ГЛАВА 6 ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Легочной гипертензией (ЛГ) обозначают состояния, при которых давление в стволе легочной артерии в покое превышает 25 мм рт.ст. Обычно ЛГ является вторичной, осложняет многие заболевания. В основе ее развития часто лежит гиповентиляция легких (ХОБЛ, бронхиальная астма, легочные фиброзы, ночное апное, кифосколиоз и др.) или легочные эмболии. Очень редко ЛГ развивается вследствие первичного поражения легочных сосудов - первичная или идиопатическая ЛГ. При выраженной ЛГ развивается перегрузка и дилатация правого желудочка сердца, что обозначается как легочное сердце. Для диагноза ЛГ используются ЭКГ, рентгенография легких, УЗИ сердца и сосудов, прямое измерение давления в легочной артерии. Лечение ЛГ определяется причиной ее развития, и при легочных заболеваниях часто не является самоцелью, а направлено на основное легочное заболевание и на улучшение легочной вентиляции. Важное значение при легочных заболеваниях имеет оксигенотерапия. При высокой, особенно при первичной, ЛГ используются препараты влияющие на тонус гладкой мускулатуры легочных сосудов (оксид азота, антагонисты кальция, простациклин, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и др.).

Ключевые слова: легочная гипертензия, легочное сердце, легочная артерия, правый желудочек.

Легочная гипертензия (ЛГ) является осложнением многих заболеваний и состояний и только в очень редких случаях является самостоятельной патологией. Ниже приведена современная классификация ЛГ (табл. 6.1).

С редкой патологией врачу-терапевту и даже специалисту не приходится встречаться вовсе или всего лишь несколько раз за всю практику. Например, клиническая картина заболеваний с выраженной ЛГ нередко может ставить в тупик клинициста, затруднять дифференциальный диагноз и уводить далеко от установления точной патологии.

Согласно рекомендациям ВОЗ ЛГ определяют при повышении давления в стволе легочной артерии более 40 мм рт.ст. при одновре-

Таблица 6.1

Современная классификация легочной гипертензии

1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

1.1. Идиопатическая (ИЛАГ)

1.2. Семейная (СЛАГ)

1.3. Связанна я с:

1.3.1. Коллагеновой сосудистой патологией

1.3.2. Врожденными шунтами

1.3.3. Портальной гипертензией

1.3.4. ВИЧ инфекциями

1.3.5. Лекарствами, наркотиками и токсинами

1.3.6. Другими заболеваниями (патология щитовидной железы, болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, врожденная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия)

1.4. Связанная с патологией капилляров и вен

1.4.1. Легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ)

1.4.2. Легочный капиллярный гемангиоматоз (PCH)

1.5. Персистирующая легочная гипертензия у новорожденных

2. Легочная гипертензия, связанная с патологией левых отделов сердца

2.1. Патология левого желудочка или левого предсердия

2.2. Патология клапанов левых отделов сердца

3. Легочная гипертензия, связанная с заболеванием легких и/или гипоксемией

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальные заболевания легких

3.3. Расстройства дыхания во время сна

3.4. Заболевания, приводящие к альвеолярной гиповентиляции

3.5. Длительное пребывание в высокогорье

3.6. Пороки развития

4. Легочная гипертензия в результате хронических тромбозов и/или эмболий

4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных отделов легочной артерии

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистальных отделов легочной артерии

4.3. Нетромботическая эмболия (опухоль, паразиты, инородные тела)

5. Другие причины

Саркоидоз, легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиомиоматоз, компрессия легочных сосудов при аденопатии, опухоль, фиброзный медиастинит, другое.

менной скорости трикуспидальной регургитации, определяемой с помощью допплеровской эхокардиографии от 3,0 до 3,5 м/сек. По определению Национальных институтов регистров здоровья США диагноз ЛГ устанавливается, если давление в стволе легочной артерии составляет более 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при нагрузке. В то же время заподозрить ЛГ можно на стадиях осмотра и первичного обследования больного еще до измерения давления в легочной артерии прямыми или косвенными методами.

В первую очередь подозрение в наличии ЛГ должны вызывать заболевания, при которых возможно ее развитие. Среди патологии легких это ХОБЛ, легочные интерстициальные фиброзы, наследственные и генетически детерминированные заболевания со значимой клинической картиной (например, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь), а также поражение легких при системных заболеваниях. В обобщенном виде можно сказать, что это заболевания, при которых нарушается альвеолярна я вентиляция и/или имеются диффузионные нарушения. Кроме того, важное значение имеет обеднение сосудистого ложа.

В клинике внутренних болезней большое значение в развитии ЛГ как вторичного феномена придается расстройству дыхания во время сна, синдрому гиповентиляции (синдром Пиквика), деформациям грудной клетки, при которых нарушена альвеолярная вентиляция (кифосколиотическая ЛГ).

Наиболее часто ЛГ развивается при хронических легочных заболеваниях, которые сопровождаются гиповентиляцией легких.

Установить наличие ЛГ можно уже при физикальном обследовании больного. Если тоны сердца хорошо слышны, то даже небольшое увеличение давления в легочной артерии при внимательной и сравнительной аускультации можно уловить в виде акцента второго тона над легочной артерией. На ЭКГ выявляются изменения, указывающие на гипертрофию и/или перегрузку правого желудочка. На рис. 6.1 представлены характерные для ЛГ изменения ЭКГ, а именно глубокий S в I и Q в III отведениях, высокий R в правых грудных отведениях. Депрессия сегмента ST в правых грудных отведениях свидетельствует о перегрузке правого желудочка, а остроконечный Р

Рис. 6.1. ЭКГ больного с легочной гипертензией. SI-QIII, высокий R в v1, депрессия ST и отрицательный Т в правых грудных отведениях, p-pulmonale

(Р-pulmonale) - о гипертрофии правого предсердия, что наблюдается уже при тяжелых формах заболевания.

При рентгенографии найти явные признаки ЛГ приходится редко. Выбухание стволов легочной артерии на обзорной рентгенограмме грудной клетки свидетельствует об очень высокой ЛГ и заставляет предпринять поиски редкой патологии (рис. 6.2).

Ультразвуковое исследование сердца и допплеровское сканирование способны выявить нарушение работы правого желудочка, гипертрофию его стенок, трикуспидальную регургитацию, а также рассчитать давление в легочной артерии (рис. 6.3, см. на вклейке и рис. 6.4). Прямое определение легочной артерии с помощью катетеризации правых отделов сердца производят редко по специальным диагностическим и некоторым лечебным показаниям (например, определение непосредственного эффекта на легочную гипертензию при введении лекарственных средств. В процессе диагностического поиска важно исключить заболевания сердца, которые могут сопровождаться развитием ЛГ (врожденные пороки, митральный стеноз и др.).

Рис. 6.2. Рентгенограмма грудной клетки больного с легочной гипертензией. Расширенные стволы легочной артерии

Вне зависимости от причинных факторов на уровне сосудистой стенки и ее эндотелия изменения носят одинаковый характер и касаются снижения выработки вазодилатирующих агентов простациклина и оксида азота и увеличения синтеза эндотелиальными клетками эндотелина, мощного вазоконстрикторного агента. При идиопатической ЛГ особое внимание уделяют калиевым каналам, повреждение которых приводит к накоплению интрацеллюлярного кальция и, соответственно, вазоконстрикции. Конечным механизмом вазоконстрикции на клеточном уровне являются универсальные изменения, характерные для всех полых органов, содержащих мышечную стенку - внутриклеточное изменение соотношения цАМФ/цГМФ в сторону первого. В результате нарушения эндотелиальной регуляции и повышения сосудистого тонуса наступают морфологические изменения (рис. 6.5, см. на вклейке) сначала обратимые, а затем необратимые (табл. 6.3).

Несмотря на одинаковые механизмы реализации патогенетической цепочки, разные причины ЛГ имеют свои особенности развития.

Вторичная ЛГ развивается при широком спектре патологии и состояний (табл. 6.2). Однако в практической деятельности врач чаще всего сталкивается со вторичной ЛГ, вызванной патологией респираторной системы.

При заболеваниях легких, и в первую очередь при ХОБЛ, важнейшим фактором инициирования ЛГ является гипоксическая вазоконстрикция. Известная под названием рефлекса Эйлера-Лилестранда, она имеет сложный механизм реализации, включающий в себя

Рис. 6.4. Трикуспидальная регургитация у больного с легочной гипертензией. Допплеровское исследование

изменения, касающиеся основных факторов вазоконстрикции и вазоспазма (рис 6.6). В настоящее время считается, что основными сенсорами, улавливающими гипоксемию являются митохондрии, чей сложный механизм реакции приводит к немедленному спазму артериол, полностью снимающемуся под воздействием кислорода. С течением времени в результате постоянного вазоспазма повреждается эпителий, в ответ на что запускается целый каскад событий, нарушающих регуляцию тонуса гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к повышению давления в легочной артерии и постепенным необратимым морфологическим изменениям в стенке и просвете сосудов (см. выше).

Гиповентиляция при ХОБЛ способствует гипоксической вазоконстрикции легочных сосудов и развитию ЛГ.

Клиническую картину легочной ЛГ при заболеваниях легких трудно отличить от общей картины патологии. По-видимому, при заболеваниях легких, сопровождающихся ЛГ, в формировании дыхательной недостаточности принимает участие слишком большое количество факторов, тесно связанных друг с другом, так что вклад именно ЛГ в картину заболевания выделить, с одной стороны, невозможно, а с другой стороны, не нужно, так как на территории респираторной системы происходит единый процесс, затрагивающий все стороны газообмена, который дает интегральный результат в виде развития и прогрессирования дыхательной недостаточности.

Таблица 6.2

Причины вторичной легочной гипертензии

Гипоксическая вазоконстрикция ХОБЛ

Состояния, связанные с гиповентиляцией

Расстройства дыхания во время сна с ожирением и фаринегальной обструкцией

Нейромышечные заболевания и расстройства работы центральной регуляции дыхания Тяжелый кифосколиоз Длительное пребывание в высокогорье Уменьшение площади сосудистого ложа

Обструкция крупных легочных сосудов, в основном в результате эмболии Обструкция и облитерация сосудов легочной артерии Системные заболевания, включая склеродермию, синдром CREST, СКВ, ревматоидный полиартрит

Васкулиты, включая гранулематоз Вегенера и Vasculitis including Wegener's granulomatosis and узелковый периартериит

Другие причины - саркоидоз, метастазирование по лимфатическим сосудам, резекция легких, паразитарная и ВИЧ инфекция, фиброз, острая интерстициальная пневмония (синдром Хаммана-Рича), внутривенное употребление наркотиков, гемоглобинопатии Перегрузка объемом и давлением

Перегрузка объемом в результате шунтирования, чаще всего при дефектах межпредсердной и межжелудочковой перегородки

Перегрузка давлением в результате повышения давления в левом предсердии Митральный стеноз и недостаточность

Систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка Констриктивный перикардит

Перегрузка давлением вследствие обструкции легочных вен Легочная веноокклюзивная болзень

ЛГ в терапевтической практике чаще определяется уже при рутинных методах исследования сердца (см. выше). Изменение функции и структуры правых отделов сердца, связанное с ЛГ, принято называть легочным сердцем (ЛС) (хроническим легочным сердцем). Исторически определение ЛС подвергалось постоянным изменениям в зависимости от того, что сам исследователь понимал под этим термином. В нашей стране в 1971 году вышла единственная монография Н.М. Мухарлямова, посвященная этому вопросу. Попытка консолидированного подхода предпринималась международным медицинским сообществом всего

Таблица 6.3

Классификация патологических изменений в сосудах при легочной гипертензии

Обратимые стадии с последующей прогрессией

I. Распространение мышечного слоя в артериолах, срединная гипертрофия мышечных артерий

II. Срединная гипертрофия с пролиферацией интимы Возможно, обратимая стадия

III. Прогрессирующий фиброз интимы и окклюзия («луковая кожа») с возможных тромбозом и реканализацией просвета

Необратимые стадии - все последующие изменения могут наблюдаться в стадии IV

V. Плексиформные изменения. Локально расширенные сегменты артериол с тонкой стенкой, имеющей признаки тканевого повреждения и просвет сосуда с перегородками и капилляроподобными каналами

V. Хроническое расширение с веноподобными артериями, выраженный фиброз интимы и медии

VI. Некроз: острый артериит и фибриноидный некроз

По: Hoffman, J.I., Rudolph, A.M., Heymann, M.A., Circulation, 1981; 64:873

один раз в 1961 году, когда был опубликован доклад группы экспертов ВОЗ, посвященный этой теме и дано следующее определение ЛС: «гипертрофия правого желудочка в результате заболеваний, поражающих структуру и/или функцию легких, за исключением случаев, когда эти изменения вызваны поражением левых отделов сердца или врожденной сердечной патологией». Если суммировать современные определения ЛС, то следует признать, что существенно новых идей они не несут. Таким образом, с современных позиций ЛС можно трактовать как изменение структуры и/или функции правого желудочка в результате длительно существующей ЛГ, которая является следствием патологии легких, сосудов легких или внелегочной патологии, или состояний, приводящих к нарушению альвеолярной вентиляции.

Несмотря на то, что в литературе можно встретить такие симптомы ЛС, как слабость, сонливость и синкопальные состояния, они практически не встречаются при ЛГ, связанной с патологией легких - они, скорее, характерны для очень тяжелой ЛГ, возникающей в результате первичного поражения легочной артерии или при посттромбоэмболической болезни. Более характерным является появление загрудинных болей, связанных как с ишемией ткани

Рис. 6.6. Схема патологических изменений в системе легочной артерии при гипоксии

правого желудочка вследствие его гипертрофии, компрессией левой главной коронарной артерии, а также с возможным расширением ствола легочной артерии. Трактовка декомпенсации ЛС чрезвычайна противоречива. Более того, среди специалистов, занимающихся данной патологией, имеется определенный скептицизм по поводу декомпенсации ЛС, развившийся вследствие патологии легких. Сама по себе гипоксемия может вызывать задержку жидкости вследствие гипоксического ренального вазоспазма и развития вторичного гиперальдостеронизма. Кроме того, ЛГ при заболеваниях легких редко достигает высоких цифр. Другая ситуация складывается при поражении сосудов легких, первичном или вторичном, где нагрузка на правые отделы сердца является очень высокой, и их декомпенсация на далеко зашедших стадиях заболевания является закономерной.

Иной представляется проблема ЛГ, связанная с первичный поражением сосудов легких. Существует масса факторов, которые могут обусловить поражение сосудов системы легочной артерии и привести к развитию ЛГ. Ярким примером первичной патологии легочной

артерии является так называемая идиопатическая ЛГ (согласно старой классификации - первичная ЛГ). Идиопатическая ЛГ, в свою очередь, подразделяется на семейную и спорадическую. Семейная ЛГ наблюдается в 6-10% случаев идиопатической ЛГ и характеризуется наследованием по аутосомо-доминантному признаку с неполной пенетрацией. Ответственный за развитие болезни геном является IPAH1, локализующийся в локусе 2q33 второй хромосомы, что ведет к нарушению функции рецептора II типа костного морфогенетического протеина (BMPR2) (19).

Для спорадической ЛГ характерен ряд факторов риска. К ним относятся (так же, как и для семейной ЛГ) генетическая предрасположенность, повышенное содержание ангиопоетина-1 и в то же время ряд экзогенных факторов, которые, как считается, повреждают эпителий и приводят к каскаду событий, приводящих к вазоконстрикции, гипертрофии мышечного слоя и дальнейшим необратимым изменениям в стенке легочной артерии.

1. Аноректические препараты. Показано, что у лиц, принимающих аноректики с целью похудания (фенфлурамин, дексфенфлурамин, диэтилпропион), чаще наблюдается возникновение ЛГ. Применение этих же препаратов вызывает повышенный риск возникновения вторичной ЛГ, причем появление болезни не зависит от длительности приема препаратов.

2. Кокаин или амфетамины. Длительное употребление этих средств также связано с повышенной частотой возникновения ЛГ.

3. Портальная гипертензия. У ряда пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся портальной гипертензией, наблюдается возникновение ЛГ. Так называемая портопульмональная ЛГ, как считается, является следствием не способности печени задерживать вазоактивные пептиды, что приводит к повышению их концентрации в крови до токсической и повреждению эндотелия легочной артерии.

4. ВИЧ и человеческий герпес-вирус-8 могут повреждать эндотелий легочной артерии, приводя тем самым к ЛГ. Сведения по поводу участия последнего агента в формировании ЛГ противоречивы.

Выраженная ЛГ развивается при первичном поражении легочных сосудов.

Лечение ЛГ зависит от причины, которой она вызывается. Лечение бронхиальной обструкции, улучшение альвеолярно-

капиллярной диффузии при заболеваниях легких, нормализация альвеолярной вентиляции и предотвращение апное при синдроме гиповентиляции и расстройстве дыхания во время сна, стремление улучшить гемодинамику в легочной артерии при ТЭЛА - неотъемлемая часть лечения ЛГ. При вторичной ЛГ, вызванной гипоксемией кислородотерапия позволяет уменьшить влияние механизма Эйлера-Лилестранда и снизить давление в легочной артерии. Тем не менее при наиболее распространенных заболеваниях легких, не сопровождающихся непосредственно патологией легочных сосудов, давление в легочной артерии редко бывает очень высоким и не требует серьезных усилий по его снижению, тем более что умеренная гипертензия, по-видимому, не вносит особого вклада в клиническую картину заболевания и может рассматриваться как одно из проявлений легочной болезни. Мероприятия направленного воздействия на миокард правого желудочка в настоящее время не применяются. Лишь в случаях высокой ЛГ, осложненной недостаточностью кровообращения по большому кругу, используется мочегонная терапия, а дигоксин используется при сочетанном нарушении функции левого желудочка.

Спектр препаратов, влияющих непосредственно на тонус гладкой мускулатуры легочной артерии, постоянно расширяется. В настоящее время это следующие группы препаратов: оксид азота, блокаторы кальциевых каналов, простациклин и его аналоги, антагонисты рецепторов к эндотелину и ингибиторы фосфодиестеразы, а также аденозин.

1. Оксид азота, назначаемый в виде ингаляций, приводит к расслаблению сосудов легочной артерии. Его применение на постоянной основе затруднено техническими сложностями (необходимость постоянной ингаляции), что обусловливает его применение в основном в качестве газа, с помощью которого определяют вазорективность. Это же показание имеется в основном для внутривенного введения аденозина, поскольку период его полужизни чрезвычайно низок (табл. 6.2), в связи с чем возможности его применения для длительной терапии ограничены.

2. Блокаторами кальциевых каналов, которые применяются для лечения легочной гипертензии, являются нифедипин, амлодипин и дилтиазем. Верапамил не рекомендуется для лечения легочной гипертензии в связи с гораздо более слабым вазодилатирующим эффектом.

3. Простациклин и его аналоги представлены препаратом простациклина эпопростенолом, применяемым внутривенно постоянно в связи с его коротким периодом полужизни (табл. 6.4). Аналогом эпопростенола является трептостинил, который возможно вводить подкожно на постоянной основе. Ингаляционным аналогом простациклина является элопрост, который ингалируют с помощью небулайзера. Простациклин и его аналоги расслабляют гладкую мускулатуру сосудов легочной артерии за счет внутриклеточного повышения цАМФ, а также препятствуют агрегации тромбоцитов и пролиферации миоцитов. Считается, что простациклин и его аналоги необходимо применять даже в случаях отсутствия ответа на острую пробу с короткодействующими вазодилататорами, так как в процессе лечения вазореактивность может восстанавливаться, а применение этих препаратов улучшает течение болезни и выживаемость вне зависимости от исходной вазореактивности.

4. Блокаторы рецепторов к эндотелину, неселективный бозентан и селективный (к АТ-1 рецептору) ситаксентан снижают давление в легочной артерии и улучшают течение заболевания. Причем его эффективность показана как при идиопатической, так и при вторичной ЛГ.

5. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 силденафил, таданафил и варденафил (виагра, сиалис и левитра) оказывают вазодилатирующее действие на сосуды легочной артерии (что обусловлено увеличением

Таблица 6.4

Основные препараты для лечения легочной гипертензии

кругу или при учащении синкопальных состояний. Для такой операции имеется ряд ограничений (возраст, уровень оксигенации крови и т.д.), что затрудняет ее проведение. Трансплантация легких используется при тяжелой ЛГ, рефрактерной к терапевтическим методам. Согласно мнению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, при отсутствии ответа на эпопростенол в течение трех месяцев больной рассматривается как кандидат на трансплантацию легких.

В качестве экспериментальной терапии, которая, возможно, найдет применение в ближайшем будущем, рассматриваются пероральные аналоги простациклина (берапрост), ингибиторы эластазы, способные тормозить пролиферацию эндотелиальных клеток, вазоактивный интерстинальный пептид и натрий-уретический пептид головного мозга, обладающие мощным вазодилатирующим действием.

ЛГ имеет различное значение при различных заболеваниях. Поражение паренхимы легких и бронхиального дерева редко приводит к тяжелой ЛГ, которая требует мощной терапии. Однако патология сосудистого русла, первичная или вторичная, способна вызывать значительную ЛГ и требует интенсивного терапевтического (а иногда хирургического) вмешательства. К сожалению, ни простациклин и его аналоги, ни антагонисты рецепторов к эндотелину в настоящее время недоступны в Российской Федерации, однако их появление ожидается в ближайшем будущем, и тогда мы получим полноценную возможность терапевтического лечения различных видов ЛГ.