кровоизлияний в кожу. При целенаправленном опросе пациента выяснилось, что в течение 2 нед дополнительно к гипотензивной терапии, указанной выше, по совету жены принимал следующие БАДы: «Сосудистый доктор» («Фитогаленика»), «Капилар» («Диод ОАО»), а также отвар из высушенных трав пустырника (Leonurus cardiaca) и плодов боярышника (Crataegus oxyacantha), собранных самостоятельно. Все указанные БАДы и травы отменены. Прием аценокумарола был временно прекращен и возобновлен в прежней дозе после исчезновения кровоизлияний в кожу и получения результата МНО (2,4). Динамика МНО у пациента М. представлена на рис. 5.2. Примите во внимание, что БАД «Сосудистый доктор» содержит зверобой продырявленный (Hypericum perforatum),

* Случай описан Михеевой Ю.А.

валериану (Valeriana officinalis), девясил (Inula helenium), чабрец (Thymus serpyllum),душицу (Origanum vulgare), бессмертник (Helichrysum arenarium). БАД «Капилар» содержит дигидрокверцетин, выделенный из лиственницы сибирской (Larix sibirica).

1. Какие из применяемых больным растений, в том числе входящие в состав БАД, могли повлиять на биотрансформацию аценокумарола и по каким механизмам (индукция или ингибирование изоферментов цитохрома Р-450)? Примите во внимание, что аценокумарол метаболизируется CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP1A2.

2. Как можно избежать развития чрезмерной гипокоагуляции и кровоизлияний в кожу на фоне применения аценокумарола?

Рис. 5.2. Динамика международного нормализированного отношения у пациента М.

Полезная интернет-ссылка

Справочник для врача по прогнозированию нежелательных взаимодействий ЛС с фитопрепаратами с конкретными клиническими рекомендациями: http://www.standardprocess.com/display/ herbdruginteraction.spi

Сайт, посвященный взаимодействию ЛС с грейпфрутовым соком: http://www.powernetdesign.com/grapefruit/

У каких пациентов чаще всего развиваются реакции взаимодействия лекарственных средств

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, основными из которых считаются возраст больного, сопутствующие заболевания, полипрагмазия, терапевтическая широта применяемых ЛС. Именно этой категории пациентов необходим более строгий контроль эффективности и безопасности применения ЛС. Наиболее часто нежелательные взаимодействия развиваются при применении следующих групп ЛС:

•  оральные антикоагулянты;

•  сердечные гликозиды;

•  пероральные гипогликемические ЛС;

•  теофиллин/аминофиллин;

•  противосудорожные;

•  цитостатики;

•  антидепрессанты;

•  нейролептики.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 5.12. Проанализируйте случай из клинической практики. При ответе на вопросы используйте ТКФС «Варфарин», «Налидиксовая кислота» (разделы «Взаимодействие», «Особые указания») Государственного реестра лекарственных средств (www. regmed.ru), проведите поиск в базе PubMed (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/) по ключевым словам: warfarin interaction, nalidixic acid, serenoa repens, alcohol.

Больному В. 68 лет, пенсионеру, в 2003 г. по поводу критической ишемии правой ноги, возникшей на фоне облитерирующего атеросклероза артерий, выполнена ампутация правой ноги до нижней трети бедра. В связи с длительным нахождением больного на постельном режиме для профилактики тромбоэмболических осложнений сосудистым хирургом назначен варфарин, подобранная доза которого составила 7,5 мг в сутки, при этом значение МНО при регулярном ежемесячном контроле составляло от 2,3 до 2,6, т.е. в пределах терапевтического диапазона. В 2004 г. в связи с жалобами больного на изжогу больному выполнена ЭГДС, по результатам которой был диагностирован хронический гастрит, по поводу чего пациент эпизодически принимал антациды (при возникновении симптомов). С начала 2008 г. больной стал отмечать

дизурические расстройства в виде учащения мочеиспускания, по поводу чего под влиянием телевизионной рекламы с середины апреля 2008 г. самостоятельно начал принимать препарат сухого экстракта пальмы Сабаля (Serenoa repens) (выпускается под торговым названием простамол уно*), при этом к врачам больной не обращался. Через 2 нед после появления у больного дизурии поднялась температура до 39 °С, появились жалобы на болезненное мочеиспускание, в связи с чем обратился к урологу по месту жительства. На основании результатов анализа мочи (белок 0,03 г/л, рН 5, лейкоциты 15-20 в поле зрения, эритроциты 2-4 в поле зрения) поставлен диагноз острого бактериального уретрита, назначена налидиксовая кислота (невиграмон*) в дозе 1000 мг 4 раза в сутки на 14 дней, кроме того, уролог рекомендовал продолжить прием препарата сухого экстракта пальмы Сабаля. На 4-й день после начала приема налидиксовой кислоты состояние больного улучшилось: нормализовалась температура, перестали беспокоить боли при мочеиспускании. Во время лечения налидиксовой кислотой больной однократно употреблял алкогольный напиток джин-тоник в количестве 500 мл (1 банка). Через 10 дней после начала лечения на фоне хорошего самочувствия больной отметил появление черного, дегтеобразного стула, однако значения этому не предал, связав это явление с предшествующим приемом свеклы. А еще через несколько дней больной отметил появление слабости, повышенной утомляемости, к врачам больной не обращался. Через 2 нед после начала терапии налидиксовой кислотой больной прекратил прием данного ЛС, как это было и рекомендовано урологом, однако слабость и дегтеобразный стул сохранялись. Еще через несколько дней слабость резко усилилась, у больного возникло предобморочное состояние, была вызвана бригада скорой помощи, больной госпитализирован в реанимационное отделение стационара. Вплоть до поступления в стационар больной продолжал принимать варфарин и препарат сухого экстракта пальмы Сабаля (рис. 5.3, а, б). При осмотре при поступлении состояние больного крайне тяжелое, температура 36,7 °С, кожные покровы бледные, влажные, частота дыхания 26 в минуту, перкуторно звук ясный легочный, дыхание везикулярное, ослаблено во всех отделах, хрипы не выслушиваются, перкуторно границы сердца расширены влево на 1,5 см, сердечные тоны приглушены, ритм сердца

неправильный, шумов нет, ЧСС 120 в мин., АД 90/50 мм рт.ст., живот мягкий, болезненный при пальпации в эпигастрии, симптомов раздражения брюшины нет, печень перкуторно не увеличена, не пальпируется, селезенка перкуторно не увеличена, не пальпируется, симптом Пастернацкого отрицателен с обеих сторон, очаговой неврологической симптоматики не выявлено. При поступлении в клиническом анализе крови обращали на себя внимание выраженная гипохромная анемия и лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (гемоглобин 35 г/л, эритроциты 1,87х1012/л, цветовой показатель 0,55, тромбоциты 374х109/л, лейкоциты 61,0х109/л, недифференцированные элементы 3%, промиелоциты 4%, миелоциты 9%, палочкоядерные 24%, сегментоядерные 36%, лимфоциты 1%), в коагулограмме отмечалось резкое увеличение значения МНО до 12,35. При экстренной ЭГДС были обнаружены: геморрагический гастрит, продолжающееся кровотечение из острых эрозий и язв луковицы двенадцатиперстной кишки, диапедезное кровотечение из луковицы двенадцатиперстной кишки, геморрагический бульбит. При ЭГДС проведено обкалывание кровоточащих эрозий и язв раствором спиртоновокаина 35% из 10 точек, после чего достигнут нестабильный гемостаз. В реанимационном отделении поставлен диагноз относительной передозировки варфарином, осложненной желудочно-кишечным кровотечением, геморрагический шок 3-й степени. Начата интенсивная терапия: переливания свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы, внутривенное введение цефтриаксона, метронидазола, внутримышечное введение викасола*, внутрь - эзомепразола. Варфарин и препарат сухого экстракта пальмы Сабаля отменены. На 2-й день госпитализации выполнена еще одна ЭГДС, по результатам которой зафиксирована остановка кровотечения: эрозивно-язвенный гастрит антрального отдела желудка, эрозивно-язвенный бульбит с признаками состоявшегося кровотечения. На 3-й день госпитализации на фоне проводимой терапии состояние улучшилось: уменьшилась слабость, стабилизировалась гемодинамика (АД 110/70 мм рт.ст., ЧСС 88 в минуту), в общем анализе крови повысился уровень гемоглобина, однако выраженность лейкоцитоза несколько увеличилась (гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 71,6х109/л). На 3-й день госпитализации значение МНО снизилось до 1,88, а на 5-й день госпитализации

составило 1,3. ЭГДС в последующем выполнялись еще несколько раз: регистрировались отсутствие кровотечения, постепенная эпителизация эрозий, рубцевание язв. На 6-й день госпитализации по данным общего анализа крови отмечались нарастание гемоглобина, увеличение содержания эритроцитов, уменьшение интенсивности лейкоцитоза (гемоглобин 87 г/л, эритроциты 2,95х1012/л, цветовой показатель 0,87, тромбоциты 153,4х109/л, лейкоциты 18,5х109/л, недифференцированные элементы 0,5%, миелоциты 1%, метамиелоциты 1%, палочкоядерные 9%, сегментоядерные 67,5%, эозинофилы 1%, базофилы 1%, лимфоциты 14%, моноциты 9%). В этот же день больной был переведен из реанимационного в терапевтическое отделение. В последующем состояние больного постепенно улучшается. На 10-й день госпитализации по данным общего анализа крови продолжается рост гемоглобина, увеличивается содержание эритроцитов, исчез лейкоцитоз (гемоглобин 97 г/л, эритроциты 3,19х1012/л, цветовой показатель 0,91, тромбоциты 210,4х109/л, лейкоциты 9,1х109/л, палочкоядерные 3%, сегментоядерные 69%, эозинофилы 1%, лимфоциты 18%, моноциты 5%).

05.06.2008 года по результатам общего анализа мочи было отмечено устранение лейкоцитурии и протеинурии, антибактериальные препараты были отменены. Перед выпиской выполнена контрольная ЭГДС: картина гастродуоденита, рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Перед выпиской также был выполнен клинический анализ крови: гемоглобин 117 г/л, эритроциты 3,97х1012/л, цветовой показатель 0,88, тромбоциты 714,4х109/л, лейкоциты 7,3х109/л, палочкоядерные 3%, сегментоядерные 69%, эозинофилы 2%, лимфоциты 22%, моноциты 4%. Во время госпитализации у больного была взята кровь для проведения фармакогенетического тестирования на предмет изучения возможной генетически детерминированной чувствительности к варфарину: определение носительства аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3 и генотипов по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1. По результатам фармакогенетического тестирования у больного выявлены генотипы CYP2C9*1/*1 и GG, что говорит об отсутствии генетической предрасположенности к развитию кровотечений при применении варфарина в среднетерапевтических дозах (см. модуль 6). Кроме того, больному проведено дополнительное генетическое исследование, направленное на изучение

возможной генетической предрасположенности к тромбообразованию: изучались полиморфизмы генов системы свертывания крови и ферментов метаболизма фолиевой кислоты. Однако генотипов, ассоциированных с высоким риском тромбообразования, у больного обнаружено не было. Больной выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями длительного приема эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС*) 50 мг в сутки, наблюдение терапевта, хирурга, гастроэнтеролога, уролога по месту жительства.

1. Какие причины могли привести к развитию желудочнокишечного кровотечения у больного?

2. Предположите типы, уровни и механизмы взаимодействия варфарина с другими ЛС, а также алкоголем, возникшие у больного?

3. Какие факторы риска нежелательных взаимодействий ЛС имелись у больного?

4. Как можно избежать развития желудочно-кишечного кровотечения у больного?

5. Адекватны ли были ведение пациента в стационаре и рекомендации при выписке?

Как врачу избежать нежелательных взаимодействий лекарственных средств

Основные правила, позволяющие врачу избежать нежелательного взаимодействия ЛС:

•  при назначении нескольких лекарственных средств необходимо ознакомиться с разделом «Взаимодействие» инструкции по применению лекарственных средств и их ТКФС, учитывая эту информацию при выборе ЛС. Для удобства поиска информации о взаимодействии ЛС можно воспользоваться специально созданными компьютерными программами, в которые можно ввести ЛС, которые планируется назначить больному, а программа «выдает» возможные нежелательные взаимодействия;

•  при выборе ЛС врачу необходимо учитывать уже назначенные препараты;

•  врачу необходимо согласовывать назначения ЛС с разными специалистами;

•  включать в программы обучения врачей и пациентов вопросы взаимодействия ЛС.

Полезная интернет-ссылка

Программа для прогнозирования нежелательных взаимодействий ЛС в составе комплексного программного продукта для клинических фармакологов (Г.Г. Кетова, В.М. Цветов): http://pharmsuite.ru/

Сайт для врачей, занимающихся лечением ВИЧ-инфекции, на котором функционирует программа по прогнозированию нежелательных взаимодействий противовирусных ЛС, применяемых при ВИЧ, с другими ЛС: http://www.hiv-druginteractions.org

Полезная интернет-ссылка

Справочник для врача по прогнозированию нежелательных взаимодействий ЛС с конкретными клиническими рекомендациями: http://www.nephrologypharmacy.com/downloads/druginteraction2e.pdf

Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013