Статьи Психиатрия
|
|
|
|
Антидепрессанты
АнтидепрессантыАнтидепрессанты — медикаменты, выравнивающие сниженное настроение, способствующие появлению эмоционального подъема без эйфоризирующего эффекта.
Общее свойство всех антидепрессантов — их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния.
Первые лекарственные препараты, получившие применение в качестве специфических средств для лечения депрессий, появились в конце 50-х годов XX столетия. В 1957 г. при изучении некоторых производных гидразида изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезных средств было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. 2-изопропил-1-изоникотиноилгидразид вызывал у больных эйфорию и общее возбуждение. Изучение этого препарата в психиатрической клинике показало, что он эффективен при лечении больных с депрессивными состояниями. Исходя из элементов химической структуры (изопропилникотиноилгидразид) он получил название «Ипрониазид». Этот препарат стал родоначальником новой группы психотропных средств — антидепрессантов. В настоящее время открыта масса препаратов этой группы, разных по своей химической структуре и по механизму действия. Настоящая классификация не является универсальной и не лишена недостатков, однако на сегодняшний момент является наиболее удобной для использования в практических целях.
Классификация антидепрессантов
I. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения. Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин.
II. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗНС). Представители: венлафаксин, милнаципран.
III. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Представители: флуоксетин (прозак), пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин (анафранил).
IV. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):
- необратимые представители: фенелзин, транилципромин;
- обратимые представители: моклобемид (аурорикс), пиразидол.
V. Активаторы обратного захвата серотонина. Представитель: тианептин (коаксил).
VI. С рецепторным механизмом действия. Представители: миансерин (леривон), нефазодон, миртазапин.
VII. Антидепрессанты других групп: гептрал.
Исходя из соблюдения общих принципов психофармакотерапии при выборе конкретного антидепрессанта целесообразно ограничиваться монотерапией с использованием удобных в употреблении лекарственных препаратов (простота схемы лечения и титрования доз). В среднем ко 2—3-й неделе терапии при использовании трициклических антидепрессантов наступает антидепрессивный эффект. Серотонинергические антидепрессанты сразу назначаются в стандартной фиксированной на весь курс дозе. Отчетливое улучшение, как правило, достигается через 3—4 недели терапии. Не менее важным является вопрос и о продолжительности тимоаналептической терапии. Преждевременная отмена антидепрессанта может привести к резкому обострению симптоматики. Поэтому отмену препарата производят постепенно.
Выбор конкретного вида тимоаналептической терапии определяется характером ведущего психопатологического синдрома и, соответственно, преимущественной направленностью психотропного действия антидепрессанта. Разные антидепрессанты различаются по сумме фармакологических свойств.
В практическом отношении важно подразделение антидепрессантов на препараты преимущественно седативного, стимулирующего и сбалансированного действия. К группе антидепрессантов седативного действия относят амитриптилин, доксепин, миансерин (леривон), азафен; к группе антидепрессантов-стимуляторов — моклобемид (аурорикс), инказан, нортриптилин, имипрамин (мелипрамин), бупропион, флуоксетин; к антидепрессантам со сбалансированным действием — мапротилин (лудиомил), пиразидол, тианептин (коаксил, стаблон), кломипрамин (анафранил).
Пиразидол влияет не только на симптомы депрессии, но оказывает также ноотропное действие (см. Ноотропные препараты), улучшает когнитивные (познавательные) функции.
Трициклические антидепрессанты
Несмотря на то, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) являются препаратами I поколения, они не потеряли своего клинического значения. Основной механизм их действия заключается в блокаде пресинаптического захвата как норадреналина, так и серотонина. В результате блокады обратного захвата моноаминов повышается их свободное содержание в синаптической щели и, соответственно, увеличивается длительность воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны, что приводит к улучшению синаптической передачи. Однако ТЦА, помимо этого, обладают способностью блокировать альфа-адренергические и H1-гистаминовые рецепторы. Поэтому ТЦА относят к антидепрессантам неселективным, широкого спектра действия, и с этим связаны их побочные проявления.
Наряду с общими побочными эффектами, ТЦА обладают выраженными холинолитическими эффектами в виде сухости слизистой полости рта, снижения потоотделения, тахикардии, затруднения мочеиспускания, нечеткости зрения, запоров, тремора, а также нарушения сердечной проводимости. Этот спектр побочных эффектов вносит существенные ограничения в длительную терапию ТЦА, особенно у пожилых пациентов. Ограничивающим фактором для ТЦА является и небезопасность лекарственного взаимодействия, что исключает возможность сочетания ТЦА с целым рядом препаратов (опиатные анальгетики, антиаритмические средства, непрямые антикоагулянты, необратимые ИМАО). Ограничено также их совместное применение с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами.
Длительное время антидепрессанты — ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты были двумя основными «типичными» представителями антидепрессантов.
Ипрониазид и его ближайшие аналоги (изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и другие препараты первого поколения) оказались эффективными антидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостью действия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты. Невозможным оказалось их использование одновременно с рядом других лекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма).
Серьезным побочным явлением при использовании ингибиторов МАО является так называемый «сырный» (вернее тираминовый) синдром. Он выражается в развитии гипертензивных кризов и других осложнений при одновременном применении ипразида и его аналогов с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, копчености и др.), а также с лекарствами тираминоподобной структуры. Эти осложнения и общая высокая токсичность (повреждающее влияние на печень и другие органы) привели к тому, что почти все ингибиторы МАО первого поколения были исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение имеет лишь ниаламид.
Ингибиторы МАО
Важную роль сыграло установление неоднородности моноаминоксидаз (МАО). Оказалось, что существуют два типа этого фермента — МАО типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. Моноаминоксидаза типа А ингибирует в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а моноаминоксидаза типа Б — дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов.
Со временем были получены химические соединения, оказывающие избирательное ингибирующее действие на МАО типа А или типа Б. Ингибиторы МАО могут оказывать либо «смешанное» влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермента. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Все это может существенно сказываться на фармакологических и лечебных свойствах разных ингибиторов МАО.
Так, избирательным ингибитором МАО типа А является хлоргилин, относящийся к группе пропаргиламинов, а избирательным ингибитором МАО типа Б — депренил. Хлоргилин практического применения не получил, а депренил используется ограниченно в качестве вспомогательного средства для лечения паркинсонизма.
Одним из наиболее бурно развивающихся направлений тимоаналептической терапии является возврат интереса к ингибиторам фермента моноаминоксидазы (МАО) в связи с созданием новых селективных препаратов — ИМАО-А обратимого действия, отличающихся от традиционных меньшей токсичностью.
Крупным достижением последнего времени является создание нового поколения антидепрессантов — ингибиторов МАО, оказывающих избирательное и обратимое действие на активность фермента МАО. Первый представитель этой группы, отечественный антидепрессант пиразидол, нашел широкое применение в медицинской практике. Препараты этой группы отличаются высокой эффективностью, широким спектром действия и хорошей переносимостью. Получены некоторые другие антидепрессанты — ингибиторы МАО обратимого действия. К ним относятся тетриндол, инказан, бефол, моклобемид (аурорикс).
ИМАО-А более эффективны в отношении атипичных депрессий с тревожно-вегетативной симптоматикой и паническими атаками с агорафобией. При этом положительный эффект ИМАО-А обратимого действия наблюдается на более ранних, по сравнению с ТЦА, этапах терапии. Другим их преимуществом является низкий риск зависимости. Основные перспективы использования ИМАО обратимого действия связывают с возможностью лечения расстройств, обнаруживающих коморбидность с депрессией — прежде всего тревоги с паническими расстройствами с агорафобией и психосоматических расстройств.
Антидепрессанты группы СИОЗС
Интерес к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с «серотониновой моделью» депрессии. Получены антидепрессанты новых химических групп (флуоксетин, флувоксамин и др.), более избирательно тормозящие нейрональный захват серотонина, чем захват норадреналина и дофамина. Избирательным ингибитором обратного захвата серотонина является также антидепрессант тразодон.
При этом препараты этой группы в целом адресуются к депрессивным состояниям невротического круга. СИОЗС обладают широким спектром клинических эффектов с выраженным анальгетическим, анксиолитическим, антипаническим действием, успешно применяются при лечении обсессивно-фобических и агрессивных синдромов. Спектр клинических синдромов, при которых доказана их клиническая эффективность, достаточно широк: хронический болевой синдром, булимия, ожирение, алкоголизм, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, панические расстройства и др.
Наряду с высокой антидепрессивной активностью существенным преимуществом антидепрессантов этого класса является низкая представленность собственных побочных эффектов. Возбуждение, инсомния — наиболее частые из них, но их можно купировать без отмены препарата назначением транквилизаторов. Вместе с тем этот класс препаратов способен вызывать специфические побочные эффекты, связанные с гиперстимуляцией серотониновой системы: желудочно-кишечные расстройства, снижение аппетита, нарушения половой сферы, тремор и повышение потоотделения. Наиболее серьезным осложнением терапии антидепрессантами, в том числе и СИОЗС, является достаточно редкий, так называемый серотониновый синдром, который проявляется целым рядом симптомов: головокружение, артериальная гипертония, нарушения зрения, кардиоваскулярная недостаточность, тошнота, психомоторная активация, ажитация, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, тремор, диарея, изменения психического статуса. Выраженность осложнений колеблется от легких форм, купирующихся в течение 24 ч после отмены терапии, до тяжелых.
Лечение депрессий у больных пожилого возраста
Особую терапевтическую проблему составляет лечение депрессий у больных пожилого возраста. Поскольку такие проявления, как нарушение концентрации внимания, апатия и нарушения памяти, являются основными для первичных депрессий в позднем возрасте, эти депрессии носят название псевдодементных. Кроме того, для них характерно большое разнообразие соматических нарушений, преобладание тревожно-ипохондрической симптоматики. А с другой стороны, депрессия часто сопровождает различные типы деменции как альцгеймеровского типа, так и сосудистые. Учитывая, что с возрастом частота болезни Альцгеймера, так же как и мультиинфарктных деменций, возрастает в несколько раз, дифференциальная диагностика депрессий при этих формах становится крайне затруднительной.
Если для первичных депрессий пожилого возраста возможно применение небольших доз ТЦА, оправданность их применения при деменциях, особенно дегенеративного типа, является сомнительной, ввиду того что в основе патогенеза последних лежит развитие грубого холинергического дефекта. Поэтому для лечения депрессии при болезни Альцгеймера рекомендуется использование обратимых ИМАО (пиразидол, моклобемид) либо СИОЗС (сертралин, пароксетин). И в этих случаях в основе терапии лежит воздействие на основные патогенетические факторы (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера).
Применение антидепрессантов при психовегетативных расстройствах
Примером широкого применения разных классов антидепрессантов в неврологической практике являются психовегетативные расстройства, в терапии которых в настоящее время антидепрессанты считаются базовыми препаратами. Так, на модели панических расстройств показан антипанический эффект различных представителей ТЦА, СИОЗС, ИМАО-А.
Нарушения пищевого поведения в виде повышения аппетита (булимии) являются одним из самых частых вариантов сочетания мотивационных и депрессивных расстройств. Выявленная серотонинергическая дефицитарность у больных с ожирением и нарушением пищевого поведения послужила основой для возможного использования серотонинергических антидепрессантов для лечения ожирения. Так, первые попытки использования флуоксетина у больных ожирением свидетельствуют о том, что флуоксетин не только нормализует эмоциональное состояние и пищевое поведение, но и способствует снижению массы тела и уменьшению психовегетативных и алгических проявлений, сопутствующих этим нарушениям.
При выборе антидепрессанта следует учитывать его переносимость, фармакологические и токсикологические особенности того или иного препарата, симптоматологическую структуру заболевания и уровень тяжести общего состояния. Некоторые трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин) в больших дозах и при длительном применении могут оказывать кардиотоксическое действие. Их надо с осторожностью назначать больным с заболеваниями сердца. Ряд трициклических антидепрессантов (амитриптилин, фторацизин, имипрамин и др.) обладает выраженной холинолитической активностью, что затрудняет их применение у больных с гипертрофией предстательной железы, атонией кишечника и мочевого пузыря, глаукомой, сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике. Они используются для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, которые иногда можно рассматривать как проявление маскированных депрессий. Имеются данные об эффективности антидепрессантов у больных, страдающих дискинезиями органов брюшной полости, ИБС, при хронических болевых синдромах и др.
Амитриптилин, несмотря на выраженные побочные эффекты, является наиболее широко распространенным препаратом из этой группы. Психотропное действие амитриптилина характеризуется сочетанием мощного тимоаналептического и седативного эффектов, что определяет его преимущественное применение при тревожных депрессиях. Обладает гипнотическим эффектом, поэтому может быть назначен в вечерние часы для коррекции диссомнических нарушений, которые часто наблюдаются при депрессивных состояниях в соматической клинике. Начальная суточная доза 25—50 мг в сутки, ее постепенно увеличивают, достигая в течение недели средней терапевтической дозы 150—200 мг в сутки. Можно начинать терапию с внутримышечного введения препарата: в первые дни — 20—40 мг, затем дозу увеличивают до 100—120 мг в сутки.
При такой методике седативное действие развивается быстрее. Клинический эффект лечения наступает через 2—3 недели, нормализуется сон, редуцируются ажитация, беспокойство, тревожные опасения за свое здоровье, исчезают проявления тоски, пессимистические переживания. Побочные холинолитические эффекты (сухость во рту, запоры) развиваются при назначении больших дозировок (более 100 мг в сутки), они исчезают при снижении дозы.
Амитриптилин показан при лечении соматоформных депрессий, в особенности тревожных, эффективен при терапии синдрома раздраженной толстой кишки, дизурических компонентах соматизированных депрессий.
Леривон (миансерин) четко отличается от трициклических антидепрессантов по заметному снижению кардиотоксичности. Клинически вызывает тимоаналептический и седативный эффект. При его применении ослабевают тревога, чувство внутреннего напряжения, быстро купируются расстройства сна. Хорошие результаты отмечаются при использовании леривона у амбулаторных больных с соматовегетативными нарушениями, а также при маскированных соматизированных депрессиях он уменьшает выраженность хронических болевых синдромов, в частности мигренозных головных болей. Отсутствие холинолитического действия делает препарат очень ценным в терапии амбулаторных депрессий у соматических больных, при различного рода соматоформных состояниях с жалобами на различные дискомфортные ощущения в области сердца (жжение, усиленное сердцебиение, замирания, перебои).
Леривон применяется в дозах от 30 до 150 мг в сутки, чаще в виде однократного приема на ночь. Начальная доза составляет 30 мг. Эффект обычно развивается через 1—2 недели, вначале развивается противотревожное действие, затем присоединяется нормотимическое.
В силу отсутствия кардиотоксического действия может применяться у больных инфарктом миокарда. С осторожностью назначается при болезнях печени и почек, при сахарном диабете.
Ремерон (миртазапин) обладает умеренным тимоаналептическим эффектом с седативным компонентом, оказывает отчетливый анксиолитический и гипнотический эффект. Прежде всего используется для лечения тревожных депрессий различного генеза. По общей эффективности не уступает амитриптилину. По сравнению с трициклическими антидепрессантами ремерон хорошо переносится, может назначаться пожилым больным, применяется при психосоматических расстройствах.
Назначается один раз в сутки, начальная доза составляет 15 мг, через 4 дня ее увеличивают до 30 мг, через 10 дней при отсутствии эффекта дозировку можно увеличить до 45 мг. Эффект развивается постепенно, обычно на 2—3 неделе терапии, однако поддерживающее лечение препаратом рекомендуется в течение 4—6 месяцев.
Пиразидол (пирлиндол) в настоящее время не выпускается, однако не исключено возвращение этого препарата в медицинскую практику в ближайшем будущем. Пиразидол не обладает центральным и периферическим холинолитическим действием, отличается низкой токсичностью. Преобладает тимоаналептическое действие, происходит редукция депрессивной симптоматики. Является универсальным антидепрессантом со сбалансированным действием. Пиразидол показан при широком круге депрессивных состояний и соматоформных расстройств. Обладает ноотропными свойствами. Назначается препарат внутрь. Начинают с 25 мг в сутки, постепенно увеличивая суточную дозу до 100—150 мг. Эффект проявляется в конце первой недели, держится стойко и длительно. Длительность курса рассчитана на 2—3 месяца.
Коаксил (тианептин) оказывает благоприятное действие при соматоформных и психосоматических заболеваниях в связи со стабилизирующим вегетотропным действием. Эффективен при соматовегетативных, конверсионных и астенических расстройствах. Противотревожное действие не сопровождается седативным эффектом.
Гептрал (адеметионин) оказывает выраженное антидепрессивное действие, которое развивается ко второй неделе лечения препаратом. Важным свойством гептрала является то, что он является гепатопротектором и может использоваться при депрессиях у больных соматическими заболеваниями, прежде всего при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта. При этом обнаруживается активирующий эффект. Показано применение гептрала также при наличии астенодепрессивных расстройств у больных с поражением суставов, а также в качестве анальгетика при остеоартрозах. Дозировка препарата составляет 400—1200 мг в сутки.
Флуоксетин (прозак, продеп) обладает отчетливым тимоаналептическим эффектом со стимулирующим компонентом, особенно эффективен при обсессивно-фобической симптоматике. Стандартная доза составляет 20 мг в сутки, может применяться 1 раз в 2—3 дня. Признаки улучшения обычно проявляются к концу первой недели, затем закрепляются через 2—3 недели лечения.
Сертралин (золофт) показан больным с психосоматическими заболеваниями при наличии тревожных депрессий. При этом редукция тревоги происходит значительно быстрее, чем при использовании флуоксетина (С. Р. Мосолов). Сертралин особенно эффективен при соматизированных и атипичных депрессиях с явлениями булимии. Назначается однократно в дозе от 50 до 200 мг в сутки.
Паксил (пароксетин) обладает тимоаналептическим и анксиолитическим эффектом с выраженным стимулирующим компонентом. Препарат может применяться при тоскливых, заторможенных депрессиях, он быстро снимает суицидальные мысли, соматоформные расстройства. На фоне приема пароксетина быстро снимаются проявления тревоги, что очень важно при лечении психосоматических расстройств. Применяемые дозы колеблются от 10 до 40 мг в сутки, реже необходимы дозировки до 60—80 мг в сутки.
Опипрамол (инсидон) обнаруживает слабые гипотермические, противорвотные и противосудорожные свойства, проявляет обезболивающую, антисеротониновую и антигистаминную активность, а также слабое атропиноподобное действие. Опипрамол сочетает в себе умеренное тимоаналептическое действие и седативный эффект. Показания к применению — депрессии невротического уровня, так что он может быть отнесен к «малым» антидепрессантам.
Для действия препарата характерно не столько повышение настроения, сколько стабилизация аффективного фона. Транквилизирующий эффект наглядно обнаруживается уже в первые дни лечения больных с нетяжелыми тревожными депрессиями, с ипохондрическими жалобами, наличием сенестопатических включений в структуру депрессии, при наличии раздражительности, обсессивно-фобических расстройств.
Кроме того, опипрамол оказывает стабилизирующее влияние на вегетативный тонус при различных нарушениях: дискинезии желудочно-кишечного тракта и мочеполовых органов, вегетососудистой дистонии, кардиалгиях различного характера, что очень часто встречается в клинике психосоматических и соматизированных расстройств. Такая особенность действия препарата дала возможность считать его «психосоматическим гармонизатором» и широко применять его в клинике внутренних болезней при инфаркте миокарда, гипертонической болезни, стенокардии, бронхиальной астме. Средние терапевтические дозы препарата при приеме внутрь составляют 100—200 мг в сутки. Хороший эффект наблюдается при конверсионных расстройствах у лиц психопатического склада при затяжных дистимиях. Побочные явления редки, возникают только при высоких дозах препарата.