ГЛАВА 11 ВНЕЛЕГОЧНЫЕ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Согласно общеизвестным литературным данным, внелегочные формы туберкулеза у детей, как правило, являются признаком лимфогенной или гематогенной диссеминации. Для возникновения тяжелого диссеминированного процесса в детском возрасте необходимо создание определенных условий, ослабляющих организм ребенка. Это прежде всего массивность инфекции на фоне некачественной вакцинации БЦЖ или ее отсутствия, неблагоприятные социально-экономические условия и различные сопутствующие заболевания.

С целью выяснения влияния ухудшения эпидемиологической ситуации в стране на характер проявления туберкулезного процесса у детей и структуру внелегочного туберкулеза при различных социально-экономических условиях нами была сопоставлена частота встречаемости внелегочных форм туберекулеза у детей в России за последние 15 лет (1985 год в России считался наиболее благополучным эпидемиологическим периодом по туберкулезу, в 1998 г. отмечен пик ухудшения всех эпидемиологических показателей, 2004 г. - период сохранения стабильно тяжелой ситуации по туберкулезу у детей). Изучение особенностей клинических проявлений ряда внелегочных форм туберкулеза в современных условиях нами проведено на основании данных официальных статистических материалов и результатах эпидемиологических исследований в ряде территорий РФ.

Сопоставление характера проявлений внелегочных форм заболевания в структуре впервые выявленного туберкулеза у детей за последние 15 лет показало, что несмотря на ухудшение эпидемиологической ситуации в целом по стране, общее число внелегочных форм заболевания составляло в 1985 г. 13,4%, в 1998 - 12%, а в 2004 г. - только 9% от числа впервые выявленных детей в РФ. Наибольший интерес вызывает следующий факт: при росте уровня общей заболеваемости детей продолжает уменьшаться число случаев туберкулезного менингита (в 1985 г. - 51, в 1996 г. - 37, в 1999 г. - 38 случаев, в 2004 г. - только 32), в структуре заболеваемос-

ти туберкулезом он составил 1,4% в 1985 г. и 0,9%. - в 2004 г. Число больных костно-суставным туберкулезом 3,3 и 2,9% и туберкулезом глаз 1,7 и 2,1%. На этом фоне число детей с туберкулезом почек и периферических лимфатических узлов имеет тенденцию к росту: в 1985 г. - 1,5 и 4,5%, в 1999 г. соответственно - 3,2 и 7,5%.

Изучение структуры и характера внелегочных форм заболевания в период ухудшения эпидемиологических показателей, а именно в период увеличения более чем в 2 раза показателей первичной инфицированности и заболеваемости детей туберкулезом по сравнению с периодом экономического и эпидемиологического благополучия позволило выявить ряд определенных закономерностей. Так, нами установлено, что каких-либо различий по возрастам в показателях заболеваемости легочными и внелегочными формами не имеется. На этом фоне наибольшее число детей с внелегочными локализациями имели поражение мочеполовой системы и периферических лимфатических узлов (23 и 26,9% от всех внелегочных форм), что свидетельствовало об отсутствии выраженной генерализации процесса; это подтверждается сопоставлением характера внелегочного поражения в зависимости от возраста. Так, у детей младшего возраста преобладало поражение костно-суставной и центральной нервной систем, что свидетельствовало о генерализации процесса, свойственного данному возрасту, в то время как у остальных детей чаще поражались периферические лимфатические узлы и мочеполовые органы.

Наибольший научный интерес, позволяющий объяснить различную частоту встречаемости отдельных форм внелегочного туберкулеза, вызывает анализ таких впервые выявленных локализаций, как менингит, костно-суставной туберкулез и туберкулез почек у детей.

Возникновение туберкулезного менингита, как известно, свидетельствует о генерализации процесса при массивности инфекции и отсутствии вакцинации против туберкулеза при рождении ребенка. Подтверждением этого являются следующие данные. Из всех детей с туберкулезным менингитом выявленных в 1998-2004 гг., в 72% случаев заболевание развилось в первые годы после рождения. Наиболее высокая смертность у детей за эти годы отмечена также у детей первых 2 лет жизни, она в 10 раза превышала общий детский показатель. Дети, как правило, умирали от генерализованных форм туберкулеза, который развивался на фоне поражения мозговых оболочек. Анализ статистических данных и просмотр медицинской

документации детей, умерших от туберкулезного менингита, свидетельствуют о том, что большей угрозе подвергаются дети до 2 лет жизни, как правило, не посещающие детские учреждения и наблюдаемые только поликлиниками. Основной причиной смерти ребенка была поздняя диагностика туберкулеза врачами общей педиатрической сети. Недостаточное знание симптоматики заболевания, низкое качество обследования приводили к несвоевременной диагностике. Правильный диагноз в 80% случаев ставился после смерти больного или в последние дни жизни ребенка, когда лечение оказывалось малоэффективным.

Туберкулез костно-суставной системы в научном аспекте вызывает наибольшие дискуссии. Так, многие ученые России отмечают увеличение частоты встречаемости ограниченных костных туберкулезных процессов без поражения органов дыхания у детей раннего возраста. Проведенные нами исследования в течение последних 10 лет показали, что в раннем возрасте у детей в последние годы имеет место появление осложнений после вакцинации вакциной БЦЖ и БЦЖ-М в виде ограниченного поражения костной системы. Правильный диагноз при данной патологии можно установить только в случае верификации методом идентификации МБТ от штамма БЦЖ. Частота осложнений после вакцинации БЦЖ в виде БЦЖ-остита составила, по нашим данным, 0,3 на 100 тыс. привитых в 1995 г. и 5,0 в 2003 г. соответственно. С учетом сложности и проблематичности установления диагноза БЦЖ-остита для фтизиатров возникает необходимость пересмотра подходов врачей к трактовке диагноза костного туберкулеза у детей младшего возраста. Полученные результаты позволяют считать, что отмеченные в официальных статистических показателях по России случаи ограниченного поражения костной системы туберкулезом у детей раннего возраста являются осложнениями после вакцинации против туберкулеза и вызваны микобактерией штамма БЦЖ, не идентифицированные при выявлении процесса. Методики лечения больных с данной патологией принципиально не различаются, поэтому у врачей не вызывает сомнений правильность диагноза. Из изложенного можно заключить, что всем детям, имеющим туберкулезное поражение костной системы в первые годы после проведенной вакцинации, необходимо проводить дифференциальную диагностику с целью определения этологии поражения, типирования микобактерий туберкулеза и последующего диспансерного наблюдения.

Доля туберкулеза почек у детей в различных регионах Российской Федерации в структуре внелегочных форм колеблется от 9 до 50%, на этом фоне в ряде территорий довольно часто выявляются запущенные формы мочеполового туберкулеза у детей и подростков, что в свою очередь свидетельствует о сохраняющейся недостаточной эффективности мероприятий по своевременному выявлению этого заболевания. Необходимо учитывать, что не диагностированный в детском возрасте туберкулез почек почти никогда спонтанно не обрывается и может иметь тенденцию к прогрессированию и формированию в зрелом возрасте деструктивных процессов нередко с потерей функции органа и необходимостью органоудаляющих операций, составляющих 25-30%. В нашей стране группы риска по туберкулезу почек у детей и подростков официально не регламентированы, рекомендуют обследовать на туберкулез мочевых органов детей с неспецифическими урологическими и нефрологическими заболеваниями; перенесших ранее туберкулез других локализаций, детей из контакта с больными туберкулезом с виражом туберкулиновой пробы, гиперергическими реакциями на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л, инфицированных МБТ. Изучение причин роста показателей заболеваемости туберкулезом мочеполовой системы позволило нам заключить, что основной причиной увеличения числа детей с туберкулезом почек можно считать, как ни парадоксально, улучшение качества диагностики данной патологии. Данный факт отмечен после утверждения методических рекомендаций МЗ РФ по обязательному дообследованию всех детей из групп риска по заболеванию туберкулезом мочеполовой системы (посев мочи на МБТ при выявлении патологии в анализе мочи у детей, впервые инфицированных туберкулезом).

Основные клинические признаки и методы диагностики отдельных наиболее часто встречаемых форм внелегочного туберкулеза у детей представлены ниже.

11.1. ТУБЕРКУЛЕЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

Поражение периферических лимфатических узлов чаще вызывается микобактериями бычьего типа. Это необходимо учитывать при постановке диагноза в определенных регионах России, особенно сельской местности.

Развитие специфического процесса в лимфатических узлах многие авторы связывают с лимфотропностью МБТ, с барьерфиксирующей функцией лимфатических узлов, богатых элементами системы мононуклеарных фагоцитов, в которой наиболее часто возникают начальные реактивные (а затем и специфические) изменения. Существует несколько точек зрения на развитие заболевания. Через слизистые оболочки полости рта, глаз, кожу контактным или алиментарным путем микобактерии туберкулеза проникают в организм с последующим вовлечением в воспалительный процесс лимфатических узлов различных локализаций - шейных, подмышечных, подчелюстных и т.д.

По данным нашей клиники, в 83,3% случаев поражались лимфатические узлы шейной группы, в 11,2% - подмышечной. Лишь в 5,5% случаев процесс локализовался в паховых лимфатических узлах. Это подтверждает лимфогематогенный путь распространения инфекции из свежих очагов воспаления или реактивированных старых очагов в легких или внутригрудных лимфатических узлах.

По клиническим проявлениям и характеру тканевых реакций различают три основные формы туберкулеза периферических лимфатических узлов:

•  инфильтративную: увеличенные лимфатические узлы плотноэластической консистенции с явлениями периаденита;

•  казеозную (со свищами или без них). При этой форме заболевания часто отмечается вовлечение в воспаление нескольких групп лимфатических узлов;

•  индуративную (фиброзная или фиброзно-казеозная как исход предыдущих двух форм).

Клиническая симптоматика. Воспаление развивается преимущественно на фоне внутригрудного туберкулеза, что в совокупности и обусловливает тяжесть клинической симптоматики и степень выраженности интоксикационного синдрома. В единичных случаях наблюдаются изолированные формы заболевания.

Чаще всего заболевание развивается на 2-й и 3-й год от момента инфицирования МБТ; каждый третий ребенок заболевает при контакте с больным туберкулезом. Обращает на себя внимание низкая, а в отдельных случаях и отрицательная чувствительность к туберкулину.

Первыми симптомами заболевания являются припухлость, увеличение размеров какой-либо одной группы лимфатических узлов (от небольших до 1,5-2 см в диаметре). Реже в процесс одномоментно вовлекаются 2-3 группы лимфатических узлов. Характерными симпто-

мами являются безболезненность, подвижность, отсутствие внешних признаков воспаления, явлений периаденита. При отсутствии специфического лечения в процесс вовлекаются новые группы лимфатических узлов, образующие целые конгломераты. Прогрессирование процесса приводит к появлению симптомов воспаления - гиперемии, отечности, болезненности. На этом фоне в центре конгломерата возникает флюктуация с последующим формированием свища, что крайне неблагоприятно как для самого ребенка, так и для его окружения в эпидемилогическом отношении.

При постановке диагноза важно оценить эпидемиологическую ситуацию, особенности клинических проявлений заболевания, снижение чувствительности к туберкулину, низкий титр специфических антител; лишь у каждого третьего ребенка результаты ИФА положительны, что характерно для данного воспаления. В периферической крови умеренно увеличена СОЭ, лимфоцитоз, моноцитоз, умеренный лейкоцитоз. При рентгенотомографическом обследовании в 90% случаев отмечаются признаки внутригрудного туберкулеза.

При подозрении на заболевание необходимо тщательно собрать анамнез с учетом фтизиопедиатрических аспектов:

•  преморбидный фон (частота простудных заболеваний, перенесенные детские инфекции - эпидемический паротит, скарлатина, корь, ветрянка, оспа);

•  контакт с домашними животными, особенно кошками;

•  травмы, ушибы, кариозные зубы;

•  динамика чувствительности к туберкулину с установлением факта и сроков инфицирования МБТ;

•  контакт с больным туберкулезом (семейный, производственный) и его длительность. Проведение химиопрофилактики по контакту (ее режим, количество препаратов).

Для уточнения активности и природы воспаления желательно использовать биохимические, иммунологические методы, в том числе метод иммуноферментного анализа, клинический анализ крови.

Исследуют ткань лимфатического узла на МБТ (пункционная биопсия или операционный материал).

Завершающим этапом в диагностике туберкулеза периферических лимфатических узлов является обнаружение МБТ методом бактериоскопии, посева из содержимого свища, послеоперационного материала, материала биопсии.

Дифференциальная диагностика. 1. Неспецифический лимфаденит. Заболевание развивается на фоне обострения хронической патологии ЛОР-органов или регионально расположенной инфицированной раны, фурункула и др.

Характеризуется выраженной клинической картиной с повышением температуры тела, изменением в общем анализе крови (повышение СОЭ, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Местно в области лимфатического узла гиперемия кожных покровов, болезненность, отек окружающих тканей и другие классические признаки неспецифического воспаления. На фоне неспецифической антибактериальной терапии отмечается выраженная положительная динамика в течение 5-7 дней, что позволяет исключить туберкулезный процесс.

2. Фелиноз - доброкачественный лимфоретикулез (болезнь «кошачьей царапины»). Возбудителем заболевания являются хламидии, переносчиком - кошки. Заражение происходит при повреждении кожи, слизистых оболочек. Инкубационный период - от 1 до 3 нед. Заболевание часто развивается остро с резким подъемом температуры тела, увеличением регионарных лимфатических узлов, реакцией со стороны печени, селезенки, периферической крови. При назначении антибиотиков тетрациклинового ряда отмечается быстрая положительная динамика.

Для дифференциальной диагностики также важно иметь в виду:

•  эпидемиологический анамнез;

•  отсутствие контакта с больным туберкулезом;

•  динамику чувствительности к туберкулину;

•  отсутствие данных на внутригрудной туберкулез при рентгенотомографическом обследовании;

•  положительную динамику на фоне неспецифической терапии.

3. Пороки развития - срединные и боковые кисты шеи (встречаются значительно реже, чем БЦЖ-лимфадениты и фелиноз). Срединные кисты существуют длительное время в виде мягкоэластического образования, расположенного выше щитовидного хряща у подъязычной кости. Размеры образования от 1 до 4 см, кожа под ними не изменена, подвижна. Опасность заключается в инфицировании кисты. При этом она быстро увеличивается в размерах, болезненна. Формируется свищ.

Боковые кисты встречаются значительно реже. Располагаются между гортанью и передним краем грудино-ключично-сосцевидной мышцы.

Важное значение в диагностике имеет пункция с последующим исследованием материала - жидкости с большим количеством клеток цилиндрического или мерцательного эпителия.

4. Токсоплазмоз. Заболевание широко распространено среди диких и домашних животных, птиц. Вызывается внутриклеточными паразитами, которые относятся к простейшим. Поражаются периферические лимфатические узлы чаще шейной, подмышечной или паховой группы. Заболевание может протекать как остро, так и в латентной форме. В отличие от туберкулезного лимфаденита при токсоплазмозе не бывает абсцедирования. В воспалительный процесс могут вовлекаться центральная нервная система, глаза, кожа, легкие, миокард. Есть наблюдения и сочетанных поражений.

Диагностика токсоплазмоза комплексная с учетом клинических, эпидемиологических и лабораторных данных: выявление антител в сыворотке крови в реакции с красителем Фельдмана, в РПК, РНГА, РИФ, внутрикожная проба с токсоплазмином, а также исследования, позволяющие обнаружить возбудителя в пунктате или биоптате лимфатического узла при прямом микроскопировании или методом биопробы при заражении экспериментальных животных.

11.2. ТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ МЕНИНГИТ

Туберкулезом мозговых оболочек болеют преимущественно дети до 5 лет. Чаще всего заболевание развивается в течение первых лет после инфицирования МБТ. Около 70% детей болеют в возрасте до 2 лет.

В подавляющем большинстве случаев (90-95%) туберкулезный менингит возникает у больного активным легочным или внелегочным туберкулезом. Он может развиться на фоне туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов или первичного комплекса, осложненного гематогенной генерализацией. В небольшом числе случаев менингит возникает при отсутствии видимых туберкулезных изменений в легких и других органах - это так называемый «изолированный» первичный менингит

Локальный туберкулезный процесс с поражением мозговых оболочек никогда не развивается без предварительной подготовки. Я.Л. Рапопорт (1936) установил три условия возникновения туберкулезного менингита:

•  общая сенсибилизация организма неспецифического характера;

•  местная сенсибилизация;

•  туберкулезная бактериемия.

Необходимо учитывать, кроме того, факторы риска, к числу которых относятся:

•  возраст (снижается реактивность и иммунная защита организма);

•  сезонность (весной и осенью возникает смена фаз аллергического процесса и реактивности организма);

•  интеркуррентные и ранее перенесенные инфекции (корь, коклюш, ветряная оспа, скарлатина, грипп и др.);

•  черепно-мозговая травма (снижение реактивности мозговой ткани), при которой повреждаются оболочки и вещество головного мозга.

Для своевременной диагностики необходимо помнить, что в течении туберкулезного менингита при отсутствии лечения можно выделить три периода:

•  продромальный период;

•  период раздражения мягких мозговых оболочек;

•  период параличей и парезов (менингоэнцефалит). Локализация специфических поражений при туберкулезном

менингите - мягкие мозговые оболочки основания мозга (от перекреста зрительных путей до продолговатого мозга). Процесс может распространяться на боковые поверхности полушарий, по ходу сильвиевых борозд - базилярно-конвекситальный менингит.

Заболевание обычно начинается с неспецифического воспаления, которое в дальнейшем (в среднем через 10 дней) переходит в специфическое, причем развивается экссудативное, а уже затем альтеративнопродуктивное воспаление с формированием казеоза.

Бугорки, особенно при леченных менингитах, макроскопически видны редко. Большей частью они локализуются по ходу сильвиевых борозд, в сосудистых сплетениях, на основании мозга. В веществе мозга могут формироваться крупные очаги - туберкулы; как правило, наблюдаются отек и набухание головного мозга, расширение его желудочков.

Центральное место, как и у взрослых, занимает поражение мозговых сосудов, преимущественно вен и артерий мелкого и среднего калибра по типу периили панваскулита с тромбозом. Из крупных артерий наиболее часто поражается средняя мозговая артерия.

Различают три основные формы туберкулеза мозговых оболочек: базилярный менингит, менингоэнцефалит и спинальную форму.

Для своевременной постановки диагноза необходимо четко оценить эпидемиологические данные:

•  контакт с больными туберкулезом: обратить внимание на возможность контакта с больными лицами (бабушки, дедушки);

•  вакцинация БЦЖ: констатация факта вакцинации и эффективности прививки, размеры поствакцинального рубца (чаще всего заболевают дети, либо не привитые БЦЖ, либо неэффективно привитые);

•  оценка преморбидного фона (дети, часто и длительно болеющие простудными заболеваниями, наиболее подвержены заболеванию менингитом).

Условную группу риска представляют дети, проживающие в общежитиях, часто меняющие место жительства, беженцы.

Клиническая картина. Заболевание чаще всего развивается остро. В раннем возрасте ребенок не может предъявлять жалоб, однако внимательная мама обратит внимание на такие предвестники болезни, как снижение аппетита, нарастающую сонливость, адинамию.

В первые дни болезни появляются судороги, расстройство сознания и очаговые симптомы поражения центральной нервной системы в виде нарушения функций черепных нервов, парезов или параличей конечностей. Менингеальные симптомы могут быть выражены слабо, брадикардия отсутствует. Задержки стула нет; напротив, стул учащается до 4-5 раз в сутки, что в сочетании со рвотой (2-4 раза) напоминает диспепсию. При этом отсутствует эксикоз, большой родничок напряжен, выбухает. Быстро развивается гидроцефалия.

Иногда клиническая картина туберкулезного менингита у грудного ребенка настолько стерта, что ничего другого, кроме повышения температуры, нарастающей сонливости и адинамии, заметить не удается. Решающее значение в этих случаях приобретает выбухание и напряжение родничка. Если диагноз своевременно не поставлен, болезнь прогрессирует и через 2, максимум 3 нед приводит к смерти.

Из менингеальных симптомов у детей раннего возраста можно использовать для диагностики симптом «подвешивания» (Лесажа) - поднятый за подмышки ребенок подтягивает ноги к животу, сохраняя их в подтянутом положении, и симптом «треножника» - своеобразная поза, при которой ребенок сидит, опираясь на руки позади ягодиц.

В продромальном периоде у ребенка старшего возраста отмечаются общее недомогание, повышенная утомляемость, потеря аппетита, раздражительность, апатия, непостоянная головная боль, которая усиливается при ярком свете и шуме. Температура тела в этот период может быть субфебрильной, изредка появляется рвота, не связанная с приемом пищи, отмечается склонность к задержке стула. Пульс в начале заболевания может быть редким (брадикардия). Продромальный период составляет от 1 до 4 нед. В этот период поставить диагноз крайне трудно.

Во втором периоде заболевания - периоде раздражения центральной нервной системы (8-14 день) - наступает резкое усиление всех симптомов продромального периода. Температура тела повышается до 38-39 °С и выше, нарастает интенсивность головной боли, которая становится постоянной и часто локализуется в лобной или затылочной области. Появляется рвота, большей частью внезапно при перемене положения тела. Для туберкулезного менингита типична рвота «фонтаном». Развивается анорексия. Сонливость и общая слабость нарастают. Сознание угнетается. Брадикардия сменяется тахикардией. Появляется запор без вздутия живота. Отмечаются светобоязнь, непереносимость шума, гиперестезии, нередко - выраженные вегетативно-сосудистые расстройства в виде стойкого красного дермографизма, а также спонтанно возникающих и быстро исчезающих красных пятен на лице и груди (пятна Труссо).

В конце первой недели болезни (5-7 день) появляются нерезко выраженные положительные менигеальные симптомы - ригидность мышц затылка, симптомы Кернига и Брудзинского. Интенсивность их постепенно нарастает, и к середине 2-й недели болезни ребенок лежит с запрокинутой назад головой, в позе «взведенного курка».

В тот же период появляются симптомы раздражения черепных нервов. Наиболее часто поражаются глазодвигательный и отводящий нервы (III и VI пары), что проявляется в виде птоза, сужения или расширения зрачков, расходящегося косоглазия.

На глазном дне отмечаются чаще всего застойные диски, а позднее - невриты зрительных нервов. При этом больные жалуются на нечеткость зрения, «туман» перед глазами. При прогрессировании процесса возможно снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты.

Тройничный нерв поражается редко, чаще наблюдается поражение лицевого нерва (VII пара).

Нарушение функций слухового нерва (VIII пары) проявляется в виде ощущения шума, а чаще в снижении, изредка - в полной потере слуха. Расстройства вестибулярных функций выражаются в головокружении, ощущении «падения», неустойчивости походки.

При распространении воспаления на область мозжечка и продолговатого мозга (в конце второго - начале третьего периода) в процесс вовлекаются языкоглоточный, блуждающий и подъязычный нервы (IX, X, XII пары). Появляются затруднение глотания или поперхивание при еде, приглушенность голоса или дизартрия, икота, расстройство ритма дыхания и сердечной деятельности и др. Сознание у ребенка спутано, отмечается резко выраженная заторможенность.

К концу второго периода ребенок лежит с запрокинутой назад головой, с закрытыми глазами, ноги подтянуты к животу, живот втянут, брюшные мышцы напряжены.

Третий, терминальный, период туберкулезного менингита продолжается также около одной недели (14-21 день болезни). Для этого периода характерно преобладание признаков энцефалита. Воспалительный процесс с мягких мозговых оболочек распространяется на вещество мозга. Сознание у ребенка полностью утрачено, могут быть судороги, тахикардия. Ритм дыхания нарушен по типу Чейна-Стокса. Возможна гипертермия (до 41 °С). Появляются параличи, парезы обычно по центральному типу. Гиперкинезы сочетаются с параличами, что прогностически крайне неблагоприятно. К концу болезни развивается кахексия, появляются пролежни, и вслед за этим наступает смерть при явлениях паралича дыхательного и сосудодвигательного центров.

Спинальная форма менингита, как правило, начинается с симптомов поражения мягких оболочек головного мозга. Во 2-м и 3-м периодах появляются боли опоясывающего характера в области спины, груди, живота, обусловленные распространением процесса на корешковый отрезок чувствительных спинномозговых нервов. Эти боли иногда бывают интенсивными и в ряде случаев плохо купируются даже наркотиками. При прогрессировании заболевания появляются расстройства функции тазовых органов: вначале затрудненное мочеиспускание и стойкие запоры, в дальнейшем - недержание мочи и кала. Появляются также двигательные расстройства в виде парезов и параличей как центральных, так и периферических в зависимости от уровня поражения спинного мозга. Такое выделение периодов удобно при изучении клинической картины, так как они отражают развитие патологического процесса.

Клинические проявления заболевания зависят от степени поражения внутренних органов, возрастной реактивности организма, вирулентности микроба и его чувствительности к применяемым препаратам, а также от срока начала лечения. Прогноз у ребенка в возрасте до 3 лет хуже по сравнению с более старшим возрастом. При своевременном (до 10-го дня) длительном комплексном лечении прогноз благоприятен более чем в 90% случаев.

При рано начатом лечении через 1-2 нед отмечается улучшение самочувствия: уменьшается головная боль, исчезает рвота, улучшается аппетит. Полная нормализация у большинства детей наступает через 2-3 мес лечения. Менингеальные симптомы становятся менее интенсивными с 3-4 недели и ликвидируются полностью за 2-3 мес лечения, редко позднее. Расстройства функции черепных нервов остаются дольше менингеальных симптомов. Очаговые симптомы поражения нервной системы постепенно исчезают, но в части случаев остаются стойкими.

В периоде выздоровления могут наблюдаться эндокринные расстройства в виде ожирения и гипертрихоза, которые после выздоровления исчезают.

Осложнения различного характера возникают тем чаще, чем позднее начато лечение. Наиболее типичны двигательные расстройства в виде центральных парезов или параличей конечностей.

К поздним осложнениям можно отнести следующие:

•  рецидивы (при активном внутригрудном туберкулезе);

•  гидроцефалия (головная боль, нарушение интеллекта), в свою очередь приводящая к изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы (глухость тонов, расширение границ сердечной тупости, систолический шум);

•  эпилепсия (у 3-4% больных в первые 2 года после перенесенного заболевания);

•  эндокринно-вегетативные нарушения (ожирение, раннее половое созревание, гипертрихоз);

•  спинальный арахноидит (через 4-8 лет боли в поясничной области, ограничение подвижности позвоночника в поясничном отделе).

Рецидивы при туберкулезном менингите могут возникнуть в различные сроки после клинического выздоровления (независимо от возраста) даже при рано начатом лечении. Первыми симптомами рецидива являются ухудшение общего состояния, повышение температуры, вялость, отсутствие аппетита, головная

боль, рвота. Менингеальные симптомы постепенно нарастают. В цереброспинальной жидкости отмечаются плеоцитоз, увеличение количества белка. Исход первого рецидива чаще всего благоприятен. Повторные рецидивы протекают более тяжело, и прогноз гораздо хуже.

Туберкуломы мозга у детей в большинстве случаев остаются очень небольшими и не вызывают повышения внутричерепного давления, но могут обусловить характерную локальную симптоматику с признаками объемного поражения. Решающими в диагностике являются анамнез и рентгенологическое обследование.

Супратенториальные туберкулемы в больших полушариях нередко бывают причиной медленно нарастающих гемиплегий. Первым симптомом мозжечковых туберкулем является атаксия. Туберкулемы в среднем мозге, не сдавливая проводящие пути, вызывают альтернирующие синдромы. Сдавление туберкулемой может лежать в основе поражения глазодвигательного, блокового, тройничного, отводящего и лицевого нервов. Туберкулемы могут уменьшаться, сморщиваться, обызвествляться.

При подозрении на менингит, т.е. при наличии лихорадки, упорных, нарастающих по интенсивности головных болей, менингеального синдрома и милиарной диссеминации в легких показана люмбальная пункция.

Характер ликвора при туберкулезе мозговых оболочек у детей такой же, как у взрослых: положительные реакции Панди и НоннеАпельта, количество клеток (цитоз) - 100-400 и выше в 1 мл, преимущественно лимфоциты, количество сахара уменьшено до 20-30 мг% при норме 50-70 мг%. При стоянии ликвора в течение 12-24 ч выпадает нежная путинообразная пленка, в которой, как и в центрифугате, обнаруживают БК).

В анализе крови обнаруживают снижение гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов до 80,0-100,0 χ 10⁹, умеренный лейкоцитоз, умеренно увеличенную СОЭ.

Диагностировать туберкулезный менингит необходимо до 7-10 дня болезни, в период экссудативной фазы воспаления. В этих случаях можно надеяться на полное излечение. Важно учесть следующие данные, о которых более подробно сказано выше:

1. Анамнез (сведения о контакте с больными туберкулезом).

2. Характер туберкулиновых проб, сроки ревакцинации (учитывая, что при тяжелом состоянии ребенка туберкулиновые пробы могут быть отрицательными).

3. Клиника (характер начала и развития менингита, состояние сознания, выраженность менингеальных симптомов).

4. Рентгенологическое исследование грудной клетки: выявление активного туберкулеза или остаточных изменений перенесенного туберкулеза (в то же время их отсутствие не позволяет отвергнуть туберкулезную этиологию).

5. Люмбальная пункция с исследованием цереброспинальной жидкости является решающим моментом при выяснении этиологии менингита.

6. Исследование глазного дна: выявление туберкулезных бугорков на сетчатке с несомненностью указывает на туберкулезную этиологию менингита. Застойные диски зрительных нервов отражают повышение внутричерепного давления. Следует учитывать, что при выраженном застое на глазном дне при люмбальной пункции возможна аксиальная дислокация. В этом случае цереброспинальную жидкость следует выпускать, не вынимая из иглы мандрена.

7. Бактериологическое исследование жидкости: обнаружение МБТ является бесспорным доказательством туберкулезной природы менингита.

Дифференциальная диагностика. При пневмонии, гриппе, дизентерии, болезни Боткина и др. у детей наблюдается раздражение мозговых оболочек, обусловленное быстро проходящим отеком без истинных признаков воспаления. В подобных случаях дети могут жаловаться на головную боль, рвоту, появляются положительные менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптом Кернига). Ликвор при люмбальной пункции вытекает под повышенным давлением, но состав его не меняется. Такое состояние обозначается термином «менингизм». С улучшением общего состояния ребенка исчезают и явления менингизма. Однако исключить в подобных случаях менингит можно только после исследования цереброспинальной жидкости.

Дифференциальную диагностику у детей раннего возраста проводят прежде всего с кишечными инфекциями, так как учащение стула, рвота, повышение температуры тела, судороги встречаются в обоих случаях. Однако при туберкулезом менингите отсутствует эксикоз. Особое внимание необходимо обратить на напряженность и выбу-

хание родничка (при диспепсии он западает), что иногда является единственным ведущим симптомом.

Второе заболевание, о котором необходимо помнить при тяжелом состоянии малыша, - это гнойный менингит. Общими являются такие симптомы, как острое начало, рвота, повышение температуры тела, судороги, отказ от еды, отсутствие менингеальных симптомов, тяжесть состояния. Для правильной постановки диагноза необходимо исследование цереброспинальной жидкости.

Серозные менингиты полиэтиологичны. Установлено вирусное происхождение большинства острых серозных менингитов. Патоморфологической основой их являются гиперемия и отек мягких мозговых оболочек, лимфоцитарная инфильтрация и выраженные изменения в сосудистых сплетениях желудочков. При распространении воспалительного процесса на кору заболевание протекает как менингоэнцефалит.

К серозным менингитам относятся острый серозный лимфоцитарный менингит, менингиты, вызванные энтеровирусами, аденовирусами, вирусом эпидемического паротита, клещевого энцефалита, полиомиелита, кори, ветряной оспы и др. Серозными являются также менингиты при некоторых бактериальных инфекциях: пневмониях, брюшном тифе, скарлатине. При проведении дифференциальной диагностики с туберкулезным менингитом можно считать наиболее типичными следующие особенности серозных менингитов:

1) строе начало и яркая клиника;

2) повышение температуры до высоких цифр в начале заболевания;

3) выраженность менингеального синдрома с самого начала болезни;

4) нарушение состояния в острый период и быстрое его восстановление;

5) значительно увеличенный лимфоцитарный цитоз в ликворе с нормальным (иногда повышенным) количеством сахара при умеренно повышенном количестве белка. Пленка выпадает редко;

6) симптомы поражения черепных нервов имеют тенденцию к быстрому и полному обратному развитию;

7) обострений и рецидивов не наблюдается;

8) типичный эпидемиологический анамнез и наличие других признаков патологии (например, увеличение околоушных лимфатических узлов и т.д.).

В большинстве случаев гнойное воспаление мозговых оболочек вызывается менингококками и стрептококками. Возможны менингиты сме-

шанной этиологии. Отсутствие в посевах возбудителя связывают с ранним применением антибиотиков. Возбудитель проникает в мозговые оболочки чаще всего гематогенным путем; возможно контактное проникновение инфекции (при отите, мастоидите, абсцессе мозга, травме черепа).

При дифференциальной диагностике необходимо учитывать следующие различия:

•  эпидемиологическая ситуация;

•  острое, иногда молниеносное начало заболевания;

•  отсутствие поражения черепных нервов;

•  выраженный воспалительный характер периферической крови;

•  гнойный характер ликвора;

•  обнаружение возбудителя в ликворе;

•  быстрая положительная динамика на фоне неспецифической антибактериальной терапии (10-14 день).

Принципы лечения туберкулеза мозговых оболочек, комбинация препаратов, длительность их приема аналогичны таковым у взрослых больных, за исключением расчета суточной дозы препаратов на 1 кг массы тела ребенка. Адекватной следует считать дозу изониазида 30 мг/кг/сут. Чем младше ребенок, тем выше должна быть доза. Назначают строгий постельный режим на 1,5-2 мес, через 3-4 мес разрешают передвижение по палате.

Реконвалесцентам первые 2-3 года проводят противорецидивные курсы по 2 мес весной и осенью в условиях специализированного санатория.

11.3. ТУБЕРКУЛЕЗ КОСТЕЙ И СУСТАВОВ У ДЕТЕЙ

Туберкулезные поражения скелета у детей и подростков характеризуются обширными разрушениями костей и суставов, которые при отсутствии адекватного лечения ведут к ранней и неуклонно прогрессирующей инвалидности. У большинства детей в возрасте до 7 лет анамнестические данные свидетельствуют о появлении первых признаков заболевания в первые 3 года жизни, однако диагноз был установлен в этом возрасте лишь в половине случаев.

Патогенез костно-суставных поражений, как правило, связан с лимфо-гематогенным распространением микобактерий по различным органам при первичном инфицировании. Аналогичен патогенез костных осложнений BCG-вакцинации, когда в результате естественной диссеминации микобактерий штамма BCG из места

их парентерального введения либо формируются изолированные туберкулезные очаги в костях (BCG-остеомиелиты), либо развиваются множественные специфические поражения в разных органах и системах (BCG-сепсис).

Диагностика и клинические проявления костно-суставного туберкулеза у детей. Диагностику костно-суставного туберкулеза у детей проводят параллельно по двум направлениям: 1) определение активности и распространенности туберкулезной инфекции, 2) определение распространенности локального поражения и его осложнений.

Оценку активности и распространенности туберкулезной инфекции у ребенка с костно-суставным туберкулезом проводят в специализированных противотуберкулезных учреждениях: устанавливают факт инфицирования микобактериями туберкулеза, клиническую форму внутригрудного туберкулеза, степень чувствительности к туберкулину, выявляют другие органные поражения. Для диагностики используют традиционные критерии:

•  анамнестические и эпидемиологические - сведения о контакте с больным туберкулезом, его длительности, вакцинации и ревакцинации BCG, о характере поствакцинальной реакции, динамике туберкулиновых проб;

•  данные рентгенотомографии либо КТ органов грудной клетки;

•  лабораторные данные - клинический анализ крови (абсолютное число лейкоцитов и лейкоцитарная формула, величина СОЭ), мочи, протеинограмма (уровень а₂- и 7-глобулинов, СРБ);

•  данные туберкулиновых проб - реакции Манту с 2 ТЕ ППД и углубленной туберкулинодиагностики; серологические и иммунологические показатели;

•  результаты бактериологического исследования мокроты, мочи, а также патологического содержимого абсцессов и свищей на МБТ и сопутствующую бактериальную флору.

Диагностику локальных поражений костей и суставов проводят на основании клинических и лучевых методов обследования. Клинически оценивают внешний вид пораженного отдела скелета, наличие абсцессов, свищей, величину деформаций, контрактур, степень ограничения функции органов, патологические неврологические симптомы. Базовым методом лучевой оценки является стандартная рентгенография пораженного отдела скелета в двух проекциях. Для уточнения диагноза используют специальные методики - рентгенотомографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию.

Каждый из указанных методов применяют по показаниям в зависимости от локализации процесса и поставленных диагностических задач. При наличии абсцессов, свищей, материала ранее проведенных операций или биопсий проводят бактериологическое, цитологическое и/или гистологическое исследование.

В клинической картине туберкулезного остита ведущими являются жалобы на умеренно выраженные транзиторные боли в конечности или суставе, умеренный отек, хромоту (при поражении костей нижних конечностей), позднее присоединяются ограничение подвижности пораженной конечности, реактивный артрит. Общее состояние детей обычно не страдает, симптомы интоксикации выявляются либо при множественных костных очагах, либо при наличии активного внутригрудного туберкулезного процесса. При рентгенологическом исследовании выявляют обширные деструктивные полости, обычно локализующиеся в эпиметафизах длинных трубчатых костей, сообщающиеся друг с другом через дефект росткового хряща и нередко сопровождающиеся периостальной реакцией. При оститах мелких трубчатых костей обычно поражается их диафиз, что рентгенологически проявляется его вздутием и массивной деструкцией (spinа ventosa tuberculosa). Выявляемые при туберкулезных оститах рентгенологические изменения часто служат причиной ошибочного диагноза хронического остеомиелита либо опухоли и поводом к неадекватным оперативным вмешательствам, ведущим к формированию свищей. Правильный диагноз ставят либо по совокупности клинических, рентгенологических, лабораторных данных и туберкулиновых проб, либо по результатам гистологического исследования операционного материала.

К особенностям клинических проявлений туберкулезных артритов у детей следует отнести их полиморфность. С одной стороны, заболевание может сопровождаться выраженной клиникой, характерной для острого неспецифического воспалительного поражения, с другой - патология может протекать скрыто и диагностироваться лишь на стадии уже возникших ортопедических осложнений - порочного положения и контрактур.

Поздняя диагностика туберкулезного артрита обычно связана с недооценкой эпидемиологической ситуации и клинико-рентгенологических признаков заболевания. У детей младшего возраста артрит развивается обычно на фоне выраженных общих изменений, обусловленных диссеминацией туберкулеза, у подростков -

чаще на фоне общего здоровья. Больные длительно наблюдаются в общей медицинской сети с диагнозами: гематогенный остеомиелит, инфекционно-аллергический или гнойный артрит, транзиторные артралгии, болезнь Пертеса. Подозрение на специфическое поражение обычно возникает при выявлении обширного разрушения сустава на фоне кажущегося адекватным лечения. Местные жалобы и симптомы проявляются болями в области сустава, вынужденным положением конечности и контрактурой, при длительном анамнезе заметна атрофия мягких тканей конечности. При осмотре нередко обнаруживают параартикулярные абсцессы, пальпация которых умеренно болезненна, а кожные покровы над ними обычно не изменены. При наличии параартикулярных свищей из их содержимого чаще всего выделяется вторичная неспецифическая флора. Лучевую диагностику туберкулезного артрита проводят по рентгенограммам, томограммам и компьютерным томограммам. В костях, образующих сустав, выявляются деструктивные очаги, нередко с секвестрами, открытые в полость сустава. Суставная щель сужается, ее контур деформируется, меняются внутрисуставные соотношения, развиваются регионарный остеопороз и атрофия костей.

Для туберкулезного спондилита у детей характерна поздняя диагностика, связанная с недооценкой ранних симптомов заболевания. К сожалению, первой жалобой, на основании которой обычно возникает подозрение на патологию, является деформация позвоночника. Ретроспективный анализ показывает, что у детей младшего возраста значительно раньше появляются общие клинические симптомы: изменение поведения, беспокойство во сне, снижение аппетита и двигательной активности, субфебрилитет, обычно рассматривающиеся как проявления рахита или банальной инфекции. Развитие заболевания характеризуется нарастанием общих симптомов интоксикации, появлением неврологических расстройств и увеличением деформации позвоночника, что обычно и является поводом к первичному рентгенологическому обследованию. У пациентов школьного возраста в начале заболевания преобладают местные клинические симптомы - боли в спине, усталость, нарушение осанки и походки. При осмотре выявляются локальная болезненность и ригидность мышц спины, умеренная деформация позвоночника. Наличие болей при отсутствии выраженных симптомов интоксикации и грубой деформации становится причиной необоснованного диагноза «остеохондроза позвоночника». Рентгенологическое исследование проводят обычно

из-за нарастающих болей в спине, увеличения кифоза либо при появлении неврологических расстройств.

Дифференциальная диагностика при различных поражениях костей и суставов имеет свои характерные особенности. Диагностику туберкулезных оститов проводят с очаговыми формами хронического гематогенного остеомиелита, костными опухолями (остеоид-остеомы, хондробластомы, гигантоклеточные опухоли), монооссальной формой фиброзной дисплазии, фиброзным кортикальным дефектом.

Очаговый хронический гематогенный остеомиелит встречается, как правило, у детей школьного возраста, начало заболевания сопровождается температурной реакцией, лабораторными изменениями (лейкоцитоз, повышение СОЭ). У детей младшего возраста хронизация остеомиелита отмечается крайне редко.

Сходство клинической картины некоторых костных опухолей с туберкулезным оститом обусловлено болевым синдромом и реактивным синовитом. Опухоли чаще встречаются у детей школьного возраста и отличаются упорными болями. Для хондробластом характерна эпифизарная локализация опухоли, очаг деструкции имеет нечеткие контуры и плотные включения. Остеоидная остеома на рентгенограммах и КТ выявляется в виде локального очага разрежения диаметром до 1-2 см на фоне остеосклероза и гиперостоза. Для гигантоклеточных опухолей типичны подростковый возраст, метафизарная локализация очага, его полициклическая структура, вздутие кости.

Диспластические процессы в кости (монооссальная форма фиброзной дисплазии, фиброзно-кортикальный дефект) обычно сопровождаются минимальными субъективными жалобами и часто обнаруживаются случайно при рентгенологическом обследовании.

Дифференциальную диагностику туберкулезных артритов у детей проводят с эпифизарным остеомиелитом, гнойным и инфекционно-аллергическим артритом. Решающее значение имеют данные фтизиатрического обследования, свидетельствующие об активной туберкулезной инфекции.

Для неспецифических воспалительных процессов (остеомиелит, гнойный артрит) характерно острое начало заболевания, лейкоцитоз, высокая СОЭ, диспротеинемия с увеличением содержания острофазных белков, на рентгенограммах - сочетание костной деструкции с остеосклеротической реакцией.

Дифференциальную диагностику ревматоидного артрита и ворсинчатого синовита с первичным туберкулезным синовитом проводят на

основании бактериологического, биохимического и цитологического исследования синовиальной жидкости, а также гистологического исследований биоптата синовиальной оболочки. При поражении тазобедренного сустава дифференциальный диагноз также проводят с болезнью Пертеса.

Дифференциальную диагностику туберкулеза позвоночника у детей проводят с неспецифическими воспалительными поражениями, врожденными пороками развития позвонков, дегенеративными и опухолевыми процессами. Характерным для них является низкий уровень специфической аллергии по данным туберкулиновых проб, серологической и иммунологической диагностики.

Для хронического гематогенного остеомиелита (ХГО) позвоночника типичен подростковый возраст пациентов, в анамнезе - острое начало заболевания с выраженным болевым синдромом и температурной реакцией. При лабораторных исследованиях выявляют умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ, диспротеинемию; при рентгенографии - менее глубокую, чем при туберкулезе, контактную деструкцию тел 2-3 позвонков с остеосклерозом пораженных тел.

При неспецифических воспалительных процессах в позвоночнике МРТ выявляет преимущественно изменение межпозвонкового диска (деформацию и исчезновение пульпозного ядра, отек или дегенерацию диска) с усилением сигнала от тел контактных позвонков.

Среди пороков развития туберкулезный спондилит обычно дифференцируют от врожденных кифозов I типа, вызванных нарушениями формирования тел позвонков. Для аномалий характерно отсутствие анамнестических, клинических и лабораторных признаков воспаления, при лучевом исследовании выявляется нарушение формы позвонков при сохранении их четких контуров, структуры и отсутствии реакции мягких тканей.

Среди дегенеративных заболеваний позвоночника у детей наиболее часто туберкулезный спондилит дифференцируют от ювенильного остеохондроза, обычно выявляемого в подростковом возрасте. Для дегенеративных процессов характерно отсутствие анамнестических, клинических и лабораторных признаков воспаления. На рентгенограммах, как правило, на значительном протяжении позвоночника выявляют разрыхленность замыкательных пластинок тел позвонков, изменение их конфигурации, хрящевые узлы и грыжи Шморля.

Среди опухолевых и опухолеподобных заболеваний наиболее часто туберкулезный спондилит дифференцируют от поражений поз-

воночника при гистиоцитозе из клеток Лангерганса, гемангиоме, остеоидной остеоме, гигантоклеточных опухолях. Подозрение на опухолевый процесс всегда требует цитологического или гистологического подтверждения.

11.4. АБДОМИНАЛЬНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

Туберкулез органов брюшной полости у детей в современных условиях наблюдается редко. Локальные проявления встречаются в основном в виде туберкулеза кишечника, мезаденита и перитонита. Заболевание протекает на фоне общих симптомов, связанных с интоксикацией.

Туберкулез кишечника развивается в язвенной, гипертрофической и язвенно-гипертрофической формах в различные сроки с момента первичного инфицирования. Начало заболевания обычно бессимптомное либо протекает по типу дискинезии кишечника с нарастанием симптомов туберкулезной интоксикации.

Туберкулезный мезаденит наблюдается у детей чаще, чем другие формы. Это объясняется возрастными анатомо-физиологическими особенностями пищеварительного тракта и его лимфатического аппарата. Слизистая оболочка у детей обладает повышенной проницаемостью и всасывающей способностью, что ведет к ослаблению барьерной функции кишечника.

Туберкулезный мезаденит чаще всего развивается исподволь, его течение длительное, с развитием симптомов интоксикации. Заболевание протекает под маской другой патологии и проявляется общими симптомами интоксикации, местным процессом в мезентериальных лимфатических узлах и прилегающих участках брюшины. Детей беспокоят боли в околопупочной области, отмечаются субфебрильная температура, общая слабость, плохой аппетит. Нередко наблюдаются разнообразные диспептические расстройства: снижение аппетита, периодически тошнота, рвота и неустойчивый стул.

При осмотре и пальпации выявляют вздутие живота, болезненность в различных точках в зависимости от поражения соответствующих лимфатических узлов (чаще в околопупочной области). Достоверным признаком поражения являются рентгенологически определяемые кальцинаты.

Туберкулезный перитонит развивается при переходе процесса на брюшину или путем лимфогенного и гематогенного обсеменения.

Различают экссудативную, адгезивную и язвенную формы перитонита. Локальные проявления туберкулезного перитонита не манифестированы.

Дифференциальная диагностика должна быть комплексной. Важное место отводится анамнезу (контакт по туберкулезу или инфицирование с прошлых лет), выявлению признаков интоксикации. При объективном исследовании ребенка необходимо обратить внимание, нет ли болезненности в околопупочной области.

В анализе крови можно обнаружить эозинофилию, нейтрофильный сдвиг влево, лимфоцитопению и увеличенную СОЭ. При рентгенологическом исследовании отмечаются дискинезия кишечника, признаки деформации дуоденальной подковы и необычного положения подвздошной кишки, признаки колита и кальцинаты в мезентериальных лимфатических узлах.

Важное место в диагностике принадлежит туберкулиновым пробам - реакциям Манту с 2 ТЕ, реакции Манту в разведениях, градуированным кожным пробам (ГКП). Широко применяют иммунодиагностику: РНГА, РПК, РПГ, ИФА (табл. 2-5; схема 3).

В сложных случаях для распознавания заболевания показана лапароскопия, с помощью которой устанавливают наличие экссудата, бугорковые высыпания, инфильтративные образования, увеличенные лимфатические узлы. Осуществляют забор материала для гистологического и бактериологического исследования.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика первичного туберкулезного комплекса

Таблица 3. Дифференциальная диагностика туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов

Таблица 5. Дифференциальная диагностика характера экссудата при плевритах различной этиологии