ГЛАВА 29. ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА

Организм человека имеет множество механизмов защиты от различных воздействий, в том числе и в первую очередь от возбудителей инфекционных болезней - вирусов, бактерий, грибов, простейших и гельминтов. Защиту реализуют 2 системы: неспецифическая (сопротивляемость организма) и специфическая (иммунная система).

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОРГАНИЗМА

Линии защиты. Сопротивляемость организма складывается из 2 линий защиты. Поверхностные анатомические барьеры (эпителий кожи и слизистых оболочек), находящиеся на границе внутренней и внешней среды, - первая линия неспецифической защиты. Физико-химические и биологические свойства эпителия, а также выделяемые на поверхность эпителия секреторные вещества и клетки не позволяют патогенам попасть во внутреннюю среду организма. Если же патоген преодолевает этот поверхностный барьер и оказывается во внутренней среде организма, его встречает комплекс клеточных и гуморальных неспецифических факторов, это вторая линия неспецифической защиты, к которой относятся фагоцитирующие клетки, комплемент, интерфероны, кинины и некоторые другие вещества, а также естественные АТ (Аг-независимые) и естественные киллеры. В совокупности обе линии защиты составляют врождённые, естественно присущие организму, т.е. конституциональные факторы.

Эпителий

• Эпителий кожи и слизистых оболочек эффективно защищает организм человека от различных патологических воздействий. К факторам, определяющим защитную функцию эпителия, относятся целостность и толщина пласта эпителия, постоянная и быстрая его регенерация, характер его проницаемости, наличие специализированных структур на поверхности эпителия, секреция различных веществ, присутствие в эпителии клеток, выполняющих защитную функцию. Целостность эпителия. Неповреждённый эпителий для патогенов, как

правило, непроницаем. Необходимое условие проникновения многих

патогенов во внутреннюю среду - нарушение целостности эпителия (например, микротравмы) или наличие на поверхности эпителиальных клеток рецепторов для прикрепления ряда патогенов.

•  Регенерация эпителия. Любой поверхностный (покровный) эпителий характеризуется быстрой и эффективной регенерацией из собственных стволовых клеток, что обеспечивает восстановление целостности пласта эпителия.

•  Толщина эпителия. Кожа с поверхности покрыта эпидермисом - толстым многослойным эпителием, что само по себе является барьером. Многослойный эпителий покрывает также изнутри ротовую полость, глотку, пищевод, мочевыводящие пути, влагалище, выводные протоки желёз с внешней секрецией.

•  Проницаемость эпителия. Эпидермис и другие многослойные эпителии непроницаемы как для полярных, так и для неполярных веществ (см. подробнее в главе 2). Проницаемость однослойных эпителиев ЖКТ, дыхательных путей, респираторного отдела лёгких, маточных труб, матки определяется как характером их строения, так и выполняемыми функциями (см. соответствующие главы).

•  Характер поверхности эпителия. Эпидермис покрыт с поверхности сплошным слоем ороговевших кератиноцитов, это слой полностью блокирует проникновение как клеток, так и полярных и неполярных веществ. В то же время на поверхности однослойных эпителиев слизистых оболочек всегда находится слизь, предупреждающая повреждение пласта эпителия и фиксирующая посторонние частицы. Во многих слизистых оболочках на поверхности части клеток имеются мерцательные реснички, обеспечивающие перемещение слизи (см., например, «мукоцилиарный транспорт» в главе 25). В нижних отделах воздухоносных путей и в респираторном отделе лёгкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта - поверхностноактивного вещества, способного фиксировать и уничтожать бактерии.

•  Секреты. На поверхность эпидермиса поступают секреты сальных желез, усиливающих непроницаемость слоя ороговевших кератиноцитов, а на поверхность эпителия слизистых оболочек - бактерицидные и бактериостатические вещества (например, лизоцим, миелопероксидаза, лактоферрин) и молекулы секреторного IgA. В некоторых органах секретируются органические (молочная, кожа) и неорганические (соляная, желудок) кислоты или бикарбонат (двенадцатиперстная кишка), существенно изменяющие pH, что критично для многих микроорганизмов.

•  Клетки иммунной системы в эпителии. В эпидермисе 3% всех клеток - происходящие из костного мозга антигенпредставляющие клетки Лангерханса, относящиеся к системе мононуклеарных фаго-

цитов. На поверхности альвеол лёгкого всегда мигрируют альвеолярные макрофаги. Между эпителиальными клетками слизистой оболочки ЖКТ и воздухоносных путей присутствуют лимфоциты, выполняющие иммунную защитную функцию. Фагоцитоз

Фагоцитоз - процесс поглощения фагоцитами микроорганизмов, других клеток, фрагментов некротизированной ткани и чужеродных частиц. Если поглощение микроорганизмов заканчивается их внутриклеточным перевариванием, то фагоцитоз рассматривают как завер- шённый. В противном случае процесс рассматривают как незавершён- ный фагоцитоз. Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры). К фагоцитам относятся микрофаги - клетки миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофаги - клетки макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги, клетки Лангерханса эпидермиса, микроглия ЦНС, альвеолярные и перитонеальные макрофаги и др.). Механизмы активации микро- и макрофагов принципиально одинаковы. Активирующими стимулами для неспецифического (конституционального) фагоцитоза могут быть бактериальные продукты (например, липополисахариды, N-формиловые пептиды и др.), компоненты комплемента (например, С3 и С5) и многие цитокины. Фагоцитоз состоит из четырёх последовательных стадий: хемотаксис, прикрепление к объекту, его поглощение и уничтожение.

Система комплемента

• Система комплемента - группа по меньшей мере 26 сывороточных белков (компонентов комплемента), опосредующих защитные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов. Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты системы участвуют в реакциях свёртывания крови, вызывают лизис (разрушение) бактерий и инфицированных вирусами клеток. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы. Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях - стимуляция фагоцитоза и нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов, а также индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям. Классический путь. Активацию комплемента по классическому пути

осуществляют комплексы «Аг-АТ». При активации происходит по-

• очередное образование всех 9 компонентов (от С1 до С9). Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (С1, С2, ... С9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (Сlq, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b). Первоначально с комплексом Аг-АТ взаимодействует С1 (субкомпоненты C1q, C1r, C1s), затем к ним присоединяются «ранние» компоненты С4, С2 и С3. Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клеткимишени (бактерии, опухолевые или инфицированные вирусами клетки) и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9). Иначе он называется мембраноповреждающий (мембраноатакующий) комплекс, так как его образование на мембране вызывает разрушение клетки. Альтернативный путь. Активация комплемента по альтернативному пути происходит без участия АТ и задолго до их появления. Факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D (ферменты системы комплемента). Запуск альтернативного пути осуществляет активация компонента С3, взаимодействующего с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 (но без участия С1, С2 и С4) альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный путь активируется микробными продуктами (эндотоксины бактерий, вирусы). Другие факторы неспецифической резистентности Естественные киллеры. Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные агенты играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие опухолевые клетки, а также клетки, инфицированные вирусами и некоторыми бактериями и простейшими. NK-клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг. В отличие от цитотоксических лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу связана с самостоятельным распознаванием «своё-чужое» на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи специальных белков - перфоринов. Перфорины встраиваются в мембрану чужеродной или трансформированной клетки, образуя в ней «дыру», приводящую к необратимому и гибельному выравниванию ионного состава между цитоплазмой и внешней средой. Активность NK-клеток регулируют

цитокины (γ-интерферон и интерлейкин-2 усиливают их цитолитическую активность). Наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, они также участвуют в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе.

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества Ig в сыворотке крови неиммунизированных людей. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Естественные АТ вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, а также стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

Интерфероны. Система интерферона (ИФН) - важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Важнейшие их функции: антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три ИФН: α-ИФН синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); β-ИФН синтезируют фибробласты (ранее был известен как фибробластный ИФН); γ-ИФН - продукт стимулированных Т- лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН). По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия. ИФН индуцируют «антивирусное состояние» клетки (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов). Блокада репродуктивный: процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИФН взаимодействует с интактными, ещё неинфицированными

клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свойствен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кининовую систему.

•  Компоненты кининовой системы

-Φ- Кининогены - субстраты, из которых образуются кинины - синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

-Ф- Кининогеназы (калликреины) - протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины.

-Ф- Калликреиногены (прекалликреины) - предшественники калликреинов.

-Ф- Кинины (к ним относятся многие вещества; наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин).

♦ Каллидин - декапептид, образуется главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин.

♦ Брадикинин - нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.

-Ф- Кининазы - ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

•  Эффекты кининов

-ФПовышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10-15 раз активнее гистамина).

-ФРасширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на ГМК.

-ФСтимуляция миграции фагоцитов.

Таким образом, различные факторы неспецифической защиты организма функционируют независимо от специфических АТ и комплексов «Аг-АТ». Именно поэтому эти факторы неспецифичны, конститутивны. В тех же случаях, когда происходит распознавание чужеродных Аг, выработка АТ, специфичных к этим Аг, а также другие иммунные реакции, говорят о реализации специфической (иммунной) защиты.

ИММУННАЯ ЗАЩИТА

Специфическую (иммунную) защиту осуществляет иммунная система организма. Иммунная система развилась в качестве защиты против микробных инфекций и обеспечивает две формы иммунитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммунный ответ защищает организм от конкретного возбудителя и вступает в

действие тогда, когда неспецифическая защита организма исчерпывает свои возможности.

Компоненты иммунной защиты

К основным понятиям и компонентам иммунной защиты относятся иммунитет, антигены (Аг), антитела (АТ), иммунокомпетентные клетки, главный комплекс гистосовместимости, цитокины и органы лимфоидной системы.

Иммунитет

Термин «иммунитет» происходит от лат. immunitas - избавление, освобождение от чего-либо (в древнем Риме это слово означало освобождение гражданина от какой-либо обязанности, повинности или службы). Ключевое понятие иммунитета - способность иммунной системы идентифицировать чужое (отличать «своё» от «чужого») и применять по отношению к «чужому» меры нейтрализации и уничтожения - конкретные иммунные реакции. Идентификация «чужого» происходит на основе огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов гистосовместимости (MHC классов I и II). Нейтрализацию «чужого» осуществляют циркулирующие в жидкостях организма АТ (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет). Различают иммунитет врождённый и приобретённый.

•  Врождённый иммунитет - генетически закреплённая невосприимчивость, присущая каждому виду.

•  Приобретённый иммунитет формируется в течение жизни индивидуума и не передаётся по наследству, Различают активно приобретён- ный иммунитет (активный иммунитет - состояние невосприимчивости после перенесённого инфекционного заболевания и после вакцинации, т.е. организм активно вырабатывает АТ) и пассивно приобретённый иммунитет (пассивный иммунитет - состояние невосприимчивости в результате поступления в организм уже готовых АТ, т.е. сам организм не вырабатывает эти АТ).

Антигены (Аг) - вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации. Аг можно также определить как молекулу, распознаваемую клетками иммунной системы как чужеродную («не свою»). В качестве синонима применяют также термин «иммуноген», подразумевая, что иммуноген (Аг) способен вызвать ответные реакции иммунной системы, в итоге приводящие к развитию приобретённого иммунитета. Способность вызывать такие ответные реакции (т.е. образование АТ и сенсибилизацию - приобретение организмом чувствительности к Аг) присуща не всей молекуле Аг, а только особой

его части, её называют антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых Аг такую детерминанту образует последовательность из 4-8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных Аг - 3-6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного Аг может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина - минимум 80, у тиреоглобулина - более 40. Различают Аг экзогенные (Аг, поступающие в организм извне) и эндогенные (аутоантигены - продукты собственных клеток организма), а также Аг, вызывающие аллергические реакции - аллергены.

Антитела

Антитело (АТ) - гликопротеин, относящийся к классу иммуноглобулинов (Ig). АТ специфически взаимодействует с комплементарным Аг, т.е. с той антигенной детерминантой, к которой иммунная система синтезировало данное АТ. В результате образования комплекса «Аг + АТ» происходит нейтрализация Аг. АТ существуют в миллионах разновидностей, и каждая молекула АТ (Ig) имеет уникальный участок связывания антигенной детерминанты. АТ синтезируют плазматические клетки в ходе гуморального иммунного ответа, каждое специфическое АТ (Ig) синтезирует отдельный клон (дифференцированное потомство единственного B-лимфоцита) плазматических клеток (рис. 29-1). Ig образуют один из основных классов белков крови, составляя 20% массы белка плазмы. Гены, кодирующие синтез известных классов Ig (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM), расположены в хромосомах 2, 14 и 22.

•  Связывание антигена (рис. 29-2). Молекула Ig состоит из двух лёгких цепей (L-цепи) и двух тяжёлых цепей (H-цепи). В цепях различают вариабельную область (V-область) в N-концевой части и постоянную, или константную область (C-область). V-область у разных АТ варьирует. V-области L- и H-цепей образуют Аг-cвязывающий центр, или Fab-фрагмент (от англ. Fragment + antigen binding) - участок связывания с антигенной детерминантой. Константная область молекулы Ig имеет Fc-фрагмент (от англ. Fragment crystallizable), определяющий специфичность связывания молекулы Ig с клетками-эффекторами, несущими на своей поверхности рецепторы Fc-фрагмента.

Иммунокомпетентные клетки

К иммунокомпетентным клеткам, обеспечивающим выполнение функций иммунной системы, относятся антигенпредставляющие клетки, Т- и В-лимфоциты и NK-клетки.

•  Антигенпредставляющие клетки. К Аг-представляющим клеткам относятся макрофаги, отростчатые (дендритные) клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса эпидермиса, М-клетки в лимфа-

Рис. 29-1. В-лимфоцит и плазматическая клетка [11]. Активированные В-лимфоциты, т.е. получившие информацию о структуре конкретной антигенной детерминанты и сигнал к пролиферации, размножаются и дифференцируются. Конечный этап совокупности дифференцированного потомства В-лимфоцита - клон плазматических клеток, синтезирующих AT (Ig) именно к этой и только к этой антигенной детерминанте. В цитоплазме плазматической клетки находится огромное количество синтезирующего белок аппарата - гранулярной эндоплазматической сети

Рис. 29-2. Структура иммуноглобулина [11]. Молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных тяжёлых (H) и двух идентичных лёгких (L) цепей. N-концевые области L- и H-цепей образуют два Аг-связывающих центра (Fab- фрагмент). Fc-фрагмент молекулы взаимодействует со своим рецептором в мембране различных типов клеток (макрофаг, нейтрофил, тучная клетка)

• тических фолликулах пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, обрабатывают (процессируют) и представляют Аг на своей поверхности T-лимфоцитам-хелперам (рис. 29-8). T-лимфоциты ответственны за клеточный иммунный ответ, а также помогают реагировать на Аг B-лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый Т-лимфоцит содержит Ig-подобный интегральный мембранный гликопротеин - рецептор Т-лимфоцитов строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий только с одним Аг. Это. В клеточной мембране рецептор Т-лимфоцитов связан с Аг CD3. Т-клетки по экспрессии дифференцировочных Аг CD подразделяют на CD4+ и CD8+.

• Φ CD4⁺-лимфоциты. T-клетки, содержащие мембранные молекулы CD4, подразделяют на регуляторные (T-хелперы, или Т1-хелпе- ры) и эффекторные (T2-хелперы, или TГЗТ). ♦ T-хелперы при взаимодействии с Аг-представляющими клетками специфически распознают Аг, а при взаимодействии с

Рис. 29-3. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа [16]. Рецептор Т-хелпера (РТК) распознаёт Аг-детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности Аг-представляющей клетки вместе с молекулой класса II MHC. Во взаимодействии участвует дифференцировочный Аг Т-хелпера - CD4. В результате подобного взаимодействия Аг-представляющая клетка секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в Т-хелпере синтез и секрецию ИЛ-2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же Т-хелпера рецепторов ИЛ-2 (ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию Т-хелперов). Отбор В-лимфоцитов проводится при взаимодействии Аг с Fab-фрагментами АТ (Ig) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого Аг в комплексе с молекулой MHC класса II распознаёт рецептор Т-хелпера, после чего из T-лимфоцита секретируются цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ к данному Аг

В-клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 29-3).

♦ Ттзт (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. далее).

Φ CD8+-лимфоциты. Мембранные Аг CD8 экспрессируют субпопуляции T-клеток, подразделяемые на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические T-лимфоциты).

♦ T-супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4⁺-клеток.

♦ Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) лизируют клетки- мишени, несущие чужеродные Аг или видоизменённые собственные Аг - аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами; клетки, несущие

Рис. 29-4. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим Т-лимфоцитом [11].

При сближении T-лимфоцита с клеткой-мишенью после специфического взаимодействия мембранных молекул клеток-партнёров Т-лимфоцит убивает клетку-мишень

поверхностные вирусные Аг). Цитотоксический эффект T-кил- леров реализуется через образование в клетках-мишенях пор (под действием особых белков - перфоринов). Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки.

•  B-лимфоциты (менее 10% лимфоцитов крови) ответственны за гуморальный иммунный ответ. В мембране всех B-лимфоцитов присутствует рецептор Аг - мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов (если они не активируются Аг!) не превышает десяти дней. Различают две подгруппы B-клеток: эффекторные и клетки памяти.

-Ф- Эффекторные B-лимфоциты. Активированные В-лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 29-1), вырабатывающие АТ - Ig всех известных классов.

-Ф- В-лимфоциты иммунологической памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа.

•  NK-клетки (от англ. Natural Killer, естественные киллеры) - лимфоциты, лишённые характерных для Т- и В-клеток поверхностных CD-детерминант. Эти клетки составляют около 5% всех циркулирующих лимфоцитов, содержат цитолитические гранулы с перфорином и уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки. Идентификация клеток-мишеней не связана с необходимостью узнавания NK-клетками белков MHC (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клетокмишеней, как это происходит в случае T-киллеров.

Главный комплекс гистосовместимости

Лейкоцитарные Аг HLA (произносят как «эйч эль эй», от «human leukocyte antigens») главного комплекса гистосовместимости МНС (произносят как «эм эйч си», от «major histocompatibility complex») определяют биологическую индивидуальность каждого человека. HLA- молекулы, кодируемые генами МНС, подразделяют на два класса: гликопротеины МНС класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) представлены на поверхности практически всех клеток, а Аг МНС класса II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) экспрессированы преиму-

щественно на мембране иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты. Неиммунокомпетентные соматические клетки в нормальных условиях не экспрессируют молекулы Аг класса II. Молекулы МНС контролируют иммунный ответ. Так, Аг МНС II участвуют в представлении Аг Т-клеткам (рис. 29- 5) и во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов. Аг MHC I и MHC II распознаются поверхностноклеточными дифференцировочными Аг CD (МНС I с CD8, МНС II с CD4).

Цитокины (известно не менее 100, устаревшие наименования - лимфокины, монокины) - межклеточные медиаторы, осуществляющие че-

Рис. 29-5. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита [11]. Каждый Аг MHC состоит их разных цепей - α и β При помощи рецептора Т-лимфоцита Т-клетка распознает Аг, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае Т-хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый Т-клеткой Аг имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8, характерен для процесса распознавания цитотоксическим T-лимфоцитом Аг, связанного с молекулой MHC класса I

рез специфические рецепторы взаимодействия между клетками, вовлекаемыми в защитный (в том числе иммунный) ответ. Для иммунной защиты в особенности важны интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, разные факторы роста.

Органы иммунной системы

Иммунная система состоит из центральных (первичных) и периферических (вторичных) органов.

•  Центральные лимфоидные органы - костный мозг и тимус. Здесь лимфоциты дифференцируются из клеток-предшественниц, размножаются и созревают. Т-клетки созревают в тимусе, а В-лимфоциты - в печени плода и костном мозге взрослого организма. В ходе дифференцировки в центральных органах лимфоциты начинают экспрессировать рецепторы, которые в дальнейшем могут связываться с Аг. В центральных органах отбираются и выживают те лимфоциты (тимоциты), которые толерантны (невосприимчивы) к собственным Аг. Таким образом, в центральных органах происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

•  Периферические лимфоидные органы - селезёнка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань слизистых оболочек (лимфатические фолликулы, миндалины). В периферических лимфоидных органах антигенпредставляющие клетки, Т- и В-лимфоциты участвуют в иммунном ответе, здесь образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Таким образом, в периферических органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, лимфоциты впервые контактируют с Аг именно в периферических лимфоидных органах.

•  Клоны и циркуляция лимфоцитов. В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 10⁹ разновидностей однородных клонов лимфоцитов (как B-, так и T-лимфоцитов). При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Именно при циркуляции лимфоцитов реализуется функция иммунологического надзора.

Иммунные реакции и состояния

Взаимодействие клеток при иммунном ответе

Как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ состоит из двух фаз. В первой фазе Аг активирует те лимфоциты, которые его

распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение Аг.

•  В гуморальном иммунном ответе эффекторными являются антигенпредставляющие клетки и В-лимфоциты, а регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.

•  В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.

Иммунологическая толерантность (от лат. tolerantia, терпимость) - состояние, при котором иммунный ответ на специфический Аг не развивается. Другими словами, иммунная система должна различать «своё» и «чужое» и атаковать чужеродные Аг, не повреждая при этом собственные. Иммунный ответ против собственных тканей организма в нормальных условиях не развивается, то есть иммунная система толерантна к собственным Аг и не толерантна к чужеродным. Различают врождённую и приобретённую толерантность. Врождённая толерантность развивается в вилочковой железе (тимусе) в результате отбора клонов лимфоцитов. Приобретённую толерантность обеспечивает активация Т-супрессоров. Толерантность по отношению к собственным At может нарушаться, в результате чего развиваются аутоиммунные заболевания.