Статьи Психиатрия
|
|
|
|
Депрессии, индуцированные лекарственными препаратами (ятрогенные депрессии)
… медикаментозно обусловленные аффективные расстройства - одна из наиболее спорных проблем, как в патогенетическом, так и в клиническом аспекте.Депрессия – одно из частых осложнений фармакотерапии. Депрессивные синдромы характеризуются тремя основными признаками: нарушением настроения, изменением процессов мышления и двигательными расстройствами, а также обилием форм и вариантов, что связано с различной интенсивностью проявления, как всего синдрома, так и отдельных его компонентов.
Более 60% всех депрессивных синдромов составляет реактивная (или вторичная) депрессия, возникающая в ответ на реальные внутренние и внешние воздействия. Наиболее часто, в том числе и в качестве побочного эффекта лекарственных средств, наблюдаются легкие циклотимические депрессии, в клинической картине которых доминирует пониженное настроение, которое проявляется обычно жалобами на слабость, вялость, лень, угнетенность, бессилие, грусть. Они нередко сопровождаются слезливостью, раздражительностью, обидчивостью, замедлением мыслительной деятельности, движений, которые могут достигать интенсивности субступора и даже ступора при углублении депрессии. Возможно возникновение бреда, тоски, галлюцинаций. Кроме того, существует ряд атипичных депрессивных синдромов: дисфория, ажитированная депрессия и др. При дисфории отмечается тоскливо тревожное настроение с раздражительностью, нередко с агрессивными действиями. При ажитированной депрессии тревожно-тоскливое настроение сочетается с речевым и двигательным возбуждением. Все депрессивные синдромы могут сопровождаться отчетливыми соматовегетативными изменениями, характерно расстройство ночного сна. Многие авторы подчеркивают, что астения, бессонница и замедление психических процессов на фоне применения лекарственных средств могут быть признаками начинающейся депрессии.
Необходимо подчеркнуть, что анализ состояний, возникающих при применении соматотропных препаратов и классифицируемых в рамках ятрогенных депрессий, свидетельствует об их клинической гетерогенности. Наряду с аффективными расстройствами, непосредственно связанными с применением медикаментов, в эту группу включаются депрессии лишь спровоцированные, а возможно, совпавшие во времени с приемом лекарств (чаще всего речь идет о достаточно тяжелых депрессиях, обусловленных эндогенным, органическим либо психогенным заболеванием). В части случаев в качестве ятрогенной депрессии описываются состояния неаффективной природы, лишь напоминающие меланхолические — астенические (соматогенная, индуцированная лекарствами астения), невротические, ипохондрические. Сюда же относится сомнолентность, связанная с приемом транквилизаторов, снотворных и других средств.
______________________________________________________________________________
Лекарственные средства, вызывающие симптомы депрессивных расстройств:
транквилизаторы, антидепрессанты (циклической структуры), нейролептики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, леводопа, L-аспаргиназа, антидепрессанты, психостимуляторы (фенамины, фенилалкилпиридины, фенилалкилсиднонимины), клонидин, натулан, Н2-гистаминоблокаторы, всасывающиеся антациды, антихолинергические средства (атропин, скополамин), метоклопрамид, сердечные гликозиды, диуретики (мощные и умеренно действующие), β-адреноблокаторы (преимущественно растворимые в липидах – пропранолол), α-адреноблокаторы (празозин, пирроксан и др.), нитрендипин, хинидин, дизопирамид, этмозин, мексилетин, токайнид, амиодарон, β-адреномимиетики, теофиллины (внутривенно), НПВС, глюкокортикоиды, препараты АКТГ, тиреоидные гормоныи тиреостатики, инсулины, пероральные гипогликемические средства, гормональные контрацептивы, пенициллины, аминогликозиды, левомицетины, фторхинолоны, полимиксины, сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные средства (циклосерин, изониазид, фтивазид, этамбутол и др.), интерфероны, антиэстрогены (тамоксифен, кломифен и др.), антигестагены, андрогены, антиандрогены (ципротерон, флутамид, спиронолактон и др.), противогрибковые антибиотики (амфотерицин В), гиполипидемические препараты (препараты, препятствующие всасыванию холестерина в кишечнике: холестирамин, ингибиторы синтеза холестерина: правастатин), химиотерапевтические препараты (метотрексат, винбластин, винкристин), ферментные препараты: (аспарагиназа); прочие препараты: прокарбазин (натулан), препараты, снижающие активность кислотно-пептического фактора (блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов: циметидин, ранитидин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).
______________________________________________________________________________
!!! Депрессивные состояния могут развиваться при длительном применении, при злоупотреблении дозами практически всех препаратов, угнетающих центральную нервную систему, и, в частности, при длительном применении транквилизаторов. В зависимости от состояния организма больного транквилизирующее действие бензодиазепинов может проявляться в виде депрессии или расторможенности, возможны беспокойство, гиперактивность, даже агрессивное поведение, чаще у детей и в пожилом возрасте (Корчин А.Д., 1983). Для предупреждения этого осложнения рекомендуется использование минимальных терапевтических доз и индивидуальный подход к выбору препарата. Минимальный риск развития депрессивной симптоматики существует при приеме транквилизаторов, не обладающих седативным и снотворным компонентами действия: мезапам (рудотель), тофизопам (грандаксин).
Нейролептики могут вызывать депрессивные расстройства, характерным проявлением которых является тоска, самообвинение, суицидальные тенденции, изменения настроения, двигательные расстройства. Для профилактики этих состояний можно рекомендовать применение нейролептиков с антидепрессивным компонентом действия – это нейролептики группы производных тиоксантена: хлорпротиксен, зуклопентиксол (клопиксол), флюклопентиксол (флюанксол).
У препаратов класса антидепрессантов, также отмечается достаточно широкий спектр негативных влияний на центральную нервную систему. При лечении амитриптилинном может наблюдаться извращение настроения у психически больных в случае дозозависимого гипоманиакального настроения. На фоне трициклических антидепрессантов извращение настроения в редких случаях сопровождается агрессивным поведением. Введение в практику новейших антидепрессантов увеличило тенденцию к усилению маниакальных или гипоманиакальных состояний (проявление биполярных аффективных расстройств – маниакально–депрессивное состояние). Они, как правило, проявляются на начальных этапах терапии (первая-вторая недели) и достоверно увеличиваются с возрастом больных. Критериев, позволяющих предвидеть появление этих осложнений, не существует. Ажитация (двигательное возбуждение) описана для антидепрессантов, прежде всего циклической структуры, особенно у лиц пожилого возраста. Фактор риска - наличие органических заболеваний головного мозга. Уменьшение дозы трициклических антидепрессантов иногда приводит к стиханию осложнений.
При приеме сильных психостимуляторов (группа фенамина) может отмечаться период последействия, когда после волны подъема умственной и физической работоспособности, настроения, бодрости идет резкая волна спада. Больной чувствует себя подавленным, вялым, заторможенным, развивается депрессивное состояние. При длительном приеме фенамина быстро развиваются привыкание, толерантность, физическая и психическая зависимость, что после отмены практически всегда сопровождается депрессивным состоянием. Такая депрессия достигает максимума в течение четырех дней, в дальнейшем отмечается нормализация состояния.
Из препаратов, применяемых для лечения заболеваний желудка и кишечника, прежде всего Н2-блокаторы и антациды потенциально способны вызвать широкий спектр неврологических нарушений, в том числе изменения настроения, психомоторное возбуждение. Побочные эффекты связаны с их проникновением через гематоэнцефалический барьер, относительной селективностью блокирования гистаминовых рецепторов центральной нервной системы. Чаще неврологические побочные эффекты возникают у лиц пожилого возраста и при нарушении функции печени и почек. Депрессивная симптоматика отмечается при приеме метоклопрамида (церукал, реглан). Нельзя назначать метоклопрамид вместе с нейролептиками, а также при изначальных депрессивных расстройствах и склонности к депрессивным состояниям.
Депрессивные синдромы (в том числе ажитированные депрессии с беспокойством и повышенной возбудимостью) могут вызывать также сердечные гликозиды, практически все β-адреноблокаторы (отмечается угнетение настроения вплоть до полного развития картины депрессии), α-адреноблокаторы (чаще при использовании неселективных α-адреноблокаторов, что может объясняться их дополнительным влиянием не только на α2-рецепторы, но и серотониновые рецепторы – кетансерин, урапидил, индопамин), симпатикотропные средства преимущественно центрального действия (метилдофа, гуанетидин, клонидин, препараты раувольфии). При приеме препаратов раувольфии депрессивные наслоения отмечаются у 20% больных (Шток В.Н., 1999). Меры профилактики: уменьшение дозы препарата, при необходимости – постепенная отмена.
Клинические проявления психологических и неврологических расстройств при дефиците магния на фоне диуретиков (прежде всего петлевых и тиазидовых) и слабительных разнообразны и включают депрессию, страх, тревогу, галлюцинации, возбуждение и т.д. (Верткин А.Л. и др., 1971).
Из антиаритмических средств ухудшение настроения описано для дизопирамида, этмозина, токайнида; психомотороное возбуждение – для хинидина, этмозина, мексилетина. Мексилетин вызывает побочные реакции у 39 – 74% больных при концентрации в крови выше 2 мкг/мл, этот препарат является жирорастворимым и легко проникает в центральную нервную систему. Депрессия может развивавться при приеме больших доз амиодарона (антиаритмического препарата III класса), данное неврологическое осложнение не всегда обратимо, может проявляться длительно после снижения дозы и отмены препарата. Амиодарон (кордарон, кординил и др.) не рекомендуют отменять резко, так как это может вести к ухудшению состояния больного и даже может быть причиной внезапной смерти.
Есть данные, что гипохолестеринемические препараты повышают агрессивность. Многие клинические исследования и эксперименты на животных свидетельствуют о том, что низкий уровень холестерина в крови или снижение его исходного уровня способствует снижению серотонинергической активности в центральной нервной системе, что в свою очередь может стать причиной агрессивного поведения и самоубийства. При этом выявлена статистически значимая связь между этими параметрами (Colomb D.A., 1988).
Депрессии возможны при приеме сильных НПВС группы производных пиразолона – бутадиона, реопирина, производных уксусной кислоты, в основном при применении индометацина, что связано с высокой степенью проникновения препарата в центральную нервную систему (Вознесенский А.Г., 1999).
Извращение настроения, двигательные расстройства, аффективные реакции, эмоциональная лабильность, тревожность и другие проявления депрессивного синдрома также могут наблюдаться при лечении кортикостероидами. Связь между приемом кортикостероидов и депрессией биологически логична, если учесть сходные клинические симптомы болезни Кушинга и депрессивного синдрома. Фактически усиленное эндогенное выделение кортикостероидов является основным из механизмов, когда стрессовые состояния влияют на возникновение депрессии. Среди первичных заболеваний центральной нервной системы рассеянный склероз является предрасполагающим к вызванным стероидами нервно-психическим расстройствам. Лечение в основном заключается в снижении дозы стероидов и назначении нейролептических средств, например, аминазина. Адренокортикотропный гормон и его аналоги, действие которых опосредуется через повышенную продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников, используются пи гипоталамо-гипофизарной недостаточности. При этом также может отмечаться развитие раздражительности, беспокойства, тревоги и депрессии.
Достаточно часто наблюдаются незначительные изменения настроения, поведения, аффективные реакции при использовании гормональных контрацептивов (у 6% женщин, принимающих гормональные контрацептивы, возникает депрессия, требующая прекращения приема препаратов, а в случае имеющихся маниакально-депрессивных расстройств гормональная контрацепция абсолютно противопоказана), средств, влияющих на функцию щитовидной железы (чаще при приеме тиреостатиков, а также препаратов тиреоидных гормонов, что при передозировке приводит к развитию типичных симптомов гипертиреоза: повышенной нервной возбудимости, раздражительности, эмоциональной лабильности, гиперкинезии), пероральных сахароснижающих препаратов связи с их общим угнетающим действие на центральную нервную систему (для хлорпропамида и для препаратов второго поколения – реже).
Депрессия может развиваться при приеме антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, кломифен) и сопровождаться повышенным нервным напряжением. Их развитие объясняется скорее гормональными изменениями, чем токсическим действием препаратов. Антигестагенные препараты (мифепристон, даназол и др.) чаще вызывают угнетение центральной нервной системы, седативные и депрессивные реакции. Антиандрогены (ципртерон, флутамид, спиронолактон и др.) также могут вызывать развитие депрессии с беспокойством, тревогой и другими симптомами. В этих случаях может быть рекомендован финастерид – антиандроген, не взаимодействующий с андрогенными рецепторами, для которого негативное влияние на центральную нервную систему не описано.
Из антибактериальных средств депрессивные реакции могут вызывать пенициллины, аминогликозиды, левомицетины, фторхинолоны, полимиксины, сульфаниламидные препараты, практически все противотуберкулезные средства.
При лечении интерферонами возможно развитие депрессивного синдрома вплоть до суицидальных попыток (Эттингер О.А. и др., 1999).
Депрессии, манифестирующие в период химиотерапии, нередко протекают с явлениями анорексии, сопровождающейся обостренной чувствительностью к запаху и виду пищи, которые вызывают тошноту и рвоту.
!!! Если в процессе медикаментозной терапии возникают или углубляются аффективные расстройства, необходимо провести обследование, чтобы своевременно подтвердить либо исключить диагноз ятрогенной депрессии. При этом, как указывает M. S. Keshavan (1997), особое внимание следует обратить на признаки повышенной чувствительности к медикаментам в анамнезе, а также на временные соотношения (совпадение во времени) между назначением (или изменением доз) лекарственных препаратов и началом депрессии. Врач должен составить четкое представление обо всех лекарственных средствах, назначенных больным (некоторые пациенты по забывчивости или застенчивости могут не назвать, например, оральные контрацептивы и др.). При наличии технических возможностей желательно уточнить концентрацию лекарственных веществ в плазме крови.
Лечение. Диагностированные депрессивные расстройства, как правило, требуют не только отмены или коррекции дозы принимаемых больным лекарственных препаратов, но и проведения антидепрессивной терапии, которое в большинстве случаев представляет для врача большую проблему.
Необходимо учитывать психопатологические особенности депрессии и психического состояния больного в целом; так, при преобладании тревоги, ажитации и нарушении сна назначают препараты с седативными свойствами* (тримипрамин, азафен, миансерин, тразадон, доксепин, флувоксамин, миртазапин и др.), а со стимулирующими свойствами (дезипрамин, имипрамин, ниаламид, флуоксетин и др.) – при преобладании вялости, заторможенности, инертности, апатии и т.д. Важно учитывать соответствие соматоневрологического статуса больного профилю нейротропного и вегетосоматотропного действия антидепрессанта, оценивать риск развития лекарственных взаимодействий, учитывать общую сниженную толерантность больных к психотропным средствам в этом случае (особенно пожилых), длительность развития антидепрессивного эффекта препаратов (обычно 4 – 6 недель), проведение адекватной психотерапии и др. (Мосолов С.Н., 1999).
______________________________________________________________________________
Справочная информация
*Клиническая классификация антидепрессантов (по С.Н. Молосову. 1995)
сверху вниз увеличивается стимулирующий эффект, ослабевает седативный
Антидепрессанты - седатики
Амитриптилин (триптизол)
Миансерин (леривон, толвон)
Азафен (пипофезин)
Альпразолам (ксанакс, кассадан)
Флуоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим)
Фемокседин (малексил)
Опипрамол (инсидол, прамалон)
Медифоксамин (кледиль, гердаксил)
Медазофан (серзон)
Антидепрессанты сбалансированного действия
Венлафаксин (эффексор)
Мапротилин (лудиомил)
Ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин)
Дибензепин (экатрил, новерил)
Тианептин (стаблон, коаксил)
Мидалципрам (милнаципрам, иксел)
Пропизепин (вагран)
Сертралин (золофт)
Пароксетин (рексетин, пароксетин, паксил)
Кломипрамин (анафранил, гидифен)
Антидепрессанты - стимуляторы
S-аденозилметионин (гептрал)
Иприндол (галатур, прондол)
Инказан (метралиндол)
Имипрамин (мелипрамин)
Нортриптилин (нортрилен)
Протриптилин (конкордин, вивактил)
Циталопрам
Флуоксетин (прозак, продел)
Индопан
Сиднофен
Ниаламид (нудерал)
Ипрониазид (ипразид)