ГЛАВА 28. РЕГУЛЯЦИЯ ИОННОГО ГОМЕОСТАЗА

Под термином «гомеостаз» понимают динамическое постоянство внутренней среды организма, оптимально способствующее жизнедеятельности клеток в условиях влияния внешних и внутренних факторов. Практически все органы и ткани тела выполняют свои функции и в то же время помогают поддерживать гомеостатические параметры организма. Например, лёгкие непрерывно поставляют кислород во внеклеточную жидкость для использования его клетками. Почки поддерживают постоянство концентраций ионов и т.д. Особое значение для организма имеет поддержание pH и постоянства ионного состава внутренней среды (кислотно-щелочное равновесие). Во внутренней среде организма все гомеостатические процессы развёртываются в водной фазе.

ВОДА

Вода - оптимальная среда для растворения и транспорта органических и неорганических веществ и реакций метаболизма. Содержание воды в организме определяется в основном возрастом, массой и полом. Так, в организме взрослого мужчины массой 70 кг содержится около 40 л воды. Относительное содержание воды в организме взрослого человека составляет 55%, у эмбриона и плода - до 90%, у новорож- дённого до года жизни около 70% от массы тела. Вода в организме находится в разных секторах, или компартментах: на долю внутриклеточной воды у взрослого мужчины массой 70 кг приходится примерно 25 л (65% всей воды организма), внеклеточной воды - 15 л (35% всей воды организма). Внутри- и внеклеточная жидкость находятся в состоянии постоянного обмена.

• Внутриклеточная жидкость (65% всей воды организма, 31% от массы тела, т.е. примерно 24 л) содержит в низкой концентрации Na+, Cl^-, HCO₃^-, в высокой концентрации К+, органические фосфаты (например, АТФ) и белок. Низкая концентрация Na+ и высокая концентрация K+ обусловлены работой Na+,К+-АТФазы, выкачивающей Na⁺ из клеток в обмен на K⁺. Внутриклеточная вода находится в 3 состояниях: 1) связанном с гидрофильными органичес-

кими и неорганическими веществами, 2) адгезированном («притя- жённом») на поверхности коллоидных молекул, 3) свободном (мобильном, именно эта часть внутриклеточной воды меняется наиболее значимо при изменении жизнедеятельности клетки).

•  Внеклеточная жидкость (35% всей воды организма, 22% от общей массы тела, т.е. примерно 15 л). Внеклеточная вода входит в состав крови, интерстициальной и трансклеточной жидкости.

-Ф- Плазма состоит из воды (около 90%; 7,5% всей воды организма, 4% массы тела, т.е. около 2,5 л), органических (9%) и неорганических (1%) веществ. Около 6% всех химических веществ - белки. Химический состав сходен с интерстициальной жидкостью (преобладающий катион - Na⁺, преобладающие анионы - Cl^-, HCO₃^-), но концентрация белка в плазме выше.

-Ф- Межклеточная жидкость. Интерстициальная вода составляет около 18% от массы тела, т.е. примерно 12 л.

-Ф- Трансклеточная жидкость (2,5% всей воды организма, около 1,5% массы тела) находится в различных пространствах организма: пищеварительном тракте (желудочный и кишечный соки), жёлчи, мочевыделительной системе, внутриглазной и цереброспинальной жидкостях, синовиальной жидкости (суставов, сухожилий) а также в жидкости серозных полостей (плевра, брюшина, перикард) и в жидкости полости капсулы клубочка и канальцев почек (первичная моча).

-Ф- Кристаллизационная вода кости и хряща составляет до 15% всей воды организма.

•  Водный баланс. Суточный водный баланс организма (рис. 28-1), суммарно составляющий 2,5 л, складывается из поступления воды (с пищей и питьём - 2,2 л, образования воды при обмене веществ - эндогенная, или метаболическая вода - 0,3 л) и выделения воды из организма (с потом - 0,6 л, при дыхании - 0,3 л, с мочой - 1,5 л).

•  Потребление воды. При температуре окружающей среды +18 °С потребление воды составляет более 2000 мл/день. Если потребление меньше выделения, то повышается осмоляльность жидкостей организма. Нормальный ответ на потерю воды - жажда. Нервный центр, контролирующий секрецию АДГ, расположен вблизи от гипоталамического центра жажды и отвечает на повышение осмоляльности жидкостей организма.

•  Осморегуляция. Изменения содержания воды в организме неизбежно приводят к изменениям осмоляльности, к чему крайне чувствительна ЦНС. Для регуляции объёмов воды и осмоляльности особое значение имеют почки (контроль экскреции воды) и механизм

Рис. 28-1. Распределение и баланс воды в организме

жажды (контроль поступления воды). Эти два эффектора водного обмена являются частью механизма отрицательной обратной связи, запускаемого гипоталамусом (рис. 28-2). Увеличение осмоляльности стимулирует гипоталамические осморецепторы, что приводит к секреции АДГ (под влиянием АДГ почки уменьшают экскрецию воды) и к развитию жажды (при удовлетворении которой происходит пополнение воды). В результате происходит стабилизация значений осмоляльности и, как следствие, [Na+].

Регуляции обмена воды

Адаптивная цель системы регуляции обмена воды - поддержание оптимального объёма жидкости в организме. Функция системы регуляции водного обмена тесно связана с системами контроля солевого обмена и осмотического давления.

Система регуляции обмена воды (рис. 28-3) включает центральное, афферентное и эфферентное звенья.

• Центральное звено системы контроля обмена воды - центр жажды (водорегулирующий). Его нейроны находятся в основном в переднем отделе гипоталамуса. Этот центр связан с областями коры большого мозга, участвующими в формировании чувства жажды или водного комфорта.

Рис. 28-2. Контроль осмоляльности механизмом отрицательной обратной связи [2]. СОТП - сосудистый орган терминальной пластинки, ПВЯ - паравентрикулярное ядро, СФО - субфорникальный орган, СОЯ - супраоптическое ядро

Рис. 28-3. Система регуляции водного обмена организма [17]. ВНС - вегетативная нервная система; ПНФ - предсердный натрийуретический фактор (атриопептин); ЧНО - чувствительные нервные окончания

•  Афферентное звено системы включает чувствительные нервные окончания и нервные волокна от различных органов и тканей организма (слизистой оболочки полости рта, сосудистого русла, желудка и кишечника, тканей), дистантные рецепторы (главным образом, зрительные и слуховые). Афферентная импульсация от рецепторов различного типа (хемо-, осмо-, баро-, терморецепторов) поступает к нейронам гипоталамуса. Наиболее важное значение при этом имеют: увеличение осмоляльности плазмы крови более 280±3 мОсм/кг H₂O (нормальный диапазон: 270-290 мОсм/кг); 4? обезвоживание клеток, ? увеличение уровня ангиотензина II.

•  Эфферентное звено системы регуляции водного обмена включает почки, потовые железы, кишечник, лёгкие. Эти органы в большей (почки) или меньшей (например, лёгкие) мере обеспечивают устранение отклонений содержания воды, а также солей в организме. Важными регуляторами главного механизма изменения объёма воды в организме - экскреторной функции почек - являются АДГ, система «ренин-ангиотензин-альдостерон» (ренин-ангиотензиновая система), предсердный натрийуретический фактор (атриопептин), катехоламины, Пг, минералокортикоиды!.

• Объём циркулирующей крови. Одним из стимулов, вызывающих интенсивную секрецию АДГ, является уменьшение объёма циркулирующей крови (ОЦК, см. рис. 28-2). Снижение ОЦК на 15-20% может приводить к возрастанию секреции АДГ в 50 раз выше нормы. Это происходит следующим образом. Предсердия, в особенности, правое предсердие, имеют рецепторы растяжения, возбуждаемые переполнением кровью. Возбуждённые рецепторы посылают сигналы в мозг, вызывая торможение секреции АДГ. В случае малого наполнения кровью предсердий импульсация отсутствует, что приводит к значительному повышению секреции АДГ. Кроме предсердных рецепторов растяжения, в стимуляции секреции АДГ принимают участие барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты, а также механорецепторы сосудов лёгких.

ЭЛЕКТРОЛИТЫ

Нормальный электролитный состав жидкостей организма приведён в табл. 28-1 (см. также табл. 1-1 и 2-1). Наибольшее клиническое значение имеют обмен натрия и калия.

НАТРИЙ. Na+ является основным осмотическим фактором и электролитом внеклеточной жидкости. Внеклеточная жидкость содержит около 3000 мэкв натрия. На Na+ приходится 90% от всех ионов межклеточного пространства. Натрий определяет объём внеклеточной жидкости, включая циркулирующую и депонированную кровь, лимфу, ликвор, желудочный и кишечный сок, жидкости серозных полостей. Изменение экскреция Na+ в пределах 1% от его содержания может привести к значительным сдвигам объёма внеклеточной жидкости. Около 30% всего натрия организма находится в костях скелета. Баланс Na+ На рис. 28-4 представлен суточный баланс Na+ в организме взрослого человека. Из поступающих при сбалансированной диете в организм 120 ммоль Na⁺ лишь около 15% удаляется через потовые железы и ЖКТ, а 85% экскретируется с мочой. Поскольку вода пассивно перемещается между компартментами вслед за Na+ (и сопутствующим Cl^-),

Таблица 28-1. Электролитный состав жидкостей организма (мэкв/л)

Рис. 28-5. Распределение и баланс K+ в организме

градиент концентрации для них в соотношении 30:1. В основном внутриклеточная локализация калия ограничивает ценность такого показателя, как уровень K+ в сыворотке крови, в качестве маркёра общего содержания калия в организме.

КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОЕ РАВНОВЕСИЕ

•  Кислотно-щелочное равновесие (КЩР), или кислотно-основное равновесие определяет концентрация ионов водорода [Н+] в клетках и жидкостях. Хотя [Н+] во внеклеточной жидкости относительно мала (40х10^-9 моль/л), [H+] влияет практически на все жизненно важные функции.

•  рН. КЩР оценивают по величине рН - водородному показателю: рН - отрицательный десятичный логарифм молярной [H+] в среде:

pH = log 1/[H+] = -log [H+]

•  Водородный показатель (концентрация ионов водорода - [H+] выражают в логарифмической шкале (единицы pH). рН жидких сред организма зависит от содержания в них органических и неорганических кислот и оснований (кислота - вещество, которое в ра-

створе является донором протонов, а основание - вещество, являющееся в растворе акцептором протонов).

•  Значения рН. pH находится в обратной зависимости к [H+], т.е. низкое pH соответствует высокой концентрации H+, а высокое pH - низкой концентрации H+. Нормальное значение pH артериальной крови - 7,4, pH венозной крови и интерстициальной жидкости около 7,35. Падение величины pH ниже этих значений указывает на ацидоз, подъём pH - на алкалоз. Другими словами, ацидоз - избыток H+, уменьшение H+ - алкалоз.

•  Накопление и удаление Н+. При нормально протекающих метаболических процессах происходит накопление большого количества угольной кислоты (H₂CO₃) и других (нелетучих) кислот, поступающих в жидкости организма; они должны быть нейтрализованы с помощью буферных систем и удалены (рис. 28-6).

•  Дыхательная регуляция рСО₂ артериальной крови. Лёгкие обладают способностью задерживать или активизировать выделение СО₂ и таким образом регулировать кислый компонент бикарбонатной буферной системы.

•  Почечная регуляция содержания бикарбоната плазмы. Почки при секреции Н⁺ регулируют содержание бикарбоната плазмы за счёт образования нового бикарбоната. Этот процесс восполняет бикарбонат, используемый для нейтрализации кислот, образующихся при незавершённом метаболизме нейтральных пищевых продуктов и при метаболизме кислых продуктов. Существует два важных аспекта метаболизма Н+ в почках: реабсорбция ионов бикарбоната и секреция Н⁺ (см. в главе 26).

•  Уравнение Хендерсона-Хассельбальха. Система бикарбонат-уголь- ная кислота (НСО₃^-/СО₂) - основной буферный компонент внеклеточной жидкости. Нарушения КЩР часто характеризуются изменениями или бикарбонатного компонента (основного), или растворённой двуокиси углерода (кислого компонента) этой буферной пары. Классическое описание КЩР основано на уравнении Хен- дерсона-Хассельбальха, рассматривающего соотношение трёх переменных - рН, парциального давления двуокиси углерода фСО₂), концентрации бикарбоната плазмы ([HCO₃^-]) - и двух констант (рК и S) следующим образом:

где рК - обратный логарифм константы диссоциации угольной кислоты (6,1); S - константа растворимости двуокиси углерода в

Рис. 28-6. Баланс кислот и щелочей [2]

плазме (0,03 ммоль/л/мм рт.ст.). В норме [HCO₃^-] плазмы составляет 24 ммоль/л, а pTO₂ артериальной крови 40 мм рт.ст. Таким образом,

•  Следствия уравнения Хендерсона-Хассельбальха:

-Ф- Концентрация рСО₂ отражает работу лёгочного аппарата (нормальная концентрация рСО_{2 -} 40 мм. рт.ст.). Лёгкие обладают способностью задерживать или выделять двуокись углерода и регулировать кислый компонент бикарбонатной буферной системы.

-Ф- Концентрация НСО₃^- (щелочной компонент бикарбонатной буферной системы) отражает функцию почек, нормальная концентрация - 24 мЭкв/л. Почки регулируют содержание бикарбоната плазмы за счёт образования нового бикарбоната при секреции иона водорода. Этот процесс восполняет бикарбонат, использованный для забуферивания кислот, образующихся при незавер- шённом метаболизме нейтральных пищевых продуктов и при метаболизме кислых продуктов. Существует два важных аспекта метаболизма иона водорода в почках: реабсорбция иона бикарбоната и секреция иона водорода.

•  Оценка КЩР проводится с учётом нормального диапазона его основных показателей: pH, pCO₂, стандартный бикарбонат плазмы крови SB (Standart Bicarbonate), буферные основания капиллярной крови BB (Buffer Base) и избыток оснований капиллярной крови BE (Base Excess). Учитывая, что [H+] крови адекватно отражает этот показатель в разных областях организма, а также простоту процедуры взятия крови для анализа, основные показатели КЩР исследуют именно в плазме крови (табл. 28-2).

•  Правила интерпретации результатов исследования КЩР

-Ф- Правило 1. Увеличение рСО₂ на 10 мм рт.ст. приводит к уменьшению рН на 0,08, и соответственно наоборот (т.е. налицо обратно пропорциональная зависимость между рН и рСО₂). 0,08 - минимальная величина, превышающая нормальный диапазон рН (7,44 - 7,37 = 0,07).

4? Правило 2. Увеличение НСО₃^- на 10 мЭкв/л приводит к увеличению рН на 0,15, и соответственно наоборот (т.е. налицо прямая зависимость между рН и НСО₃^-). Снижение бикарбоната от нормального значения определяют термином дефицит оснований, увеличение - избыток оснований.

Таблица 28-2. Показатели кислотно-щелочного равновесия [17]

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Наряду с мощными и быстродействующими буферными системами в организме функционируют органные механизмы компенсации и устранения сдвигов КЩР. Для их реализации и достижения необходимого эффекта требуется больше времени - от нескольких минут до нескольких часов. К наиболее эффективным физиологическим механизмам регуляции КЩР относят процессы, протекающие в лёг- ких, почках, печени и ЖКТ.

• Лёгкие обеспечивают устранение или уменьшение сдвигов КЩР путём изменения объёма альвеолярной вентиляции. Это достаточно мобильный механизм - уже через 1-2 мин после изменения объёма альвеолярной вентиляции компенсируются или устраняются сдвиги КЩР.

-ФПричиной изменения объёма дыхания является прямое или рефлекторное изменение возбудимости нейронов дыхательного центра.

-ФСнижение рН в жидкостях организма (плазма крови, ликвор) является специфическим рефлекторным стимулом увеличения частоты и глубины дыхательных движений. Вследствие этого лёгкие выделяют избыток CO₂ (образующийся при диссоциации угольной кислоты).

В результате содержание H+ (HCO₃^- + H+ = H₂CO₃ - H₂O + CO₂) в плазме крови и других жидкостях организма снижается. -ФПовышение рН в жидких средах организма снижает возбудимость инспираторных нейронов дыхательного центра. Это приводит к уменьшению альвеолярной вентиляции и выведению из организма CO₂, т.е. к гиперкапнии. В связи с этим в жидких средах организма возрастает уровень угольной кислоты, диссоциирующей с образованием H⁺, - показатель рН снижается. Следовательно, система внешнего дыхания довольно быстро (в течение нескольких минут) способна устранить или уменьшить сдвиги рН и предотвратить развитие ацидоза или алкалоза: увеличение вентиляции лёгких в два раза повышает рН крови примерно на 0,2; снижение вентиляции на 25% может уменьшить рН на 0,3-0,4.

•  Почки обеспечивают активное выведение из организма с мочой ряда веществ с кислыми или основными свойствами, а также поддерживают концентрацию бикарбонатов крови. К главным механизмам уменьшения или устранения сдвигов КЩР крови, реализуемых нефронами почек, относят ацидогенез, аммониогенез, секрецию фосфатов и K+,Na+-обменньIЙ механизм.

•  Печень играет существенную роль в компенсации сдвигов КЩР. В ней действуют, с одной стороны, общие внутри- и внеклеточные буферные системы (гидрокарбонатная, белковая и др.), с другой стороны, в гепатоцитах осуществляются различные реакции метаболизма, имеющие прямое отношение к устранению расстройств КЩР.

•  Желудок участвует в демпфировании сдвигов КЩР, главным образом, путём изменения секреции соляной кислоты: при защелачивании жидких сред организма этот процесс тормозится, а при закислении - усиливается. Кишечник способствует уменьшению или устранению сдвигов КЩР посредством секреции бикарбоната: Нарушения кислотно-щёлочного равновесия. Различают два основных типа нарушений КЩР - ацидоз (рН <7,37) и алкалоз (pH >7,44). Каждое из них может быть метаболическим или респираторным; последний подразделяют на острый и хронический.

КАЛЬЦИЙ И ФОСФАТЫ

Обмен кальция

Гомеостаз кальция и фосфора поддерживается адекватным их (а также витаминов D) поступлением в организм и выделением из организма, нормальной минерализацией скелета - основного резервуара фосфатов и кальция.

Поддержание внеклеточной концентрации Ca²⁺ в узких пределах имеет важнейшее значение для функционирования многих тканей.

Внеклеточный кальций необходим как основной компонент костного скелета. Ему принадлежит ключевая роль в свёртывании крови и функционировании клеточных мембран. Внутриклеточный Ca²+ необходим для деятельности скелетной, гладкой и сердечной мышц, секреции гормонов, нейромедиаторов и пищеварительных ферментов, функции нервных клеток и сетчатки, роста и деления клеток и многих других процессов.

В организме взрослого человека содержится более килограмма (27,5 моль) элементного кальция (1,5% от массы тела), из них 99% в скелете, 0,1% общего кальция во внеклеточной жидкости и около 1% кальция - внутри клеток. Ежедневно в организм взрослого человека поступает с пищей около 1000 мг кальция (примерно столько кальция содержится в 1 л молока). ? Суточная потребность: взрослые - 1 000-1 200 мг; дети старше 10 лет - 1 200-1 300 мг; дети в возрасте 3-10 лет - 1 300-1 400 мг, дети раннего возраста - 1 300- 1 500 мг. Продукты, содержащие кальций, - молоко, сыр, творог, лук, шпинат, капуста, петрушка. Баланс кальция взрослого человека представлен на рис. 28-7.

Рис. 28-7. Баланс кальция (здоровый мужчина массой тела 70 кг). Все значения приведены в расчёте на элементный кальций

Кальций сыворотки

Кальций находится в сыворотке в трёх формах: связанной с белком, комплектированной с анионами и свободной. Около 40% связано с белком, до 15% содержится в комплексе с такими анионами, как цитрат и фосфат. Оставшаяся часть кальция находится в несвязанной (свободной) форме в виде ионов кальция (Са²+). Кальций сыворотки в ионизированной форме имеет наиболее важное клиническое значение. Уровень сывороточного кальция в норме составляет:

•  Общий кальций: 8,9-10,3 мг% (2,23-2,57 ммоль/л)

•  Свободный кальций: 4,6-5,1 мг% (1,15-1,27 ммоль/л) Уровень Ca²⁺ поддерживается за счёт легко обмениваемого кальциевого пула костей, но этот резерв может поддерживать общее содержание кальция в сыворотке на уровне около 7 мг% (состояние гипокальциемии). Поддержание же нормального уровня кальция возможно при условии адекватной гормональной регуляции и ненарушенного баланса кальция в организме.

Сывороточную концентрацию Са²⁺ и фосфатов регулируют ПТГ, антагонистичный ему по эффектам тиреокальцитонин и гормональные формы витамина D.

•  ПТГ увеличивает содержание кальция в сыворотке, усиливая его вымывание из костей и канальцевую реабсорбцию в почках. ПТГ также стимулирует образование кальцитриола.

•  Кальцитриол усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике. Образование кальцитриола стимулируют ПТГ и гипофосфатемия, подавляет - гиперфосфатемия.

•  Кальцитонин подавляет резорбцию костей и усиливает экскрецию кальция в почках; его эффекты на сывороточный кальций противоположны эффекту ПТГ.

Обмен фосфатов

Фактически все свои функции организм осуществляет за счёт макроэргических фосфатных связей АТФ. Кроме того, фосфат - важный анион и буфер внутриклеточной жидкости. Важно и его значение в почечной экскреции иона водорода.

Общее количество фосфатов в организме в расчёте на элементный фосфор - 500-800 г. Баланс фосфатов в организме рассмотрен на рис. 28-8. Гомеостаз фосфата - равновесие между поступлением и выведением фосфата (внешний баланс), а также поддержание нормального распределения фосфата в организме (внутренний баланс).

•  Внешний баланс фосфата. Поступление фосфата в норме - 1400 мг/ день. Нормальный уровень экскреции фосфата - 1400 мг/день

Рис. 28-8. Баланс фосфатов (здоровый мужчина массой тела 70 кг). Все значения приведены в расчёте на элементный фосфор

(900 мг с мочой и 500 мг с калом). ЖКТ - пассивный компонент выведения фосфатов, в то время как экскреция фосфата в почках тщательно контролируется.

-Ф- В норме 90% фильтрующегося в почках фосфата реабсорбируется в проксимальных канальцах, очень малая часть реабсорбируется дистальнее. Основной регулятор реабсорбции фосфата в почках - ПТГ.

♦ Высокий уровень ПТГ подавляет реабсорбцию фосфата.

♦ Низкий уровень ПТГ стимулирует реабсорбцию фосфата.

• -ФНа ПТГ-независимую регуляцию реабсорбции фосфата в почечных канальцах влияют содержание фосфата в пище, кальцитонин, йодтиронины и гормон роста. Внутренний баланс фосфата. Уровни внутриклеточного фосфата -

200-300 мг%, внеклеточного (сывороточного) - 2,5-4,5 мг%

(0,81-1,45 ммоль/л).

Регуляция обмена кальция и фосфатов

В организме обмен кальция и, косвенно, фосфатов регулируют ПТГ и кальцитриол. Общая схема регуляции баланса кальция и фосфатов при помощи ПТГ и кальцитриола рассмотрена на рис. 28-9.

Рис. 28-9. Баланс кальция и фосфатов, гормональные регуляторные контуры [2]. Положительные эффекты помечены символом «+», отрицательные - «-»