ГЛАВА 18 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Печень - жизненно важный орган с многообразными функциями, направленными на поддержание гомеостаза в организме. Печень - это «большая химическая лаборатория» (К. Людвиг), центральный орган метаболизма белков, углеводов, жиров, лекарственных препаратов. Структурно-функциональная единица печени - печеночный ацинус. В печени происходят:

1. Образование желчных пигментов, синтез холестерина, синтез и секреция желчи.

2. Обезвреживание токсичных продуктов, поступающих из желудочно-кишечного тракта.

3. Синтез белков, в том числе протеинов плазмы крови, их депонирование, переаминирование и дезаминирование аминокислот, образование мочевины и синтез креатина.

4. Синтез гликогена из моносахаридов и неуглеводных продуктов.

5. Окисление жирных кислот, образование кетоновых тел.

6. Депонирование и обмен многих витаминов (A, PP, B, D, K), депонирование ионов железа, меди, цинка, марганца, молибдена и др.

7. Синтез большинства ферментов, обеспечивающих метаболические процессы.

8. Регуляция равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами крови, образование гепарина.

9. Разрушение некоторых микроорганизмов, бактериальных и других токсинов.

10. Депонирование плазмы крови и форменных элементов, регуляция системы крови.

11. Кроветворение у плода.

18.1. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПЕЧЕНИ

18.1.1. Общая этиология и патогенез нарушений функций печени

Среди многочисленных этиологических факторов наибольшее значение имеют:

1. Инфекционные агенты, в первую очередь гепатотропные вирусы (А, В, С, D, Е, F, G, TTV и др.). Идентификация этих вирусов стала возможной благодаря методу иммуноферментного анализа с определением антигенов и антител, полимеразной цепной реакции с определением РНКили ДНК-вирусов. Меньшую роль играют вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Коксаки и др. Некоторые инфекции (бруцеллез, лептоспироз, сальмонеллез и др.) также могут вызывать нарушение функций печени, но это рассматривается уже как вторичный синдром.

2. Острая или хроническая алкогольная интоксикация.

3. Гепатотоксические вещества-ксенобиотики:

•  промышленные яды (производные бензола, свинца, ртути, толуола, фосфорорганические соединения, хлороформ, четыреххлористый углерод, кислоты, нитрокраски, щелочи и др.);

•  лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, наркотические, снотворные и противовоспалительные средства - бруфен, индометацин, парацетамол и др.);

•  грибной яд - фаллоидин, фаллоин, содержащийся в бледной поганке;

•  афлатоксины (плесневые грибы);

•  красители, бытовые химические вещества;

4. Паразитарные, опухолевые поражения печени.

5. Нарушение оттока желчи.

6. Нарушение кровоснабжения, длительный венозный застой в печени (гипоксия гепатоцитов).

7. Наследственные нарушения метаболизма (при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе, недостаточности а₁-антитрипсина).

Повреждение печени может быть первичным (например, при вирусных гепатитах) либо вторичным (вследствие генерализованных заболеваний - туберкулеза, алкогольной болезни, сепсиса и др.).

Патогенез повреждения гепатоцитов. Несмотря на постоянно расширяющийся объем знаний о причинах заболеваний печени,

многие вопросы о механизме возникновения и прогрессирования этой патологии остаются открытыми.

Тем не менее в патогенезе вирусного поражения печени можно выделить следующие механизмы:

1. Прямое повреждение, заключающееся:

•  в цитолитическом действии (вследствие репликации вирусных частиц внутри клетки и ее полное разрушение);

•  в цитопатическом действии (повреждение клеточных органелл при сохранении самой клетки).

2. Иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов:

•  активация резидентных макрофагов печени (клетки Купфера, эндотелиоциты печеночного синусоида) и индукция специфического Т- и/или В-иммунного ответа;

•  активация цитотоксических лимфоцитов (ЦTЛ-CD8+) и Т_гзт- CD4+ лимфоцитов, в результате которой происходит уничтожение гепатоцитов, содержащих вирусные антигенные детерминанты;

•  активация гуморального иммунного ответа с синтезом специфических антител (M- и G-классов), опосредующих комплементзависимый лизис иммунных комплексов или антителозависимую клеточную цитотоксичность.

3. Индукция апоптоза гепатоцитов:

•  цитотоксические лимфоциты вызывают апоптоз инфицированных клеток (через присоединение к Fas-рецепторам инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируются при заражении);

•  активация апоптоза вирусными белками, образующимися при репликации вирусов (Х-белок вируса гепатита В и соге-белок вируса гепатита С);

•  повышение чувствительности инфицированных гепатоцитов к цитокинам (например, ФНО-α), секретируемым иммунокомпетентными клетками в ходе специфических эффекторных (ЦТЛ-CD8+, Т_гзт-CD4+, нормальные киллеры) иммунных или аутоиммунных реакций.

4. Аутоиммунный механизм: при воздействии патогенных факторов гепатоцит приобретает новые антигенные детерминанты и становится аутоантигеном. Вирус, повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеин, входящий в структуру специфического печеночного антигена. В ряде случаев может иметь место генетический дефект иммунной системы («слабость»

Т-супрессоров). Недостаток супрессоров усиливает выработку антител и образование иммунных комплексов, что вызывает аутоиммунные поражения, сопровождающиеся гибелью гепатоцитов и вовлечением в патологический процесс других органов и систем (образуются аутоантитела IgM и G - маркеры аутоиммунного гепатита). Возможно, в развитии аутоиммунных поражений не последнюю роль играет существование молекулярной мимикрии между АГ вируса и эпитопами клеток хозяина, что вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к липопротеину печеночных мембран, митохондриальным и другим аутоантигенам.

Кроме того, в патогенезе вирусного поражения необходимо учитывать взаимоотношения факторов хозяина и вируса. Факторы хозяина (генетические, возраст, исходное состояние противовирусного иммунитета) определяют тот или иной ответ на инфекцию, возможность элиминации или персистенции вируса, характер иммунного ответа.

Механизм повреждения гепатоцитов токсическими агентами. Токсические агенты могут оказывать прямое повреждающее действие на печень, в результате чего развиваются дистрофические изменения вплоть до необратимого некроза (яд бледной поганки). Ряд ксенобиотиков сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме могут подвергаться биотрансформации с образованием метаболитов, оказывающих повреждающий эффект (тетрациклин, салицилаты, этанол). Так, основным метаболитом этанола является ацетальдегид (85% этанола превращается в ацетальдегид под влиянием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы).

Ацетальдегид - химически активная молекула, способная связываться с альбумином, гемоглобином, тубулином, актином и др., формируя таким образом соединения, которые способны сохраняться в ткани печени длительный период даже после завершения метаболизма этанола. Связь ацетальдегида с белками цитоскелета может приводить к необратимым клеточным повреждениям, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепатоцитов (задержка белков и воды).

Кроме того, в механизме повреждения гепатоцитов под влиянием этанола выделяют следующие основные эффекты:

1. Усиление перекисного окисления липидов вызывает повреждение клеточных мембран, приводящее к повышению их проницаемости и как следствие нарушению трансмембранного транспорта, клеточных рецепторов, мембраносвязанных ферментов.

2. Нарушение функций митохондрий (хроническое употребление алкоголя снижает активность митохондриальных ферментов, возникает разобщение окисления и фосфорилирования, что сопровождается снижением синтеза АТФ).

3. Подавление репарации ДНК в клетках и активация апоптоза.

4. Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами и т.д.

В ряде случаев играют роль иммунные механизмы, которые включаются в том случае, если лекарства или метаболиты, выступая в качестве гаптенов, превращают белки гепатоцита в иммуногены.

Основные заболевания печени - гепатиты и циррозы.

18.1.2. Гепатиты

Гепатиты характеризуются диффузным воспалением ткани печени. Среди гепатитов различают первичные (самостоятельные нозологические формы) и вторичные (развиваются при других заболеваниях).

Первичные гепатиты по этиологии чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарственными, аутоиммунными. По течению делятся на острые и хронические.

Острый гепатит характеризуется дистрофическими и некробиотическими изменениями в гепатоцитах, реактивными изменениями в межуточной ткани с образованием воспалительных инфильтратов в строме, а также сосудистой реакцией, характерной для воспаления.

Вирусные гепатиты А и Е относятся к заболеваниям с фекальнооральным механизмом передачи инфекции и обратимым течением. Носительство и переход в хроническую форму, как правило, не отмечаются. Заражение вирусом А реализуется водным, пищевым и контактно-бытовым путями передачи. Среди заболевающих около 80% - дети младше 15 лет. Вирусный гепатит А (болезнь Боткина) имеет сезонное повышение заболеваемости в летне-осенний период. После перенесенного заболевания остается пожизненный иммунитет, обусловленный антителами антиHAV-IgG.

Гепатиты В, С, D имеют парентеральный механизм передачи возбудителя. Вирусный гепатит В может протекать в форме моноили микст-инфекции. По данным ВОЗ, гепатитом В страдает более 2 млн человек во всем мире, число носителей - более 350 млн.

Пути передачи могут быть естественными и искусственными. Естественные пути передачи инфекции:

1) половой - при половых контактах, особенно гомо- и бисексуальных;

2) вертикальный - от матери плоду;

3) бытовое инфицирование через бритвенные, маникюрные приборы, зубные щетки и др.

Искусственный путь передачи - проникновение вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при различных манипуляциях (операции, инъекции, эндоскопические процедуры, татуаж и др.).

Группу риска по гепатиту В составляют наркоманы; медицинские работники, имеющие контакт с кровью больных (стоматологи, лаборанты, акушеры-гинекологи, хирурги и др.); люди, ведущие беспорядочную половую жизнь, гомосексуалисты, а также лица, увлекающиеся татуажем, пирсингом и т.д.

Источники инфекции, механизм и пути передачи гепатита С во многом сходны с вирусом гепатита В. Чаще всего заражение происходит при переливании крови и ее препаратов. Наиболее многочисленную группу риска составляют наркоманы с парентеральным использованием наркотиков. Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но реализуется реже, чем при вирусном гепатите В.

Все вирусные гепатиты при манифестном течении проходят четыре периода:

1. Инкубационный (от 2 до 26 недель).

2. Продромальный (преджелтушный) - выявление неспецифических симптомов.

3. Желтушный - период развернутой клинической картины.

4. Период реконвалесценции.

Выделяют следующие клинико-морфологические формы острого вирусного гепатита:

1. Циклическая желтушная (классическое проявление вирусного гепатита).

2. Безжелтушная (80% вирусного гепатита С и 70 % вирусного гепатита В).

3. Субклиническая (инаппарантная).

4. Молниеносная или фульминантная (с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов).

5. Холестатическая (с вовлечением в процесс мелких желчных протоков).

Исходы острых гепатитов:

1. Полное выздоровление.

2. Выздоровление с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз).

3. Переход в хронический гепатит.

4. Развитие цирроза печени.

5. Риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы. Хронические гепатиты. О хронических гепатитах говорят в том

случае, если острый гепатит длится более 6 месяцев без заметного улучшения. Длительность его течения - месяцы, годы, десятки лет.

Хронический гепатит - диффузное воспалительно-дистрофическое хроническое поражение печени различной этиологии, морфологически характеризующееся дистрофией печеночных клеток, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией и умеренным фиброзом портальных трактов, гиперплазией звездчатых эндотелиоцитов при сохранении дольковой структуры печени.

Хронический гепатит является самостоятельной нозологической единицей, но может быть частью какого-либо другого заболевания, например системной красной волчанки (в этом случае его рассматривают как синдром).

Кроме того, необходимо разграничивать хронический гепатит и неспецифический реактивный гепатит, являющийся синдромом различных патологических процессов, в частности заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рак желудка, панкреатит и др.). Течение неспецифического реактивного гепатита зависит от основного заболевания. Прогноз обычно благоприятный.

Международным конгрессом гастроэнтерологов, состоявшимся в Лос-Анджелесе в 1994 г., предложена классификация хронических гепатитов с учетом этиологии, степени активности и стадии хронизации процесса.

С учетом особенностей этиологии предложено выделять 4 вида хронических гепатитов: вирусный, аутоиммунный, лекарственный, криптогенный (неизвестной этиологии, идиопатический). Но, как видно из приведенной классификации, среди этиологических форм хронического гепатита отсутствуют такие виды, как алкогольный, наследственный, смешанный. В России достаточно ши-

рокое распространение получила классификация, предложенная в 1993 г. С.Д. Подымовой, которая выделяет 8 типов хронического гепатита:

1. Вирусный гепатит (В, С, D).

2. Лекарственный гепатит.

3. Токсический гепатит.

4. Алкогольный гепатит.

5. Генетически детерминированный или метаболический гепатит (при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе).

6. Идиопатический (аутоиммунный и др.).

7. Неспецифический реактивный гепатит.

8. Вторичный билиарный гепатит при внепеченочном холестазе.

Степень активности процесса устанавливают на основании лабораторных ферментных тестов и морфологического исследования биоптата печени. Среди лабораторных тестов наиболее информативно определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Кроме того, определяется индекс гистологической активности (ИГА), известный так же, как «индекс Knodell», который учитывает в баллах морфологические компоненты хронического гепатита - некрозы внутридольковые или перипортальные, дистрофию, воспалительные инфильтраты, фиброз.

Исходя из этого выделяют 4 степени активности: 1) минимальная (ИГА - 1-3 балла); 2) слабая (ИГА - 4-8 баллов); 3) умеренная (ИГА - 9-12 баллов); 4) выраженная, тяжелая степень (ИГА - 13-18 баллов).

При определении степени активности процесса необходимо учитывать внепеченочные проявления. У больных могут наблюдаться гломерулонефрит, узелковый периартериит, артралгии и др. Это может маскировать наличие патологии печени.

Стадия хронизации определяется по выраженности и характеру фиброза:

0) без фиброза;

1) слабовыраженный портальный и перипортальный фиброз;

2) умеренный фиброз с портопортальными септами;

3) выраженный фиброз с порто-центральными септами;

4) цирроз печени (рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита):

а) с проявлениями портальной гипертензии;

б) с признаками печеночной недостаточности.

18.1.3. Цирроз печени

Цирроз печени - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой системы печени, появлением узлов регенерации и развитием в последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Патогенез. В результате прямого действия этиологического фактора и развивающегося иммунного ответа наступает гибель гепатоцитов, могут возникать массивные некрозы паренхимы. На месте погибших клеток спадается ретикулиновый остов и образуется рубец. Сосуды портального тракта приближаются к центральной вене и создаются условия для перехода крови из печеночной артерии и воротной вены в центральную, минуя синусоиды. Ток крови в обход синусоидных сосудов неповрежденных участков приводит к их ишемии с последующим некрозом. В результате некроза выделяются вещества, стимулирующие регенерацию печени, образуются узлы регенерации, которые сдавливают сосуды и способствуют еще большему нарушению кровотока. Кроме того, продукты распада гепатоцитов стимулируют воспалительную реакцию, распространение воспалительных инфильтратов, в результате чего происходит интенсивное фиброзообразование. Формируются сосудистые анастомозы, благодаря которым кровь, минуя паренхиму долек, поступает сразу в систему печеночной вены, что приводит к развитию ишемии и некроза. Этому же способствует сдавление венозных сосудов печени соединительной тканью.

Классификация циррозов печени. Первая классификация циррозов печени была принята V Панамериканским конгрессом гастроэнтерологов в 1956 г. Согласно этой классификации были выделены: постнекротический, портальный, билиарный (с обтурацией внепеченочных желчных путей или без нее) и смешанный цирроз. В 1978 г. ВОЗ рекомендовала морфологическую классификацию: мелкоузловой (микронодулярный), крупноузловой (макронодулярный), неполный септальный и смешанный (макро-микронодулярный).

В зависимости от роли генетического фактора различают наследственные и приобретенные циррозы. Среди приобретенных циррозов печени с установленной этиологией выделяют токсический (чаще алкогольный цирроз печени), инфекционный (чаще вирусный

цирроз), билиарный (с поражением внутри- и внепеченочных желчных протоков), обменно-алиментарный, дисциркуляторный (при застойной сердечной недостаточности) и смешанного происхождения. К наследственным относится цирроз при гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова, недостаточности а₁-антитрипсина.

Классификация циррозов печени (по А.С. Логинову, Ю.Е. Блок,

1987):

•  по этиологии: вирусный, алкогольный, аутоиммунный, токсический, генетически обусловленный, кардиальный, вследствие внутрипеченочного холестаза, криптогенный;

•  по морфологии: микронодулярный, макронодулярный, смешанный, неполный септальный, билиарный;

•  в зависимости от стадии печеночной недостаточности: компенсированный, субкомпенсированный, декомпенсированный.

Кроме этого учитываются активность (минимальная, умеренная, выраженная) и фаза (активная и неактивная) процесса. Основные клинико-лабораторные синдромы цирроза:

1. Желтуха (могут диагностироваться безжелтушные формы, но при билиарном циррозе желтуха наблюдается всегда).

2. Портальная гипертензия. Синдром портальной гипертензии возникает вследствие нарушения кровотока в воротной вене. Выделяют 3 вида портальной гипертензии: подпеченочная, внутрипеченочная, надпеченочная.

Надпеченочная портальная гипертензия возникает вследствие компрессии или тромбоза печеночных вен, правожелудочковой недостаточности, перикардита и характеризуется затруднением венозного оттока от печени.

Внутрипеченочная портальная гипертензия развивается при циррозе, опухолях, эхинококкозе и других поражениях печени.

Подпеченочная портальная гипертензия связана с тромбозом или компрессией воротной вены (рубцы, сдавление асцитической жидкостью, опухолью) либо с аномалиями ее развития.

Основным звеном патогенеза портальной гипертензии является застой крови в системе воротной вены.

Портальная гипертензия сопровождается компенсаторным шунтированием крови через портокавальные анастомозы (нижняя треть пищевода и кардиальная часть желудка, передняя брюшная стенка в области пупка - «голова Медузы», система геморроидальных вен) с последующим варикозным расширением сосудов. Это делает стенки сосудов уязвимыми к механическим повреждениям,

исходом которых могут быть желудочно-кишечные кровотечения, нередко заканчивающиеся летально.

В результате портальной гипертензии развиваются спленомегалия (увеличение размеров селезенки), гиперспленизм (повышение функции селезенки), следствием чего являются панцитопения (тромбоцитопения, анемия, лейкопения) и асцит (скопление жидкости в брюшной полости).

В механизме развития асцита играют роль следующие патогенетические факторы:

•  повышение давления в воротной вене;

•  снижение онкотического давления крови в связи с нарушением белок-синтезирующей функции печени;

•  нарушение лимфообращения;

•  вторичный альдостеронизм (вследствие снижения метаболизма в печени), что сопровождается гипернатриемией, гипокалиемией, гиперволемией.

1. Астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, лабильность настроения, нервозность, исхудание).

2. Геморрагический синдром - при заболеваниях печени развивается дефицит I, II, V, VII, IX, X и др. факторов коагуляционного гемостаза из-за нарушения печеночного синтеза и неадекватной абсорбции витамина К. При поражениях печени возрастает активность фибринолитической системы (недостаточное ингибирование печеночных активаторов плазмина), может развиваться ДВС-синдром. Вследствие спленомегалии и гиперспленизма возникает нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитопения), что сопровождается образованием кровоподтеков и петехиальных кровоизлияний в коже, носовыми и маточными кровотечениями, у больных увеличиваются протромбиновое время, время свертывания крови и длительность кровотечения. В клинической практике определяют протромбиновое отношение, характеризующее суммарную активность факторов свертывания крови - протромбина, проконвертина, акцелерина и фактора Стюарта-Прауэра. Отчетливое снижение протромбинового отношения отмечается при острых и хронических заболеваниях печени, когда наблюдается значительный некроз гепатоцитов. Внезапное и резкое снижение протромбинового отношения у больных с заболеваниями печени всегда свидетельствует о выраженной печеночноклеточной недостаточности и надвигающейся печеночной коме. Если коагулопатия нарастает в связи с холестазом или расстрой-

ством функций кишечника (из-за приема антибиотиков широкого спектра действия), то возможно улучшение показателей на фоне внутримышечного введения витамина К (10 мг). Однако если гипопротромбинемия связана с печеночной недостаточностью, то корригировать свертывание экзогенным введением витамина К не удается.

3. Кожный зуд является наиболее ранним и постоянным, а иногда единственным проявлением цирроза. Природа зуда окончательно не выяснена, но установлено, что медиаторами зуда являются протеазы, высвобождаемые в коже при действии желчных кислот.

18.1.4. Печеночно-клеточная недостаточность

Печеночно-клеточная недостаточность - нарушение одной, нескольких или многих функций печени, возникающих вследствие повреждения гепатоцитов. Выделяют острую и хроническую печеночную недостаточность.

Острая печеночная недостаточность - это синдром, который связан с массивным некрозом гепатоцитов, приводящим к острому тяжелому нарушению функций печени. Наиболее частыми причинами острой печеночной недостаточности являются молниеносные формы острого вирусного либо токсического гепатита, более редкими - цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, риккетсиозы, микоплазмозы и смешанные грибковые инфекции, приводящие к тяжелым некрозам печени. Кроме того, причинами острой печеночной недостаточности могут быть острый жировой гепатоз у беременных, синдром Рея, состояние после операции, а также абсцессы печени, гнойные холангиты, сепсис. Синдром Рея - острая энцефалопатия с отеком мозга и жировой инфильтрацией печени, возникает у новорожденных, детей, подростков (чаще в возрасте 4-12 лет), связан с вирусной инфекцией (ветряная оспа, грипп) и приемом препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту. Наиболее частая причина его возникновения - неграмотное назначение аспирина при острой вирусной инфекции, что противопоказано, особенно у детей.

Хроническая печеночная недостаточность развивается при хронических заболеваниях печени инфекционной и неинфекционной этиологии, в позднюю стадию цирроза печени, а также после оперативных вмешательств по портокавальному шунтированию.

Выделяют малую печеночную недостаточность (гепатодепрессивный синдром) и большую печеночную недостаточность (гепатаргия). При гепатаргии в отличие от малой печеночной недостаточности имеются признаки печеночной энцефалопатии.

При истинной печеночно-клеточной недостаточности развиваются следующие синдромы:

1) синдром нарушенного питания (ухудшение аппетита, тошнота, боли в животе, неустойчивый стул, похудание, появление анемии). В основе этого синдрома лежат нарушения обменных процессов;

2) синдром лихорадки (до 38 °С и даже до 40 °С) с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Этот синдром связан с некрозами гепатоцитов, поступлением токсических продуктов в кровь, бактериемией (возможно поступление микроорганизмов в кровь из кишечника);

3) синдром желтухи;

4) синдром эндокринных расстройств. Отмечаются снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия, атрофия молочных желез, матки, нарушение менструального цикла. Возможно развитие сахарного диабета и вторичного альдостеронизма;

5) синдром нарушенной гемодинамики - накопление гистаминоподобных и других вазоактивных веществ, приводящее к вазодилатации (компенсаторное повышение сердечного выброса в сочетании с гипотензией). Снижение синтеза альбуминов и падение онкотического давления, а также развитие вторичного гиперальдостеронизма обусловливают отечно-асцитический синдром (см. раздел 18.1.3);

6) специфический печеночный запах (fetor hepaticis) связан с выделением метилмеркаптана. Это вещество образуется из метионина, который накапливается в связи с нарушением в печени процессов деметилирования и может содержаться в выдыхаемом воздухе;

7) «печеночные знаки» - телеангиэктазии и пальмарная эритема;

8) синдром геморрагического диатеза - снижение синтеза факторов свертывания крови и частые кровотечения обусловливают возможность развития ДВС-синдрома (рис. 18-1).

Печеночную недостаточность характеризуют следующие лабораторные показатели: в сыворотке крови уменьшается содержание альбумина (чрезвычайно важный показатель!) и факторов свертывания, снижается уровень холестерина, нарастает содержание билирубина, отмечается накопление фенола, аммиака и повышение активности аминотрансфераз.

Рис. 18-1. Основные причины и механизмы развития клинических проявлений печеночно-клеточной недостаточности и комы (по Н.К. Хитрову, 2005)

Печеночная недостаточность может привести к развитию печеночной энцефалопатии и печеночным комам.

Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) - нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных

органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы).

Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

Стадия I - продромальная. Появляются начальные изменения психики - замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.

Стадия II - начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.

Стадия III - ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.

Стадия IV - кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть.

Следовательно, печеночная кома - это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.

Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%.

По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная.

Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом.

Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ - аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.

Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.

Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы - применение препаратов калия.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:

1. Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помо-

щью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

2. Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.).

3. Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства (см. рис. 18-1).

18.1.5. Нарушение обезвреживающей и клиренсной функций печени

Печень участвует в обезвреживании токсических продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Детоксикация осуществляется путем окислительных процессов, восстановительных реакций, а также путем гидролиза. Окисление является наиболее важной реакцией, которая требует присутствия восстановленного НАДФ-2H и молекулярного кислорода. Важную роль играет и компонент транспортной системы - цитохром Р₄₅₀. Некоторые соединения обезвреживаются путем включения их в синтез веществ, используемых в метаболизме (например, включение аммиака в синтез мочевины).

Реакцией детоксикации является конъюгация, при которой обезвреживание наступает за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотами. Так инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, ароматические углеводороды и др. Обезвреживание может происходить и с помощью связывания с глицерином, таурином, цистеином, когда образуются парные соединения желчных, бензойной и никотиновой кислот. Ряд веществ поглощается из крови и выделяется с желчью в неизмененном виде.

В печени происходят фиксация и фагоцитоз различных микробов за счет активной деятельности клеток ретикулоэндотелиальной системы. Купферовские клетки печени обладают не только выраженной фагоцитарной активностью по отношению к микробам, но и обеспечивают очищение крови от эндотоксинов кишечной микрофлоры. Способность печени метаболизировать чужеродные соединения может быть усилена введением в организм веществиндукторов. Некоторые из них, например фенобарбитал, стимулируют в гепатоцитах метаболизм ряда ксенобиотиков путем индукции синтеза цитохрома P₄₅₀ и НАДФ-2Н-цитохром-С-редуктазы и повышают активность фермента глюкуронилтрансферазы.

При ряде заболеваний печени, особенно при циррозах, ее обезвреживающая функция, как правило, угнетается. Выпадает

функция ретикулоэндотелиальной системы («блокада» фагоцитоза продуктами распада клеток), появляются гемодинамические изменения (портокавальные анастомозы, снижение кровоснабжения печени). Результаты этих нарушений сравнивают с последствиями портокавального шунтирования, когда системный кровоток наполняется продуктами, поступившими из кишечника по воротной вене. Это приводит к эндотоксемии - возникают лихорадка, лейкоцитоз, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, что особенно выражено при печеночной коме.

18.1.6. Роль печени в нарушении обмена веществ

Нарушение углеводного обмена. Печень участвует в поддержании нормального уровня глюкозы в сыворотке крови путем гликогеногенеза, гликогенолиза и глюконеогенеза.

Гомеостаз глюкозы часто нарушается при циррозе печени. Как правило, при этом определяют гипергликемию и снижение толерантности к глюкозе. Уровень же инсулина в плазме или в норме, или повышен, что связано с устойчивостью к нему. Устойчивость к инсулину объясняется абсолютным снижением способности печени метаболизировать глюкозу после нагрузки вследствие уменьшения массы функционирующих гепатоцитов. У больных циррозом печени снижение реакции на инсулин, возможно, связано с рецепторными и пострецепторными аномалиями в гепатоцитах.

При циррозе печени может повышаться и уровень лактата в сыворотке крови в связи со сниженной способностью печени утилизировать его для глюконеогенеза.

При тяжелом остром гепатите, как правило, отмечается гипогликемия, а при циррозах печени это наступает в конечной стадии - при печеночной недостаточности. У больных циррозом печени при исследовании натощак уменьшается роль углеводов как источника энергии (2% при циррозе и 38% у здоровых) и увеличивается роль жиров (соответственно 86 и 45%). Это сопровождается мобилизацией триацилглицеролов в качестве источника энергии. В конечной стадии цирроза гипогликемия объясняется снижением способности печени (из-за обширного поражения ее паренхимы) синтезировать гликоген и уменьшением выработки инсулиназы (фермента, разрушающего инсулин).

В норме галактоза, поступающая в организм в составе молочного сахара, превращается в глюкозу, но при нарушениях функцио-

нального состояния печени (при острых и хронических ее заболеваниях) способность использовать галактозу снижена.

Нарушение белкового и ферментного обменов при заболеваниях печени проявляется в изменении: расщепления белков (до аминокислот), синтеза белков, дезаминирования, трансаминирования, декарбоксилирования аминокислот, образования мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатина.

Вследствие этого возникают следующие нарушения:

1. Гипопротеинемия - снижение уровня белка обычно отражает нарушение белково-синтетической функции печени. Гепатоциты синтезируют практически весь альбумин, до 85% глобулинов. При тяжелых хронических заболеваниях печени образование альбумина уменьшается более чем в 2-3 раза, однако его уровень при этом снижается медленно в связи с продолжительным периодом полураспада. Поэтому при острой печеночной недостаточности концентрация альбумина может оказаться нормальной, и нарушение альбуминсинтезирующей функции печени проявится только через две-три недели.

2. Изменение состава глобулинов (высокий уровень α₂- и особенно β-глобулинов) - может отмечаться при билиарном циррозе печени и служит дифференциальным признаком отличия этого вида цирроза от других. В α₂-фракцию входят белки церулоплазмин, α₂-антитромбин, гаптоглобин и α₂-макроглобулин. Церулоплазмин - основной медьсодержащий белок плазмы, определяющий ее антиоксидантную активность. Низкая концентрация этого белка может наблюдаться при болезни Вильсона-Коновалова и при декомпенсированных циррозах печени любой этиологии. Уровень гаптоглобина снижается при хронических заболеваниях печени, при гемолитическом кризе. Содержание трансферрина (входит в состав β-глобулина) снижается при гемохроматозе (нарушение обмена железа) и при циррозах печени. При диффузных заболеваниях печени значительно возрастает содержание γ-глобулинов, что связано с усилением антигенной стимуляции иммунной системы. Так, при аутоиммунном гепатите и криптогенном циррозе значительно повышается уровень IgG. У здорового человека α-фетопротеин не обнаруживается, так как после рождения он исчезает из крови, но может появляться в ней у больных первичным раком печени (гепатомой) и служит маркером этого заболевания при дифференциальной диагностике гепатомегалий.

3. Диспротеинемия развивается при синтезе в печени качественно измененных глобулинов (парапротеинов - макроглобулинов, криоглобулинов).

4. Нарушение метаболизма аминокислот возникает при тяжелых поражениях печени и приводит к повышению уровня свободных аминокислот в крови и моче (аминоацидемия, аминоацидурия). При фульминантном гепатите отмечается генерализованная аминоацидурия с преимущественной экскрецией цистина и тирозина, что является прогностически неблагоприятным признаком.

5. Геморрагический синдром развивается вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и ингибиторов коагуляции и фибринолиза (см. выше раздел 18.1.3).

6. Увеличение остаточного азота и аммиака в крови обнаруживается при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности).

7. Повышение содержания в крови ряда ферментов (аминотрансфераз, γ-глутамилтранспептидазы и др.) Наибольшее диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови активности аминотрансфераз - АлАТ и АсАТ. Их активность является наиболее надежным показателем цитолитического процесса при поражении печени. Синдром цитолиза наиболее выражен при острых заболеваниях печени любого генеза, но особое значение он приобретает для диагностики острых вирусных гепатитов, протекающих в безжелтушных и латентных формах. Этот тест информативен уже при небольших повреждениях клеток печени, что имеет большое значение для ранней диагностики заболеваний. Синдром цитолиза при патологии печени характеризуется более выраженным повышением активности АлАТ по сравнению с АсАТ, а коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) позволяет судить о тяжести поражения печени. В норме этот коэффициент равен 1,33; при остром вирусном гепатите он становится ниже 1.

Из маркеров холестаза (экскреторные ферменты) наибольшее клиническое значение приобретает определение в крови активности щелочной фосфатазы. Источниками этого фермента, кроме печени, являются костная ткань, кишечник, плацента, однако главным выделительным органом является печень. Поэтому повышение активности щелочной фосфатазы является важным показателем нарушения желчеоттока (холестаза). Наиболее высокая гиперферментемия регистрируется при подпеченочной желтухе и билиарном циррозе. При остром вирусном гепатите уровень ще-

лочной фосфатазы в сыворотке крови обычно либо нормальный, либо повышается до умеренных значений. Диагностическая ценность определения активности изоферментов данного фермента возрастает в связи с тем, что высокий уровень его активности может указывать на возможность опухолей различной локализации.

Нарушение жирового обмена. Жировой обмен при патологии печени характеризуется:

1) нарушением расщепления и всасывания жиров пищи в кишечнике, что связано с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения;

2) нарушением синтеза и окисления триацилглицеролов, фосфолипидов, липопротеинов, холестерина;

3) увеличением образования кетоновых тел. Повреждение гепатоцитов вызывает снижение содержания

холестерина, его эфиров и приводит к уменьшению продукции желчных кислот. При ряде заболеваний печени снижается и синтез липопротеинов, что ведет к накоплению триацилглицеридов с последующей инфильтрацией и жировой дистрофией печени. Причинами возникновения этого состояния, в частности, является недостаток в пище липотропных веществ (холина - составной части лецитина, метионина или участвующих в их синтезе витамина В₁₂, фолиевой кислоты). В патогенезе жировой дистрофии печени можно выделить следующие основные механизмы: а) поступление жира в печень; б) снижение синтеза фосфолипидов и повышение образования триацилглицеролов из жирных кислот; в) снижение окисления жирных кислот и липолиза;

4) нарушением выхода жира из печени вследствие пониженного образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП - основная транспортная форма удаления триацилглицеролов из печени) или недостатка продукции липокаина поджелудочной железой.

Гепатиты и циррозы нередко сопровождаются снижением образования этерифицированного холестерина или уменьшением общего его количества в крови, нарушением синтеза и окисления холестерина, выведения его с желчью. Гиперхолестеринемия при механической желтухе возникает в результате поступления холестерина в составе желчи в кровь, а также за счет нарушения синтеза желчных кислот из холестерина.

Нарушение обмена гормонов. Нарушение обмена гормонов и биологически активных веществ при патологии печени проявляется в изменении: а) синтеза гормонов (из фенилаланина образу-

ется тирозин - предшественник тироксина, трийодтиронина, катехоламинов), транспортных белков (транскортина, связывающего 90% глюкокортикоидов); б) инактивации гормонов (конъюгации стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, ферментативного окисления катехоламинов под влиянием аминооксидаз, расщепления инсулина инсулиназой); в) инактивации биологически активных веществ (окислительного дезаминирования серотонина и гистамина). Поражение печени и нарушение инактивации таких гормонов, как инсулин, тироксин, кортикостероиды, андрогены, эстрогены ведет к изменению их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии. Уменьшение дезаминирования БАВ может усугубить клинические проявления аллергии при патологии печени.

Нарушение обмена витаминов. Нарушение обмена витаминов при патологии печени характеризуется: а) уменьшением всасывания жирорастворимых витаминов (ретинола, эргокальциферола, токоферола и др.) в результате нарушения желчевыделительной функции печени; б) нарушением синтеза витаминов и образования активных форм (ретинола из каротина, активных форм витамина В₆ и др.); в) нарушением депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой, никотиновой кислот и др.) и их экскреции. В результате нарушения обмена витаминов многие патологические процессы в печени могут сопровождаться гиповитаминозами.

18.2. НАРУШЕНИЕ ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ И ЖЕЛЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ (ЭКСКРЕТОРНОЙ) ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Гепатоциты секретируют желчь, в состав которой входят желчные кислоты, холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты, желчные пигменты, муцин, вода и другие вещества.

Печень принимает участие в синтезе, метаболизме и экскреции желчных пигментов (рис. 18-2). В звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах костного мозга, селезенки из гема разрушенных эритроцитов образуется под влиянием фермента гемоксигеназы биливердин, который при участии фермента биливердинредуктазы превращается в билирубин (неконъюгированный, свободный, непрямой); в крови он связывается с альбумином, образуя нерас-

Рис. 18-2. Метаболизм билирубина.

Примечание. ЖКИ - желудочно-кишечный тракт.

творимый в воде комплекс, который не проходит через почечный фильтр, токсичен, липофилен. Непрямой билирубин при участии белков (Y-лигандин и Z-глутатионтрансфераза) переносится в гепатоциты, где осуществляется его конъюгация с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой под влиянием микросомального фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Ообразуется связанный, или прямой, билирубин, который растворим в воде, не токсичен, в составе желчи поступает в кишечник, где под действием ферментов кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген (мезобилиноген), при этом от билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и происходит его восстановление. Из тонкого кишечника часть уробилиногена всасывается в кровь и по воротной вене поступает в печень, где расщепляется до дипирроловых соединений и в общий кровоток не проникает. Невсосавшийся в кровь уробилиноген в толстом кишечнике восстанавливается в стеркобилиноген, а в нижних отделах толстой кишки окисляется, превращаясь в стеркобилин. Основная часть стеркобилина выделяется с калом, придавая ему естественную окраску. Лишь очень небольшое количество стеркобилиногена поступает через стенку кишечника в геморроидальные вены, а оттуда в общий кровоток и выделяется с мочой. Таким образом, нормальная моча содержит следы стеркобилиногена. В табл. 18-1 представлены основные свойства прямого и непрямого билирубина.

Таблица 18-1. Свойства прямого и непрямого билирубина

Рис. 18-3. Патогенез билирубинемий

се), токсические (отравления мышьяком, свинцом, сероводородом, змеиным ядом) и другие приобретенные формы гемолитической анемии. При усиленном разрушении циркулирующих эритроцитов отмечается повышенная продукция непрямого билирубина.

Таблица 18-2. Классификационная схема патогенетических типов желтух (по А.Ф. Блюгеру)

Основными признаками этой желтухи являются повышение уровня билирубина преимущественно за счет неконъюгированной фракции, отсутствие билирубина в моче. Кроме того, при гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия - увеличенная секреция желчи в кишечник), что приводит к увеличению количества уробилиногена и стеркобилиногена в моче и в фекалиях на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений заболеваний печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, количество пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопления в крови желчных кислот и холестерина не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени. Как правило, при неосложненном ге-

молизе уровень билирубина в сыворотке крови повышается лишь в 2-3 раза (40-60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.

Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает и вследствие нарушений конъюгации билирубина при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3-5-й день жизни отмечается незначительная, преходящая неконъюгированная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюкуронилтрансферазой. В течение нескольких дней жизни до 2 недель активность глюкуронилтрансферазы повышается и одновременно нормализуется уровень билирубина.

Печеночная желтуха (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяжело протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. В результате поражения гепатоцитов лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возможно и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гипербилирубинемия как за счет прямого, так и непрямого билирубина, что связано со снижением активности глюкуронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Развивается холемический синдром, возникающий из-за поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией и снижением артериального давления вследствие воздействия желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва, синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в виде астении, раздражительности, нарушения ритма сна, головной боли и повышенной утомляемости. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Моча имеет темный цвет за счет билирубинурии (прямой билирубин) и уробилинурии (нарушено превращение уробилиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче определяются желчные кислоты и следы стеркобилиногена вследствие снижения его образования в кишечнике, куда мало поступает глюкуронидов билирубина.

В группе печеночных желтух различают печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую желтухи.

При печеночно-клеточной желтухе имеет место комплексное нарушение функций печени, касающееся как метаболизма, так и

транспорта билирубина. В ее основе лежит повреждение функции и структуры гепатоцитов - цитолитический синдром, приводящий к печеночно-клеточной недостаточности.

Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) может наблюдаться как самостоятельное явление или чаще осложняет цитолитический синдром. Холестаз может проявляться как на уровне гепатоцита, когда нарушается метаболизм компонентов желчи, так и на уровне желчных ходов, при этом имеется билирубинемия, а выделение уробилиновых соединений с мочой и калом снижено.

Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением метаболизма билирубина в гепатоцитах. Речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи, как правило, наследственные.

В зависимости от механизма развития выделяют следующие формы желтух:

Синдром Жильбера - носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется в возрасте не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина повышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клинически эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. Прием фенобарбитала, увеличивая активность фермента, приводит к нормализации уровня билирубина.

Синдром Криглера-Найяра. Известны две формы этого заболевания: тип I - клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с частичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повышением содержания непрямого билирубина в крови, поражением центральной нервной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр - 200-450 мкмоль/л. Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней отсутствует конъюгирующий фермент. В связи с тем что печень не синтезирует связанный билирубин, желчь у таких детей бесцветна.

Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У больных со II типом синдрома отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60-200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект. Заболевание относится к протекающим относительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).

При синдроме Криглера-Найяра и гемолитической болезни новорожденных (резус-несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия вследствие так называемой ядерной желтухи.

«Ядерная» желтуха - тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения обнаруживают в ядрах больших полушарий и стволах головного мозга (свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга - отсюда термин «ядерная» желтуха). Данная желтуха характеризуется следующим: у новорожденных на 3-6 день жизни исчезают спинальные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть. Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития.

Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночных клеток в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого билирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают темный, буро-оранжевый пигмент (липохром).

Синдром Ротора (конъюгированная гипербилирубинемия). Клинически сходен с предыдущим синдромом, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологического пигмента в клетках печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) развивается при возникновении препятствия току желчи по внепеченочным желчным протокам. Причинами возникновения являются: а) обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами, опухолью; б) сдавление желчных протоков опухолью близлежащих органов, кистами; в) сужение желчных протоков послеоперационными рубцами, спайками; г) дискинезия желчного пузыря в результате нарушения иннервации. При подпеченочной желтухе наблюдаются болевой синдром, тошнота, рвота, расстройства стула. Длительный холестаз сопровождается увеличением печени, что зависит от переполнения ее застойной желчью и увеличения массы печеночной ткани. В начале развития механической желтухи печеночные клетки еще продолжают вырабатывать желчь, но отток ее по обычным путям нарушен, и она изливается в лимфатические щели, попадая оттуда в кровь. В крови повышается в основном количество связанного билирубина. Выделение уробилина с мочой отсутствует, выделение стеркобилина с калом понижено или незначительно. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе и желчные кислоты, приводящие к развитию холемии. Кроме того, для данного вида желтухи характерна ахолия, причиной которой является стойкое нарушение выведения желчи по желчным капиллярам (что приводит к внутрипеченочному холестазу), протокам и из желчного пузыря.

Синдром ахолии - состояние, характеризующееся значительным уменьшением или прекращением поступления желчи в кишечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембранного пищеварения. При этом синдроме наблюдаются: а) стеаторея (потеря организмом жиров с калом в результате нарушения эмульгирования и усвоения жира в кишечнике из-за дефицита желчи); б) дисбактериоз; в) кишечная аутоинфекция и интоксикация вследствие выпадения бактерицидного действия желчи, что способствует активации процессов гниения и брожения в кишечнике и развитию метеоризма; г) дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), приводящий к нарушению сумеречного зрения, деминерализации костей с развитием остеомаляции и переломов, снижению эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, развитию геморрагического синдрома; д) обесцвеченный кал вследствие снижения или отсутствия желчи в кишечнике. Дифференциальная диагностика желтух представлена в табл. 18-3.

Таблица 18-3. Критерии дифференциальной диагностики желтух

Окончание табл. 18-3

•  ожирение (увеличивается синтез и экскреция холестерина);

•  питание (пища с высоким содержанием холестерина, рафинированные углеводы). Считается, что употребление кофе по 2-3 чашки в день уменьшает риск образования желчных камней;

•  лекарственные препараты (эстрогены, оральные контрацептивы и др.);

•  болезни печени. Высказывается мнение, что лица с HbsAg имеют риск образования желчных камней.

Факторы, способствующие осаждению холестерина:

•  белки желчи (наибольшее значение имеет муцин-гликопротеиновый гель - N-аминопептидаза, иммуноглобулины, фосфолипаза С и др.);

•  билирубинаткальция. В центре холестериновых камней находится билирубин, и, по-видимому, кристаллы холестерина осаждаются в желчном пузыре на белково-пигментные комплексы.

Факторы, приводящие к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение, всасывание, секреция). Нарушение опорожнения желчного пузыря, что наблюдается при метеоризме, беременности, уменьшении чувствительности и числа рецепторов к холецистокинину, метионину и др., которые являются стимуляторами двигательной активности. Установлено, что с возрастом снижается чувствительность рецепторов желчного пузыря к стимуляторам (холецистокинину). Сократительную функцию желчного пузыря снижают соматостатин, атропин, желчные кислоты и др. средства.

Факторы, приводящие к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот:

•  заболевания терминального отдела тонкой кишки;

•  резекция подвздошной кишки;

•  заболевания тонкой кишки с тяжелым нарушением всасывания (например, глютеновая энтеропатия), а также резекция тонкой кишки с нарушением всех основных видов обмена и всасывания желчных кислот;

•  желчные свищи (способствуют массивной потере желчных кислот).

Патогенез формирования холестериновых камней

Основные патогенетические факторы: а) перенасыщение желчи холестерином; б) нарушение коллоидных свойств желчи, повышение образования слизи, осаждение кристаллов холестерина; в) снижение эвакуаторной функции желчного пузыря.

Патогенез формирования пигментных камней

Пигментными называются камни, содержащие менее 30% холестерина. Выделяют черные и коричневые пигментные камни.

Черные пигментные камни составляют 20-30% общего числа камней желчного пузыря, чаще встречаются в пожилом возрасте. Они состоят в основном из билирубината кальция, фосфата и карбоната кальция без примеси холестерина. Образование таких камней характерно для хронического гемолиза (наследственная

сфероцитарная или серповидно-клеточная анемия), имплантации искусственных сердечных клапанов, циррозов печени.

Коричневые камни локализуются преимущественно в желчных протоках. Эти камни содержат билирубинат кальция, пальмитат и стеорат кальция и холестерин. Их образование связано с инфекцией (кишечная палочка, описторхоз, лямблиоз и др.). Под влиянием глюкуронидазы бактерий происходит деконъюгация прямого билирубина, что приводит к осаждению нерастворимого неконъюгированного билирубина. Коричневые пигментные камни обычно образуются выше стриктур или в местах расширения желчных путей.

Желчекаменная болезнь, как правило, не имеет специфических симптомов. Исключение составляет желчная колика, приступы которой обычно связаны с погрешностью в диете и развиваются после обильного приема жареной, острой пищи. Причиной болезни является механическое раздражение стенки желчного пузыря и желчных протоков камнем, их перерастяжение.

Основным методом диагностики желчекаменной болезни является ультразвуковое исследование.

18.2.3. Экспериментальное моделирование патологии печени

Известен ряд экспериментальных методов, используемых для изучения функций печени в физиологических и патологических условиях.

Наложение фистулы Экка - метод, примененный в 1877 г. русским исследователем Экком в лаборатории Н.В. Тарханова. Он заключается в следующем: между нижней полой и воротной венами у собак создается анастомоз. Воротная вена выше соустья перевязывается, и вся кровь, оттекающая из органов брюшной полости, поступает непосредственно в нижнюю полую вену, минуя печень (рис. 18-4). Этот эксперимент позволил изучить обезвреживающую, а также мочевинообразовательную функции печени.

После операции Экка у животных уже через 3-4 дня при кормлении мясной пищей или через 10-12 дней при использовании молочно-растительной диеты появлялись атаксия, манежные движения, периодически клонические и тонические судороги. В крови нарастало содержание аммиака, который в норме обезвреживается в печени, уменьшался синтез белков, нарушался обмен холестерина и образование желчи.

Рис. 18-4. Схема наложения фистулы Экка и Экка-Павлова (по К.М. Быкову): А - расположение сосудов до операции; Б - фистула Экка; В - фистула Экка-Павлова

Обратная фистула Экка-Павлова. В 1893 г. И.П. Павлов предложил после наложения соустья на воротную и нижнюю полую вены перевязывать выше соустья не воротную, а нижнюю полую вену. При этом в печень устремлялась кровь не только из пищеварительного тракта по воротной вене, но и из задней половины туловища. Животные с такой фистулой живут годами. На этой экспериментальной модели изучается функциональное состояние печени в разных условиях пищевой нагрузки.

Полное удаление печени. Производится в два приема. Вначале воспроизводится обратная фистула Экка-Павлова. Последствием этой операции является развитие коллатерального кровообращения. В результате часть венозной крови из задней части тела через v. azygos и внутренние грудные вены отводится в верхнюю полую вену, минуя печень. Через 3-4 недели после первой операции проводят вторую: воротная вена перевязывается и печень удаляется. В ближайшие часы после удаления печени у собак появляется мышечная слабость, адинамия, резко понижается содержание сахара в крови и при снижении его ниже 2,5 ммоль/л возможно развитие гипогликемической комы с последующей гибелью животного. Введением глюкозы можно несколько продлить жизнь животного. Одновременно в крови нарастает количество аммиачных соединений и понижается содержание мочевины. Собаки после такой операции живут не более 12-15 ч. Удаление печени является, по существу, экспериментальной моделью печеночной комы. После частичного удаления печени (до ³/₄ органа) очень резких нарушений обмена не происходит ввиду того, что оставшаяся часть печени сохраняет свои функции и реализует компенсаторные возможности.

При изучении функциональной роли печени в норме и при патологии применяется также ангиостомический метод Е.С. Лондона, предложенный в 1919 г. К стенкам крупных кровеносных сосудов (воротная и печеночная вены) пришиваются металлические канюли (нержавеющие или серебряные), свободные концы которых выводятся через покровы брюшной стенки наружу. Канюли позволяют систематически брать кровь из сосудов и вводить в них различные вещества. Метод ангиостомии дал много ценного при изучении роли печени в билирубинообразовании, углеводном, белковом, жировом и солевом обменах.

Экспериментальной моделью является и метод перфузии изолированной печени. Донорами печени являются преимущественно лабораторные животные: крысы, кролики, кошки. В настоящее время для этих целей используется и печень крупных животных: собак, свиней и телят. Эта экспериментальная модель применима для изучения роли печени в процессах метаболизма, а также в решении вопросов трансплантации органа.

Для экспериментального воспроизведения заболеваний печени пользуются введением в организм инфекционных и токсических агентов. Сильным гепатотропным ядом является CCl₄ (четыреххлористый углерод). Парентеральное введение 0,2 мл/100 г 80% масляного раствора этого вещества вызывает альтерацию и некробиоз гепатоцитов в центральных зонах печеночных долек. Для указанных целей используют также хлороформ, семена гелиотропа. Жировой гепатит воспроизводится путем введения сернокислого гидразина и алкоголя. Токсическое действие алкоголя на печень выражается в сосудистых расстройствах и очаговых дистрофическидеструктивных изменениях паренхимы.