Оглавление

Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.
Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.
МОДУЛЬ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

МОДУЛЬ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

После освоения темы студент должен знать

1. Представление о фармакокинетической кривой.

2. Особенности фармакокинетики ЛС при различных путях введения, достоинства и недостатки различных путей введения ЛС, принципы выбора пути введения ЛС.

3. Особенности фармакокинетики при применении ЛП с модифицированным высвобождением, принципы выбора ЛП с модифицированным высвобождением.

4. Представление о биоэквивалентности, ее значение для экспертизы генерических ЛС, принципы их выбора.

5. Основные фармакокинетические процессы и их механизмы.

6. Основные фармакокинетические параметры и их клиническое значение.

7. Факторы, влияющие на всасывание, метаболизм и выведение лекарственных средств.

8. Методологию проведения терапевтического лекарственного мониторинга (показания, клиническое значение, интерпретация результатов).

После освоения темы студент должен уметь

1. Интерпретировать информацию о фармакокинетике лекарственных средств (из инструкции и ТКФС) для индивидуализированного выбора лекарственных препаратов и их режимов дозирования.

2. Определять необходимость в применении нагрузочной дозы лекарственного препарата и уметь ее рассчитывать.

3. Рассчитывать дозы лекарственных препаратов для пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции почек и печени.

4. Определять необходимость использования данных терапевтического лекарственного мониторинга при применении лекарственных препаратов и корректировать дозы лекарственных препаратов с учетом полученных результатов.

Литература, необходимая для освоения темы

Основная

Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 15-79.

Дополнительная

Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. - М.: Литтера, 2005. - 288 с.

Бондарева И.Б., Джеллифф Р., Сергиенко В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. -

М.: Издательство РАМН, 2004. - 208 с.

Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. - Ростов-н/Д.: Феникс, 2001. - 384 с.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты / под общ. ред. В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-

Медиа, 2009. - 432 с.

Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной

медицины. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. - М.: ГЭОТАР-

Медиа, 2002. - 192 с.

Лекция, которую необходимо прослушать для освоения темы

Архипов В.В. Клиническая фармакокинетика. http://lech.mma.ru/clinpharm/ucheb/pharm/lekt/1

Зачем врачу информация о фармакокинетике лекарственных средств?

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий движение ЛС в организме человека, в том числе и больного. В упрощенном виде фармакокинетика позволяет понять, что организм делает с ЛС: как он всасывает, распределяет, метаболизирует и выводит ЛС. При этом отражением фармакокинетики ЛС считается его концентрация в плазме крови, которая чаще всего напрямую связана с концентрацией ЛС в области молекул мишеней. Это означает, что концентрация ЛС в большинстве случаев связана с фармакологическими эффектами ЛС. Следовательно, фармакокинетические параметры, описывающие изменения концентрации ЛС в плазме

крови, могут быть использованы для индивидуализации выбора ЛС и их режимов дозирования для обеспечения максимально эффективного и безопасного лечения. Информация о фармакокинетике ЛС содержится в разделе «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС и предназначена для врача. Врач должен понимать клиническое значение изложенной информации и указанных фармакокинетических параметров для индивидуализированного выбора ЛС, режима дозирования, в том числе для расчета поддерживающей дозы, дозы с учетом нарушения функции почек и печени. Для ряда препаратов существует возможность проведения терапевтического лекарственного мониторинга - изучение концентрации ЛС в плазме крови пациента, при этом врач должен уметь скорректировать дозу ЛП в зависимости от получаемых результатов.

Выполните тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

I. Подберите каждому из фармакокинетических процессов соответствующие определения:

1. Абсорбция.

2. Распределение.

3. Биотрансформация.

4. Элиминация.

5. Выведение.

A. Процесс перемещения ЛС из кровотока к органам и тканям.

Б. Экскреция ЛС или его метаболитов из организма.

B. Изменения, которым подвергаются ЛС в организме.

Г. Процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток.

Д. Процесс удаления ЛС из организма, включающий его инактивацию и экскрецию.

II. Подберите каждому из фармакокинетических параметров соответствующие определения:

1. Клиренс.

2. Биодоступность.

3. Период полувыведения.

4. Объем распределения.

A. Доля ЛС, достигающая системного кровотока из места введения.

Б. Объем плазмы крови, освобождающийся от ЛС за единицу времени.

B. Объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови.

Г. Время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови вдвое.

III. К парентеральным путям введения относится:

A. Сублингвальный. Б. Ректальный.

B. Ингаляционный. Г. Пероральный.

IV. Промежуток времени, необходимый для достижения равновесного состояния, обычно равен:

A. Двум периодам полувыведения.

Б. Четырем периодам полувыведения.

B. Пяти периодам полувыведения. Г. Шести периодам полувыведения. Д. Одному периоду полувыведения.

V. О хорошем накоплении ЛС в тканях свидетельствует:

A. Большая степень связи с белками плазмы. Б. Большой объем распределения.

B. Низкая скорость биотрансформации в печени.

Г. Большое количество нежелательных лекарственных реакций. Д. Низкая концентрация ЛС в моче.

VI. Баланс между терапевтическим эффектом и неблагоприятными побочными реакциями определяется следующим параметром:

A. Биоэквивалентностью. Б. Биодоступностью.

B. Терапевтическим диапазоном. Г. Равновесной концентрацией. Д. Максимальной концентрацией.

VII. ЛС характеризуется большим периодом полувыведения при:

A. Малом объеме распределения. Б. Большом объеме распределения.

B. Большой концентрации ЛС в плазме крови.

Г. Низкой концентрации ЛС в органах и тканях. Д. При увеличении кратности назначения.

VIII. Степень связывания ЛС с белками плазмы играет важную роль при:

A. Печеночной недостаточности. Б. Анемии.

B. Почечной недостаточности. Г. Аллергических заболеваниях. Д. Сердечной недостаточности.

IX. Подсемейство цитохромов Р-450, метаболизирующее большую часть ЛС:

A. CYP1A. Б. CYP2A.

B. CYP3A. Г. CYP4A. Д. CYP5A.

X. Гликопротеин Р выполняет функцию:

A. Выведения ЛС из энтероцитов в просвет кишечника. Б. Усиления метаболизма ЛС в гепатоцитах.

B. Снижения выведения ЛС почками.

Г. Транспортировки ЛС к органам и тканям.

XI. На распределение ЛС влияют:

A. рН межклеточной жидкости. Б. Региональный кровоток.

B. Связывание с белками плазмы. Г. Липофильность ЛС.

Д. Накопление в органах и тканях.

XII. Назначения каких лекарственных средств следует избегать у больных циррозом печени?

A. Считающихся пролекарствами.

Б. Обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы.

B. Экскретирующихся через желчь.

Г. С большим эффектом «первого прохождения» через печень.

Полезная интернет-ссылка

Сайт «Интерактивная фармакокинетика» для наглядного изучения фармакокинетических процессов: http://www.icp.org.nz/

Что собой представляет фармакокинетическая кривая (кривая «концентрация-время»)?

Если после приема ЛС у человека через определенные промежутки времени брать кровь и определять концентрацию ЛС в плазме крови в каждой временной «точке», то можно построить график зависимости концентрации ЛС от времени, который называется фармакокинетической кривой. Фармакокинетическая кривая описывает движения ЛС и дает представление для врача о «судьбе» ЛС в организме больного, что позволяет прогнозировать фармакологические эффекты и выбирать оптимальный режим дозирования ЛС. Анализируя фармакокинетическую кривую, можно объяснить суть ряда важных для выбора режима дозирования фармакокинетических параметров, представленных в разделе «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.1. На рисунке представлена фармакокинетическая кривая нифедипина после его приема внутрь в дозе 20 мг у больного с артериальной гипертензией. На кривой (рис. 2.1) обозначьте следующие фармакокинетические параметры: максимальную концентрацию (Cmax), время наступления равновесной концентрации (Ттах), период полувыведения (Т1/2), площадь под фармакокинетической кривой (AUC). Сравните полученные значения фармакокинетических параметров с информацией в разделе «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС «Нифедипин» (www.regmed.ru).

Рис. 2.1. Кривая «концентрация-время»

Каковы особенности фармакокинетики при различных путях введения лекарственных препаратов и чем определяется их выбор?

Характер фармакокинетической кривой зависит от пути введения ЛП. Выбор врачом пути введения ЛП определяется несколькими факторами:

•  временем, необходимым для достижения поставленных целей лечения (например, при неотложных состояниях для быстрого достижения фармакологических эффектов ЛП чаще всего применяется внутривенный путь введения);

•  сопутствующими заболеваниями (например, у больных после резекции желудка всасывание препаратов железа при пероральном пути введения не происходит, поэтому они должны применяться в этом случае внутримышечно);

•  необходимостью создания высоких концентраций препарата в органах-мишенях для повышения эффективности лечения и низких концентраций в крови для снижения риска системных НПР (например, для длительного применения у больных бронхиальной астмой наиболее эффективно и безопасно применение ингаляционных глюкокортикоидов);

•  удобством для пациента (у пожилых пациентов часто возникают проблемы с глотанием таблеток, поэтому может быть применен ректальный путь введения обезболивающих ЛП).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.2. В практической деятельности перед любым врачом встает вопрос о наиболее оптимальном пути введения ЛП. Для того чтобы осуществлять выбор оптимального пути введения ЛП и не поддаваться на «уговоры» пациентов («Доктор, поставьте мне капельницу!») и прочие необъективные причины, необходимо знать преимущества и недостатки различных путей введения ЛП. Заполните таблицу (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Достоинства и недостатки различных путей введения лекар-

ственных препаратов

Путь введения ЛС

Достоинства

Недостатки

Внутривенный

 
 

Внутримышечный

 
 

Окончание табл. 2.1

Путь введения ЛС

Достоинства

Недостатки

Ингаляционный

 
 

Пероральный

 
 

Ректальный

 
 

Местный

 
 

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.3. На рис. 2.2 обозначены фармакокинетические кривые дигоксина при различных путях введения. Отметьте кривые при внутривенном болюсном, внутримышечном и пероральном путях введения.

Рис. 2.2. Фармакокинетические кривые дигоксина

Каковы особенности фармакокинетики пероральных лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением и принципы их выбора?

В настоящее время многие ЛП, которые применяются перорально, выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением ЛС (как правило, но не всегда, обеспечивающих пролонгированное действие). После проглатывания в кишечнике

из данных лекарственных форм медленно высвобождается ЛС, что обеспечивает медленное всасывание и «нарастание» концентрации ЛС в плазме крови, а также ее удержание на определенном уровне в течение длительного времени и, как следствие, более длительный фармакологический эффект. Применение ЛП с модифицированным высвобождением позволяет снизить кратность приема ЛП до 1-2 раз в сутки, что существенно повышает приверженность пациента к назначению врача. Чаще всего применяются два типа лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

•  матриксный тип - это форма, содержащая полимерную матрицу, в которую включены гранулы ЛС. В зависимости от конструкции матрицы формы матриксного типа могут быть в виде таблеток ретард и так называемых дурул. Таблетки ретард представляют собой форму, в которой гранулы ЛС окружены растворимой в воде полимерной матрицей, а при попадании в кишечник матрица начинает послойно растворяться, что приводит к порционному высвобождению ЛС (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «ретард», «СР», «SR», «лонг» и т.д.). Дурулы представляют собой форму, в которой ЛС включено в каркас из нерастворимой матрицы. При этом высвобождение ЛС в кишечнике происходит путем вымывания из этой конструкции (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой может быть окончание «дурулес»);

•  резервуарный тип представлен так называемой гастроинтестинальной терапевтической системой (GITS). Внутри таблетки GITS с осмотической системой высвобождения нифедипина под кишечнорастворимой оболочкой находится контейнер с гранулами ЛС, а под ним - осмотически активная матрица. Когда таблетка попадает в кишечник, в матрицу попадает вода, она набухает и постепенно выдавливает гранулы ЛС из контейнера через специальное отверстие. В торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «осмо», GITS, например препарат Осмо-Адалат* (нифедипин). При применении ЛП в резервуарной лекарственной форме отмечаются более плавное по сравнению с матриксными формами достижение максимальной концентрации (Cmax) и более длительное удержание терапевтических уровней концентрации в плазме крови.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.4. Проанализируйте фармакокинетические кривые, кривые изменения ЧСС и АД после однократного приема различных лекарственных форм нифедипина. Отметьте кривые, соответствующие короткодействующему препарату нифедипина, нифедипина в матриксной форме, нифедипина в резервуарной форме (рис. 2.3, см. цв. вклейку).

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.5. Приведите примеры ЛП в матриксной и резервуарной лекарственных формах, заполнив табл. 2.2.

Таблица 2.2. Матриксные и резервуарные формы лекарственных пре-

паратов

Матриксная форма

Резервуарная форма

МНН

Торговое название

МНН

Торговое название

 
 
 
 
 
 
 
 

Надо помнить, что при назначении ЛП в форме с модифицированным высвобождением врач должен предупредить пациента о недопустимости нарушения целостности ЛП (нельзя ломать, дробить, раскусывать, разжевывать, стирать в порошок). Это опасно для больного по следующим причинам:

•  ЛП становится короткодействующим, и его применение не способно пролонгировать фармакологические эффекты, как ожидалось от его применения;

•  больной может получить сразу большую дозу короткодействующего ЛП, иногда превышающую в несколько раз допустимую.

Именно поэтому назначение ЛП в формах с модифицированным высвобождением больным с проблемами глотания крупных таблеток (особенно это характерно для пожилых) нежелательно!

Полезная интернет-ссылка

Более подробно о различных лекарственных формах с модифицированным высвобождением вы можете узнать из статьи: Леонова М.В. Характеристика лекарственных форм нифедипина с модифицированным высвобождением и их значение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Атмосфера. - 2008. - ? 3. - С. 14-20. http://www.atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/articles/ cardio/ac_3_2008_14.pdf

Что такое биоэквивалентность, каково ее значение для экспертизы и выбора генерических лекарственных препаратов?

Для регистрации новых генерических ЛП (предназначенных, как правило, для перорального применения) в России (так же как и во многих других странах) необходимо проведение исследований биоэквивалентности, а точнее фармакокинетической биоэквивалентности. В исследовании участвуют здоровые добровольцы, у которых последовательно изучается фармакокинетика генерического и оригинального ЛП. Далее рассчитывают и сопоставляют фармакокинетические параметры генерического и оригинального ЛП, при этом главным анализируемым показателем считается биодоступность. Генерический и оригинальный ЛП оказываются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС, т.е. совпадают по этому показателю (рис. 2.4, см. цв. вклейку).

Полезная интернет-ссылка

Методические указания Минздравсоцразвития РФ по проведению исследований биоэквивалентности лекарственных средств (от 10.08.2004): http://www.webapteka.ru/phdocs/doc8032.html

Опыт проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств за рубежом представлен в статье: Плошенко М. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств и перспективы взаимного признания результатов клинических исследований // Аптека. - 2003. - ? 374 (3): http://www.apteka.ua/online/18632/

Исследования биоэквивалентности, как правило, достаточно для регистрации генерического ЛП в России. Однако, когда генерический ЛП выходит в клиническую практику, он может оказаться не столь эффективным по сравнению с оригинальным ЛП. Фармакокинетическая биоэквивалентность не всегда означает, что генерический ЛП будет и терапевтически эквивалентным оригинальному. Кроме того, генерический ЛП может вызывать НПР чаще оригинального, это обусловлено прежде всего тем, что при идентичном количестве фармацевтической субстанции (активного соединения) состав вспомогательных веществ (наполнители, красители, ароматизаторы и т.д.) в генерическом и оригинальном ЛС могут различаться.

В настоящее время после регистрации генерических ЛП иногда проводятся так называемые пострегистрационные исследования по изучению терапевтической эквивалености оригинальному ЛП у небольшого числа пациентов (как правило, до 100 человек). При этом в качестве критериев эффективности выступают вторичные или даже третичные критерии (или точнее «конечные точки», см. модуль 8), т.е. не частота осложнений, смертность и т.д., а уровни АД, общего холестерина и т.д. Эти исследования не обязательны, часто проводятся по инициативе производителей и при их финансовой поддержке. Поэтому результаты не всегда можно оценить объективно. В идеале подобные исследования должны быть рандомизированными, проводиться независимыми от производителей организациями в соответствии с правилами GCP (см. модуль 8).

Американское агентство по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) разделяет генерические ЛП на две категории: первая категория - генерические ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью и рекомендованные для широкого применения; вторая категория - генерические ЛП с недоказанной терапевтической эквивалентностью, для которых существуют только данные о фармакокинетической биоэквивалентности, поэтому они не могут быть рекомендованы для широкого применения.

Важными также остаются фармакоэкономические исследования генерических ЛП так как более низкая цена за генерический ЛП, по сравнению с оригинальным с учетом возможных различий в эффективности вовсе не означает, что применение генерического ЛП будет более экономически выгодным, чем оригинального (см. модуль 8). С этих позиций выбор между генерическим и оригинальным ЛП

определяется материальным положением больного, при этом врач должен выбирать такой генерический ЛП, в отношении которого получены результаты:

•  рандомизированного клинического исследования, в котором доказана терапевтическая эквивалентность генерического ЛП оригинальному;

•  фармакоэкономического исследования, в котором показаны экономические преимущества применения генерического ЛП по сравнению с оригинальным.

Полезная интернет-ссылка

Пример исследования терапевтической эквивалентности: Кутишенко Н.П. и соавт. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-генерика у больных артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - ? 2. - С. 26-30: http://www.rpcardio.ru/ pdf_files/2007_2_RFK.pdf

Пример фармакоэкономического исследования генерических ЛП: Сулейманов С.Ш. и соавт. Фармакоэкономические аспекты эффективности генериков эналаприла в лечении больных с артериальной гипертензией // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2005. - ? 5: http://www.rspor.ru/mods/kea/Enalapril_ generics.doc

Как врачу интерпретировать информацию из раздела «Фармакокинетика»?

Для того чтобы грамотно использовать информацию о ЛП из раздела «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС, необходимо понимать клиническое значение каждого из представленных фармакокинетических параметров и других характеристик, т.е. уметь их интерпретировать и использовать при выборе режима дозирования ЛП. Ниже приводятся общие положения о клиническом значении фармакокинетических параметров и других характеристик из раздела «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС.

• В начале раздела обычно дается характеристика всасывания при пероральном пути введения (иногда применяется термин «абсорбция») ЛС, при этом указывается доля препарата (в процентах), которая подвергается всасыванию (например, абсорбция - 95%).

В некоторых инструкциях и ТКФС дается качественная характеристика полноты всасывания (например, «абсорбция высокая», «абсорбция полная» или «плохо абсорбируется при приеме внутрь»). Если ЛС плохо всасывается после приема внутрь, то необходимо выбрать другие пути введения. Исключением считаются случаи, когда ЛС должно действовать непосредственно в просвете желудка или кишечника (например, кишечные антисептики), тогда ЛС должно плохо всасываться, что обеспечивает низкий риск развития системных НПР.

•  Часто упоминается о влиянии приема пищи на полноту и скорость всасывания ЛС при его пероральном пути введения. Если указано, что пища не влияет на всасывание ЛС, то можно рекомендовать его применение вне зависимости от приема пищи. Если указано, что пища может снижать полноту или скорость всасывания, то ЛП следует принимать натощак.

•  Биодоступность ЛС представляет собой долю ЛС (в процентах), достигшего системного кровотока при внесосудистом пути введения (чаще всего имеется в виду пероральный путь введения). Биодоступность в инструкциях и ТКФС обычно указывается в процентах, при этом ее значение может существенно отличаться от характеристики полноты всасывания (например, у верапамила абсорбция составляет 95%, а биодоступность 10-20%). Это связно с тем, что биодоступность может быть низкой не только в связи с плохим всасыванием, но и с метаболизмом в печени при первом прохождении ЛС по системе воротной вены. При низкой биодоступности, обычно используют не пероральный, а другие пути введения ЛС. Кроме того, зная биодоступность можно объяснить различия в рекомендованных дозах ЛС при разных путях введения (например, разовая доза верапамила для перорального введения составляет 40-60 мг, а при внутривенном - 5-10 мг). При выборе ЛС у лактирующих женщин следует отдавать предпочтения ЛС с низкой биодоступностью при приеме внутрь.

•  Время наступления максимальной концентрации (Tmax) имеет большое клиническое значение для ЛС с быстрым развитием фармакологических эффектов (антигипертензивные ЛС, антиангинальные ЛС). Для таких ЛС время наступления максимальной концентрации обычно совпадает со временем развития максимально выраженного фармакологического эффекта. Это значит, что подобные ЛС должны быть назначены таким образом, чтобы

время наступления максимальной концентрации совпадало с прогнозируемым временем максимально выраженного патологического процесса. Следует иметь в виду, что у ЛП в форме с модифицированным высвобождением время наступления максимальной концентрации, как правило, более длительное, чем у короткодействующих форм. При назначении ЛС лактирующей женщине следует разводить кормление ребенка со временем наступления максимальной концентрации: оптимально перед очередным приемом ЛП.

•  Связь с белками плазмы крови указывается в процентах. Например «Варфарин связан с белками плазмы крови на 99%». Это означает, что только 1% варфарина может проявлять свои фармакологические эффекты. При высокой степени связи ЛС с белками плазмы крови (более 90%) при наличии у больного гипопротеинемии и/ или гипоальбуминемии (цирроз печени, нефротический синдром, голодание) следует начинать лечение с минимальной дозы подобного ЛС. Ряд ЛС (фибраты, НПВС, сульфаниламиды) может вытеснять из связи с белками плазмы крови другие ЛС, что особенно значимо также для ЛС, которые связываются с белками плазмы крови более чем на 90%, при этом следует избегать подобных потенциально опасных комбинаций из-за высокого риска развития НПР.

•  Объем распределения (Vd) - это гипотетический объем жидкости организма, необходимой для равномерного распределения всего количества ЛС (введенной дозы) в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. Объем распределения характеризует способность препарата распределяться в тканях: чем больше объем распределения, тем лучше препарат распределяется в тканях. При большом объеме распределения для быстрого достижения терапевтических значений концентраций в плазме крови необходимо применение нагрузочной дозы, которая рассчитывается с помощью этого показателя (см. ниже). При большом объеме распределения ЛС в случаях его передозировки, как правило, малоэффективными становятся экстракорпоральные методы детоксикации (гемосорбция и т.д.), так как ЛС в основном находится в тканях, а не в крови.

•  Период полувыведения - время, необходимое для снижения концентрации ЛС в плазме крови на 50%. С помощью периода полувыведения, как правило, можно предсказать кратность при-

• менения ЛС. Однако если ЛС метаболизируется до активных метаболитов или является пролекарством (изначально ЛС не активно, а в результате метаболизма образуется активный метаболит, который и вызывает фармакологические эффекты), то кратность применения может также зависеть от периода полувыведения активного метаболита. Как правило, при курсовом применении ЛС через 4-5 периодов полувыведения наступает равновесное состояние (устанавливается равновесная концентрация - Css), при котором процессы поступления ЛС в организм больного и элиминации (метаболизм ЛС и выведения ЛС) сравниваются, что, как правило, соответствует наступлению стабильного фармакологического эффекта. Вот почему период полувыведения может быть использован для прогнозирования времени наступления максимально стабильного фармакологического эффекта. Кроме того, после отмены ЛС обычно он не обнаруживается в организме больного через 4-5 периодов полувыведения, а значит, именно через этот промежуток времени можно ожидать полное прекращение действия ЛС. Информация о метаболизме (биотрансформации) ЛС в инструкции и ТКФС может формулироваться по-разному: «быстро метаболизируется печенью до неактивных метаболитов» или «практически не подвергается метаболизму». При этом, если указывается, что препарат метаболизируется в печени, то необходима коррекция дозы при нарушениях ее функции, особенно если ЛС имеет «эффект первого прохождения» (пресистемный метаболизм) через печень, которым обладают ЛС с высоким печеночным клиренсом. Правила коррекции дозы подобных ЛС при нарушении функции печени описаны ниже. Также важной считается информация об образовании в результате метаболизма ЛС активных метаболитов, так как фармакологические эффекты могут быть обусловлены фармакокинетикой не только самого ЛС, но и его активных метаболитов или только активных метаболитов, если речь идет о пролекарствах. При применении ЛС у лактирующих женщин следует избегать применения ЛС, у которых имеются активные метаболиты. В инструкции и ТКФС может быть указано, каким изоферментом цитохрома Р-450 метаболизируется ЛС (наиболее важные: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2). Эта информация важна для прогнозирования межлекарственного взаимодействия: некоторые ЛС могут быть ингибиторами или индукторами дан-

ных изоферментов цитохрома Р-450 (см. модуль 5). Кроме того, если ЛС метаболизируется генетически полиморфным изоферментом цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19), то это значит, что части пациентов (носителям полиморфизмов соответствующих генов) необходимо применение данных ЛС в минимальных дозах из-за генетически детерминированного снижения метаболизма ЛС (см. модуль 6).

•  Под термином «экскреция ЛС», наиболее часто понимают процесс выведения ЛС или его метаболитов из организма. Информация об экскреции ЛС в инструкции и ТКФС часто представлена в виде долевого распределения вклада органов в этот процесс. Например, «экскреция верапамила - 70% почками, 25 - с желчью». Иногда указывается, в каком виде экскретируется ЛС: в неизмененном виде или в виде метаболитов (активных или не активных). В случае если ЛС экскретируется с желчью в неизмененном виде, то следует избегать применения таких ЛС у больных с обструкцией желчевыводящих путей. Необходимо корректировать дозу ЛС (проводить расчет дозы ЛС с учетом клиренса креатинина), если ЛС имеет узкий терапевтический диапазон и выводится почками в неизмененном виде более чем на 50%. Если ЛС не относится к ЛС с узким терапевтическими диапазоном и выводится почками в неизмененном виде более чем на 75%. Правила расчета дозы подобных ЛС при нарушении функции почек описаны ниже.

•  Если указано, что ЛС способно проникать в грудное молоко, то следует избегать его применения у лактирующих женщин.

•  Указание на хорошее проникновение ЛС, что прежде всего относится к антимикробным ЛС (антибактериальные, противовирусные), через плацентарный барьер может быть показанием к применению ЛС для лечения или профилактики внутриутробной инфекции. Если нет необходимости воздействия на плод, то при выборе ЛС у беременных следует избегать применения ЛС, хорошо проникающих через плацентарный барьер.

В качестве примера проанализируем клиническое значение фармакокинетических параметров и характеристик варфарина. Для этого обратимся к разделу «Фармакокинетика» ТКФС: «Абсорбция - пол- * В инструкциях и ТКФС в разделе «Фармакокинетика» обычно нет прямых указаний на то, что ЛС имеет узкий терапевтический диапазон. Косвенно об узком терапевтическом диапазоне свидетельствует малая разница между минимальной и максимальной дозами ЛС в разделе «Режим дозирования».

ная. Биодоступность близка к 100%. После еды всасывание препарата уменьшается. Максимальная концентрация достигается через 2-8 ч. Связь с белками плазмы 97-99%. Объем распределения равен объему распределения альбумина (0,14 л/кг). Терапевтическая концентрация в плазме - 1-5 мкг/мл (0,003-0,015 ммоль/л). Находится в виде рацемического соединения, при этом в организме человека S-изомер обладает большей активностью, чем правовращающий. Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. Клиренс в среднем составляет 0,045 мл/мин на 1 кг. рацемического варфарина составляет 40 ч. Выводится почками». Для анализа заполним табл. 2.3.

Таблица 2.3. Клиническое значение фармакокинетических параметров и характеристик антикоагулянта варфарина

Фармакокинетический параметр или другая информация по фармакокинетике

Параметр или информация по ф армакокинетике

конкретного препарата из ТКФС

Клиническое значение данного параметра или информации при применении конкретного лекарственного средства

Биодоступность, %

100%

Вся введенная доза варфарина поступает в системный кровоток, варфарин пригоден для приема внутрь (пероральный путь введения)

Влияние пищи на всасывание

Понижает

Варфарин следует применять натощак

Время наступления максимальной концентрации (Tmax), ч

2-8 ч

Обычно характеризует наступление максимального фармакологического эффекта, однако в случае с варфарином антикоагулянтное действие достигает максимума лишь через несколько суток, так как варфарин блокирует синтез факторов свертывания и лишь к пятому дню перестают действовать факторы, образовавшиеся до начала приема препарата

Продолжение табл. 2.3

Фармакокинетический параметр или другая информация по фармакокинетике

Параметр или информация по ф армакокинетике

конкретного препарата из ТКФС

Клиническое значение данного параметра или информации при применении конкретного лекарственного средства

Связь с белками плазмы крови, %

99%

Высокая степень связывания указывает на то, что только 1% от введенной дозы варфарина обеспечивает развитие антикоагулянтного эффекта. Вот почему у лиц с гипопротеинемией и при совместном назначении с препаратами, конкурирующими за связь с альбумином, следует начинать терапию варфарином с минимальной дозы

Объем распределения, л/кг

0,14 л/кг

Малый объем распределения свидетельствует о том, что варфарин не проникает и не накапливается в тканях, а находится в основном в сосудистом русле, а это значит, что не нужно начинать лечение с нагрузочной дозы

Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме

CYP2C9

CYP2C9 является генетически полиморфным изоферментом цитохрома Р-450, поэтому у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 этого гена необходимо назначение варфарина в минимальных дозах, для чего перед началом лечения требуется проведение фармакогенетического исследования. Необходимо начинать лечение варфарином с минимальной дозы при его совместном применении с ЛС - ингибиторами CYP2C9 (сульфаниламиды и др.)

Продолжение табл. 2.3

Фармакокинетический параметр или другая информация по фармакокинетике

Параметр или информация по ф армакокинетике

конкретного препарата из ТКФС

Клиническое значение данного параметра или информации при применении конкретного лекарственного средства

 
 

При совместном назначении варфарина с индукторами (карбамазепин, фенобарбитал и др.) или ингибиторами CYP2C9 необходим более частый контроль системы свертывания крови (МНО)

Эффект первого прохождения (высокий печеночный клиренс)

Нет

Изменение печеночного кровотока, например под влиянием ЛС (β-адреноблокаторов) не влияет на метаболизм варфарина и не приводит к изменению его концентрации в плазме крови

Активные метаболиты

Нет

Фармакологические эффекты варфарина зависят только от фармакокинетики самого препарата, а не его метаболитов

Период полувыведения (Т1/2), ч

40 ч

Кратность применения варфарина составляет 1 раз в сутки, возможно через день

Органы выведения

Почки

При ХПН дозу необходимо снизить; тяжелая ХПН - противопоказание для назначения варфарина

Клиренс (Cl), мл/мин

0,045 мл/мин на 1 кг

Может быть использован для расчета поддерживающей дозы ЛС. В случае с варфарином его доза подбирается по степени выраженности антикоагулянтного эффекта (по

МНО)

Окончание табл. 2.3

Фармакокинетический параметр или другая информация по фармакокинетике

Параметр или информация по ф армакокинетике

конкретного препарата из ТКФС

Клиническое значение данного параметра или информации при применении конкретного лекарственного средства

Проникновение в грудное молоко

Не проникает

Можно назначать при лактации

Проникновение через

гистогематические

барьеры

Проникает через плаценту

Противопоказан при беременности

Следует отметить, что иногда в инструкциях и ТКФС в разделе «Фармакокинетика» фармакокинетические параметры называются не количественно, а качественно. Ниже в табл. 2.4 приводится градация таких характеристик.

Таблица 2.4. Качественная оценка некоторых фармакокинетических параметров

Показатель

Величина параметра

малая

средняя

большая

очень большая

Объем распределения (Vd), л/кг

< Объема всей воды в организме

От объема всей

воды в организме до 5 л/кг

От 5 л/кг до 100 л/кг

>100 л/кг

Связь с белками плазмы крови, %

0-50%

50-90%

0-99%

>99%

Период полувыведения (Т1/2), ч

<3 часов

3-8 ч

8-14 ч

>14 ч

Примечание. Объем воды в организме в среднем равен 43 л, средний вес человека - 70 кг

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.6. Используя раздел «Фармакокинетика» ТКФС (www.regmed.ru), проанализируйте клиническое значение фармакокинетических параметров и другую информацию по фармакокинетике лекарственного средства, применяемого при заболеваниях по вашей будущей специальности. Для этого заполните таблицу по аналогии с табл. 2.3.

Как знание особенностей фармакокинетики помогает врачу выбрать конкретное лекарственное средство из группы и определить его режим дозирования

Понимание клинического значения фармакокинетических параметров и знание фармакокинетических особенностей ЛС лежат в основе индивидуализированного режима дозирования и выбора конкретного ЛС внутри выбранной группы в соответствии с принципом совпадения профиля ЛС (особенности фармакокинетики ЛС из раздела «Фармакокинетика» инструкции и ТКФС) и профиля пациента (индивидуальные особенности пациента). В качестве примера представлен выбор ЛС из группы β-адреноблокаторов для лечения артериальной гипертензии на основе особенностей их фармакокинетики (табл. 2.5).

Таблица 2.5. Выбор лекарственного средства из группы β-адреноблокаторов для лечения артериальной гипертензии на основе особенностей их фармакокинетики

ЛС

Особенности фармакокинетики

Принципы выбора

Карведилол

Самое короткое из всех β-адреноблокаторов время наступления максимальной концентрации (Тmax) - 40-60 мин

Выбираем для купирования гипертонического криза, особенно сопровождающегося симпатико-адреналовой симптоматикой (покраснением лица, дрожью, тахикардией)

Атенолол Метопролол Бисопролол Небиволол

Время наступления максимальной концентрации (Тmax) - 2-4 ч

Не выбираем для купирования гипертонического криза

Период полувыведения (Т1/2) составляет 12-24 ч

Выбираем для длительного лечения артериальной гипертензии, так как эти ЛС можно применять 1-2 раза в сутки, что обеспечивает хорошую приверженность лечения (комплаенс)

Пропранолол

Период полувыведения (Т1/2) составляет 3-4 ч

Не выбираем для длительного лечения артериальной гипертензии, так как пропранолол необходимо применять до 4 раз в сутки, что может привести к пропускам приема («плохая» комплаентность)

Окончание табл. 2.5

ЛС

Особенности фармакокинетики

Принципы выбора

Атенолол

Не подвергается пресистемному метаболизму, т.е. не характерен эффект первого прохождения через печень

Выбираем при сопутствующих заболеваниях печени, нарушение функции которой не требует коррекции дозы препарата

Не метаболизируется CYP2D6

Выбираем при сопутствующей терапии ЛС-ингибиторами CYP2D6 (например, антидепрессантами: флуоксетином, пароксетином); носителям «медленных» или «быстрых» аллелей CYP2D6, для которых доза препарата не требует коррекции

Из-за своей гидрофильности не проникает через гематоэнцефалический барьер

Выбираем при сопутствующей депрессии и других расстройствах настроения, течение которых препарат не усугубляет

Выводится почками в неизмененном виде

Не выбираем у больных с нарушениями функции почек, но в случаях необходимости применяем дозу препарата с учетом рассчитанного клиренса креатинина (см. ниже)

Пропранолол

Карведилол

Метопролол

Бисопролол

Небиволол

Подвергаются пресистемному метаболизму в печени, т.е. характерен эффект первого прохождения через печень

Выбираем при сопутствующих заболеваниях печени только при условии коррекции дозы (см. ниже).

Не выбираем при сопутствующей печеночной недостаточности

Метаболизируются

CYP2D6

Не выбираем при сопутствующей терапии ЛС-ингибиторами CYP2D6 (например, антидепрессантами флуоксетином, пароксетином)

Выбираем при носительстве «медленных» аллельных вариантов CYP2D6 в минимальных дозах, быстрых аллельных вариантов - в максимально разрешенных

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.7. Используя раздел «Фармакокинетика» ТКФС, разработайте принципы выбора ЛС внутри группы ЛС по теме практического занятия (группа ЛС предлагается преподавателем) или из вашей будущей специальности. Для этого заполните таблицу по аналогии с табл. 2.5.

Выбор ЛС из группы должен осуществляться не только на основе особенностей фармакокинетики, но и особенностей фармакодинамики (см. модуль 3).

Когда необходимо применять нагрузочную дозу лекарственного средства и как ее рассчитать?

Введение большой начальной, или нагрузочной, дозы проводится в случае необходимости быстрого достижения целевых концентраций ЛС в области мишени. Это актуально для препаратов с большим объемом распределения, активно проникающих в органы и ткани, вследствие чего концентрация их в кровотоке после первых введений минимальна.

Доза нагр = Vd x С где С - желаемая концентрация ЛС.

Пример расчета нагрузочной дозы ЛС. В отделение кардиореанимации поступает пациент 54 лет, массой 70 кг, с жалобами на внезапно возникшее сердцебиение, чувство страха, слабость. При осмотре больной в сознании, бледен, ЧСС составляет 154 в мин., пульс 123 в мин., тоны сердца аритмичные, АД 105/70 мм рт.ст. На ЭКГ - мерцательная аритмия. Поставлен диагноз «пароксизм мерцательной аритмии», принято решение провести медикаментозную кардиоверсию путем введения амиодарона. Известно, что амиодарон характеризуется большим объемом распределения (см. ТКФС), поэтому перед врачом стоит задача определить нагрузочную дозу препарата.

Для этого необходимо:

1. Обратиться к разделу «Фармакокинетика» ТКФС. Оттуда мы узнаем, что Vd амиодарона после однократного внутривенного введения составляет 17 л/кг, а терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 1-2,5 мг/л, т.е. минимальная эффективная концентрация равна 1 мг/л.

2. Рассчитываем нагрузочную дозу:

Внагр = Vd х Сжелаемая = 17 л/кг х 70 кг х 1 мг/л = 594 мг т.е. приблизительно 600 мг.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.8. Рассчитайте нагрузочную дозу противоэпилептического препарата леветирацетама для пациента с весом 80 кг. Терапевтический диапазон для леветирацетама 10-20 мкг/мл. Vd леветирацетама 0,7 л/кг.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.9. Рассчитайте нагрузочную дозу противовирусного препарата рибавирина для пациента весом 70 кг, необходимую для создания концентрации 20 мкг/мл. Объем распределения рибавирина равен 10 л/кг.

Что такое терапевтический лекарственный мониторинг, когда он используется и как интерпретировать его результаты?

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) - это контроль над концентрацией ЛС в плазме крови с целью подбора индивидуального режима дозирования препарата. Проводится для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Конечная цель ТЛМ - создание минимальной эффективной концентрации препарата в крови путем подбора дозы ЛС.

ТЛМ используется в следующих случаях:

•  ЛС обладает узким терапевтическим диапазоном;

•  невозможно достичь терапевтического эффекта, используя известные схемы дозирования препарата;

•  эффективность и безопасность ЛС сложно оценить клиническими методами;

•  содержание ЛС в крови достоверно коррелирует с фармакологическими эффектами ЛС, в том числе и с НПР;

•  под влиянием индивидуальных особенностей пациента или патологии изменена фармакокинетика ЛС, снижена эффективность лечения или повышен риск НПР;

•  ЛС назначают длительно, в том числе и пожизненно.

В таблице 2.6 приведены ЛС, для которых используется ТЛМ.

Таблица 2.6. Основные группы лекарственных средств, при применении которых используется терапевтический лекарственный мониторинг

Группы ЛС

ЛС

Заболевания

Сердечно - с осудистые

Дигоксин, хинидин, прокаинамид

ХСН, ИБС, нарушения ритма сердца

Антибактериальные

Гентамицин, амикацин, тобрамицин, ванкомицин, хлорамфеникол

Тяжелые инфекционные патологии, вызванные резистентными штаммами

Противосудорожные

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота

Эпилепсия

Бронхолитики

Теофиллин

ХОБЛ, бронхиальная астма

Иммуносупрессанты

Циклоспорин, азатиоприн, метотрексат

Трансплантология, коллагенозы, онкология

Антипсихотические

Амитриптилин, литиум*

 

Ингибиторы протеаз

Индинавир

ВИЧ/СПИД

При проведении ТЛМ чаще всего оценивают значения минимальной или максимальной равновесной концентрации ЛС в плазме крови. Минимальная равновесная концентрация (Css min) - это концентрация ЛС в плазме крови на фоне курсового его применения, при заборе крови перед очередным приемом ЛС. Максимальная равновесная концентрация (Css max) - это концентрация ЛС в плазме крови на фоне курсового его применения, при заборе крови через интервал времени после приема ЛС, соответствующий предполагаемому времени наступления максимальной концентрации.

Приводим пример использования терапевтического лекарственного мониторинга для коррекции дозы ЛС. Женщина 65 лет обратилась с жалобами на тошноту и рвоту, головную боль, головокружение в течение 2-3 мес, изменение цветового зрения - предметы кажутся ей желтыми. В анамнезе хроническая сердечная недостаточность, по поводу чего пациентка принимала дигоксин 0,25 мг/сут. При обследовании выявлена брадикардия (ЧСС 49 в мин), АВ-блокада II степени, частая желудочковая экстрасистолия, гипокалиемия (уровень калия в плазме - 3,0 ммоль/л). Минимальная равновесная концентрация дигоксина в крови составила 2,5 мкг/л.

Диагностирована гликозидная интоксикация. Проведено лечение. Далее перед лечащим врачом стоит задача рассчитать оптимальную поддерживающую дозу дигоксина для данной пациентки. Для этого необходимо:

1. Определить желаемую концентрацию дигоксина. Обратимся в раздел «Фармакокинетика» ТКФС, откуда мы узнаем, что терапевтический диапазон дигоксина составляет 0,8-1,6 мкг/л. Желаемая концентрация, как правило, составляет середину терапевтического диапазона, т.е. 1,2 мкг/л.

2. Решить пропорцию:

прежняя доза - измеренная концентрация нужная доза - желаемая концентрация

Отсюда:

при дозе 0,25 мг концентрация составляла 2,5 мкг/л при дозе Χ мг концентрация должна составить 1,2 мкг/л Х = 0,25 х 1,2 2,5 = 0,12.

Таким образом, оптимальная поддерживающая доза для данной пациентки составляет 0,12 мг в сутки.

Необходимо иметь в виду, что равновесная концентрация препарата обычно достигается через 4-5 периодов полувыведения, поэтому забор крови для проведения ТЛМ необходимо проводить через данный промежуток времени. В случае ургентных ситуаций, когда состояние пациента не позволяет ждать, анализ проводится через два периода полувыведения.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.10. Пациентка с перитонитом 27 лет, вес 48 кг, получала гентамицин в суточной дозе 180 мг. На 5-й день лечения возникли жалобы на снижение слуха. В биохимическом анализе крови выявлено повышение креатинина до 180 мкмоль/л. При проведении ТЛМ выявлено, что концентрация гентамицина в крови составляет 11 мг/л (терапевтический диапазон для максимальной концентрации гентамицина составляет 2-10 мг/л). Определите оптимальный режим дозирования препарата у этой пациентки, используя информацию из раздела «Фармакокинетика» ТКФС.

Полезная интернет-ссылка

Некоторые коммерческие лаборатории, выполняющие определение концентрации ЛС в плазме крови для проведения терапевтического лекарственного мониторинга:

http://www.dialab.ru

http://www.gemotest.ru

http://citilab.ru

Как проводить коррекцию доз при нарушениях функции печени?

Печень считается важнейшим органом, где происходят метаболизм ЛС, поэтому патология печени может вызвать разнообразные изменения фармакокинетики ЛС, а следовательно, повлиять на его эффективность и безопасность.

Таблица 2.7. Роль печени в метаболизме лекарственных средств

Факторы

Биодоступность ЛС («эффект

первого прохождения»)

Связь с белками плазмы

Инактивация

активных метаболитов ЛС

Экскреция ЛС через желчь

Полиморфизм генов ферментов цитохрома Р-450

 
 
 
 

Гипопротеинемия (при циррозах, гепатитах)

 
 
 
 

Снижение числа функционирующих гепатоцитов (при циррозах, гепатитах)

 
 
 
 

Окончание табл. 2.7

Факторы

Биодоступность ЛС («эффект

первого прохождения»)

Связь с белками плазмы

Инактивация

активных метаболитов

ЛС

Экскреция ЛС через желчь

Снижение печеночного кровотока (цирроз печени, сердечная недостаточность)

 
 
 
 

Обструкция желчевыводящих путей

 
 
 
 

Лекарственные взаимодействия: индукция ингибирование

 
 
 
 

Итак, элиминация ЛС в печени осуществляется двумя основными путями:

•  пресистемный метаболизм (или «эффект первого прохождения»);

•  так называемый «печеночный клиренс» - извлечение и инактивация ЛС из системного кровотока гепатоцитами.

К основным факторам, влияющим на метаболизм в печени, относятся активность печеночных ферментов (емкость ферментных систем) и объем печеночного кровотока. Однако в обычной практике дать точную оценку этим показателям невозможно, поэтому если перед врачом стоит задача назначить ЛС пациенту, например, с циррозом печени, необходимо:

1. Определить, в какой степени ЛС метаболизируется и элиминируется печенью, т.е. нужна или нет коррекция дозы. Как правило, о высоком печеночном клиренсе свидетельствуют высокие значения показателя первого прохождения через печень и низкая биодоступность (<40%). К таким ЛС относятся антидепрессанты, наркотические анальгетики, статины, антипсихотики, блокаторы медленных кальциевых каналов, нитраты, многие β-адреноблокаторы, поэтому, если вы встретили в инструкции к ЛС фразу «обладает эффектом первого прохождения», дозу ЛС нужно снизить. Однако необходимо помнить, что ЛС может метаболизироваться в печени и не обладать «эффектом первого прохождения». Тогда в ТКФС можно встретить примерно следующую формулировку: «метаболизируется до неак-

тивных метаболитов в печени», отсюда следует, что при патологии печени дозу такого ЛС также необходимо снизить.

2. Рассмотреть возможность использования ЛС с аналогичными фармакологическими эффектами (из той же фармакологической группы), не подвергающемся метаболизму в печени. Например, если необходимо назначить β-адреноблокатор пациенту с циррозом печени, то в данном случае предпочтение надо отдать препарату, который не метаболизируется в печени, т.е. атенололу. Следует учитывать, что некоторые ЛС, метаболизирующиеся в печени, гепатотоксичны, при этом лучше по возможности избегать использования подобных ЛС у лиц с патологией печени.

3. Если альтернатива невозможна, необходимо провести коррекцию дозы ЛС. С этой целью определяют степень снижения печеночной функции. Как было отмечено выше, на работу печени оказывают влияние множество различных факторов, трудно поддающихся интегральной оценке, также необходимо помнить, что уровень билирубина и активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) указывает на повреждение ткани печени, а не на степень снижения ее функции. В настоящее время не существует универсального критерия для оценки функции печени, доступного в клинической практике, поэтому для решения данной задачи предлагается несколько подходов.

3.1. Коррекция дозы ЛС при заболеваниях печени, основанная на оценке степени нарушения ее функции по шкале Чайлда-Пью (табл. 2.8).

Таблица 2.8. Шкала для оценки нарушения функции печени Чайлда-Пью

 

Баллы

Признак

1

2

3

Билирубин, мкмоль/л

<34

34-51

>51

Альбумин, г/л

>35

35-28

<28

Протромбиновое время,%

>60

60-40

<40

Асцит

нет

Умеренный

Тяжелый

Энцефалопатия

нет

Умеренная

Тяжелая

Коррекция дозы ЛС, метаболизирующихся в печени, осуществляется следующим образом:

• класс A (5-6 баллов) - компенсированный цирроз - коррекции дозы не требуется;

•  класс B (7-9 баллов) - компенсированный цирроз - снизить дозу ЛС на 25%;

•  класс C (10-15 баллов) - декомпенсированный цирроз - снизить дозу ЛС на 50% (для ЛС без «эффекта первого прохождения») и на 75% (для ЛС с «эффектом первого прохождения»).

3.2. Коррекция дозы ЛС при заболеваниях печени, основанная на оценке белоксинтезирующей функции (по уровню альбумина плазмы крови). Если концентрация альбумина в сыворотке крови меньше чем 30 г/л, то дозу уменьшают на 50% для ЛС, обладающих «эффектом первого прохождения», и на 25% для ЛС, не обладающих «эффектом первого прохождения».

Приводим пример расчета дозы ЛС при нарушении функции печени. Необходимо рассчитать поддерживающую дозу метилпреднизолона для пациента 45 лет, страдающего аутоиммунным циррозом печени и гемолитической анемией. У пациента при осмотре сознание ясное, кожные покровы желтушны, умеренный асцит. При обследовании выявлено: гемоглобин 91 г/л, гематокрит 30%, билирубин 60 мкмоль/л, альбумин 31 г/л, протромбиновое время 48%.

Для решения задачи обратимся к разделам «Фармакокинетика» и «Режим дозирования» ТКФС, откуда мы узнаем, что препарат метаболизируется в печени, а поддерживающая доза составляет 4-12 мг в сутки, т.е. средняя поддерживающая доза для лиц с нормальной функцией печени - 8 мг в сутки.

Определяем функцию печени по шкале Чайлда-Пью:

•  энцефалопатии нет (ясное сознание) - 1 балл;

•  умеренный асцит - 2 балла;

•  билирубин 60 мкмоль/л - 3 балла;

•  альбумин 31 г/л - 2 балла;

•  протромбиновое время 48% - 2 балла;

•  всего 10 баллов, что соответствует классу С (декомпенсированный цирроз).

Следовательно, среднюю поддерживающую дозу метилпреднизолона для лиц с нормальной функцией печени необходимо уменьшить на 50-75%. Поскольку метилпреднизолон не обладает «эффектом первого прохождения», уменьшим дозу на 50%.

Доза поддерж. = 8 мг - (8 мг х 0,5) = 4 мг.

Коррекция дозы ЛС с «эффектом первого прохождения» при заболеваниях печени с учетом биодоступности ЛС:

Доза = Доза здорового х биодоступность / 100%.

Приведем пример расчета дозы ЛС с «эффектом первого прохождения» при нарушении функции печени. Необходимо рассчитать суточную дозу галоперидола для пациента с шизофренией и острым вирусным гепатитом, если суточная доза для пациента с нормальной функцией печени составляет 10 мг.

Обратимся к разделу «Фармакокинетика» ТКФС, откуда узнаем, что биодоступность галоперидола при приеме внутрь составляет 60%, отсюда:

Доза = 10 мг х60% /100% = 6 мг.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.12. Используя приведенные выше способы, рассчитайте суточную дозу изосорбида динитрата для пациента со стенокардией напряжения и циррозом печени. При осмотре у пациента наблюдаются признаки умеренной энцефалопатии, умеренный асцит; альбумин 30 г/л, билирубин 38 мкг/л, протромбиновое время 52%.

Как проводить коррекцию дозы при нарушениях функции почек?

Почки, так же как и печень, играют большую роль в фармакокинетике ЛС. Рассматривая назначение ЛС пациентам с поражением почек, необходимо выделять заболевания, сопровождающиеся снижением почечной функции, т.е. протекающие с почечной недостаточностью и без таковой. В обоих случаях необходимо избегать назначения потенциально нефротоксичных препаратов. Однако если у пациентов с почечной недостаточностью следует избегать применения ЛС, выводящихся почками в неизмененном виде, то в некоторых случаях заболевания почек с неизменной функцией, напротив, назначают препараты, выводящиеся с мочой (например, использование уросептиков при пиелонефрите). Остановимся на особенностях назначения ЛС у лиц с почечной недостаточностью. Поскольку уремические токсины нарушают связывание ЛС с белками плазмы и процессы метаболизма в печени, назначение любого ЛС требует особой осторожности. Как указывалось выше, важным фармакокинетическим

параметром, на который следует обратить внимание при расчете дозы, становится доля препарата, выводимая почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов (так называемая почечная фракция - fu). Именно с помощью этого показателя рассчитывается доза ЛС при почечной недостаточности, что необходимо при применении:

•  ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые выводятся почками в неизмененном виде более чем на 50%;

•  ЛС, не считающихся ЛС с узким терапевтическим диапазоном, которые выводятся в неизмененном виде более чем на 75%.

Для расчета дозы ЛС в первую очередь необходимо оценить почечную функцию. Для этого рассчитывают показатель клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Гаулта с учетом массы тела, возраста и пола больного:

Полезная интернет-ссылка

Удобно использовать для расчета клиренса креатинина on-line калькуляторы, которые находятся в свободном доступе в Интернете:

http://klinrek.ru/calcs/cca.htm

http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm

http://www.nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators

On-line калькулятор для расчета клиренса креатинина у детей:

http://www.klinrek.ru/calcs/ccc.htm

Можно воспользоваться калькулятором для расчета клиренса креатинина в программе Exсel, скачать его можно по ссылке: http://web-med.narod.ru/item_298.html

Созданы и калькуляторы расчета дозы ЛС с учетом нарушения функции почек (в программе Exсel):

http://lech.mma.ru/clinpharm/ucheb/pharm/ls

Следует отметить, что при почечной недостаточности происходит увеличение периода полувыведения многих ЛС и в результате их кумуляция в организме, поэтому требуется изменение не только дозы, но и кратности введения препаратов.

Пример расчета дозы ЛС при нарушении функции почек. Необходимо определить рациональный режим дозирования антибактериального препарата левофлоксацина для пациентки с пневмонией и хроническим гломерулонефритом 48 лет, весом 64 кг, концентрация креатинина - 160 мкмоль/л.

1. Обратимся к разделу «Фармакокинетика» ТКФС, откуда узнаем, что левофлоксацин на 70-87% выводится почками в неизмененном виде, т.е. fu составляет примерно 0,8, а средняя доза при пневмонии и нормальной функции почек составляет 500 мг в сутки, следовательно, при ХПН требуется коррекция дозы.

2. Рассчитаем клиренс креатинина: переведем единицы измерения - 160 мкмоль/л соответствуют 0,16 ммоль/л.

Cl креатинина, мл/с = (140 - 48) х64 / 0,16 х50 000 х0,85=0,625.

Значение 0,625 мл/с соответствует 37,5 мл/мин. В данном случае у больного умеренная почечная недостаточность.

3. Решим пропорцию:

Доза желаемая / 500 = [(1 - 0,8) + 0,8 х0,625] /1,5. Доза желаемая = 266 мг.

То есть согласно проведенным расчетам суточную дозу необходимо снизить вдвое.

Кроме того, рассчитав значения клиренса креатинина, можно воспользоваться рекомендациями, приведенными в ТКФС: «При заболеваниях почек дозу снижают в соответствии со степенью нарушения функции: при клиренсе креатинина 20-50 мл/мин - по 125-250 мг 1-2 раза в сутки, 10-19 мл/мин - 125 мг 1 раз в 12-48 ч, меньше 10 мл/мин (включая гемодиализ) - 125 мг через 24 или 48 ч».

4. Определение кратности дозирования.

При ХПН период полувыведения левофлоксацина удлиняется. Для выбора кратности режима дозирования обратимся к ТКФС и, зная значения клиренса креатинина (37,5 мл/мин), определим, что в данном случае оптимальным будет назначение препарата 1 раз в сутки.

Выполните задание для самостоятельной работы

Задание 2.13. Определите рациональный режим дозирования антибактериального препарата цефотаксима для пациента 54 лет с пневмонией и хронической почечной недостаточностью. Вес пациента 76 кг, концентрация креатинина - 204 мкмоль/л.

Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. 2013. - 224 с.: ил.

LUXDETERMINATION 2010-2013