РАЗДЕЛ V БОЛЕЗНИ КРОВИ

Глава 1

Врожденные и приобретенные апластические анемии

ПРИОБРЕТЕННЫЕ АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Определение

Апластическая анемия (АА) - панцитопения различной тяжести на фоне сниженной клеточности костного мозга, не сопровождаемая гепатоспленомегалией. Выделяют два главных диагностических критерия АА - панцитопения и бедный («жирный», недеятельный) костный мозг.

Эпидемиология

АА является редким заболеванием; в Европе заболеваемость АА составляет 2 на 1 млн населения.

Классификация

Современная клиническая классификация основана на этиологическом принципе.

I. Идиопатические АА.

II. Вторичные АА.

•  Медикаментозные:

- препараты золота;

- тиреостатики;

- НПВП;

- противоэпилептические препараты;

- хлорамфеникол.

•  Поствирусные:

- гепатиты;

- вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ);

- вирус иммунодефицита человека.

♦ На фоне иммунопатологических синдромов:

- болезнь «трансплантат против хозяина»;

- гипогаммаглобулинемия;

- эозинофильный фасциит.

Этиология

Подавляющее большинство (87%) случаев АА считают идиопатическими, т.е. с неустановленной этиологической связью, и только 13% приходится на случаи с выясненной этиологией. Из вторичных АА примерно 6% приходится на постгепатитные и 6% - на лекарственные аплазии. Гепатит-ассоциированные аплазии наблюдаются преимущественно у мальчиков и молодых мужчин, начинаются с гепатита, сопровождающегося значительным повышением печеночных ферментов и билирубина. Затем гепатит, как правило, самостоятельно излечивается в течение 2-3 мес, однако на фоне возвращения печеночных проб к норме развивается АА. В настоящее время доказана этиологическая роль некоторых вирусов гепатита в развитии синдрома «гепатит-аплазия».

Патогенез

АА - иммуноопосредованные синдромы. У больных с АА повреждена гемопоэтическая составляющая костного мозга: в костном мозге больных АА выявлен глубокий дефицит гемопоэтических предшественников. Фундаментальные функции стромального микроокружения костного мозга у больных АА не нарушены: строма секретирует нормальное количество ростовых факторов и обладает способностью поддерживать долгосрочные культуры костного мозга.

Клиническая картина

Средний интервал от воздействия этиологического фактора до возникновения панцитопении составляет 6-8 нед. Симптомы АА напрямую связаны со степенью снижения гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. Подавляющее большинство пациентов обращается к врачу по поводу петехиальной сыпи, кровоточивости десен, легко возникающих экхимозов. Анемический синдром проявляется легкой утомляемостью, шумом в ушах, ощущением пульсации в голове, усталостью. Иногда первыми признаками заболевания становятся инфекции.

Диагностика

Лабораторные исследования при подозрении на АА:

- гемограмма с определением ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы ручным методом;

- пункция костного мозга из трех различных анатомических точек;

- трепанобиопсия костного мозга;

- исследование колониеобразующей способности костного мозга;

- проба на ломкость хромосом с диэпоксибутаном или митомицином С (тест Фанкони);

- цитогенетическое исследование костного мозга;

- биохимический анализ крови.

Типичным для АА считают снижение показателей всех форменных элементов крови (у большинства больных наблюдают снижение гемоглобина, гранулоцитов, тромбоцитов, моноцитов), относительный лимфоцитоз; возможно повышение фетального гемоглобина, ассоциированного с макроцитозом.

Состояние костного мозга оценивают на основании данных миелограммы, трепанобиопсии и исследования колониеобразующей способности костного мозга. Характерными изменениями в миелограмме считают: наличие признаков дизэритропоэза, повышение количества плазматических клеток и макрофагов с явлениями фагоцитоза эритроцитов на фоне нормального количества бластов. В трепанобиоптатах у подавляющего большинства пациентов выявляют выраженное снижение клеточности костного мозга при увеличении количества жировой ткани. Даже в случае умеренного снижения ядерности костного мозга большинство клеточных элементов составляют лимфоциты.

Тяжелая форма АА констатируется при клеточности костного мозга по данным трепанобиопсии <25% и наличии не менее двух из трех показателей:

- количество нейтрофилов <500/мкл;

- количество тромбоцитов <20 000/мкл;

- корригированный ретикулоцитоз <1% (менее 40 000/мкл). Выделяют сверхтяжелую форму АА, для которой характерно снижение числа нейтрофилов <200/мкл. Остальные случаи квалифицируют как нетяжелые формы АА (умеренная, среднетяжелая АА).

Дифференциальная диагностика

Дифференцировать приобретенные АА необходимо с конституциональными формами АА, гипопластическим дебютом острого лимфобластного лейкоза, миелодиспластическими синдромами и гемофагоцитарными лимфогистиоцитозами.

Лечение

Существуют две теоретические возможности коррекции АА - замещение недостающего количества стволовых клеток донорскими и снятие ингибиции пролиферации резидуальных стволовых клеток. В первом случае проводят аллогенную трансплантацию костного мозга, во втором - иммуносупрессивную терапию.

ТКМ - терапия выбора у детей с АА при наличии совместимого родственного донора. Причем ТКМ от HLA-совместимого сиблинга обеспечивает долгосрочную выживаемость у 66-94% больных с АА, в то время как результаты трансплантаций от альтернативных доноров примерно вдвое хуже. Учитывая частоту рецидивов и поздних клональных аномалий, ТКМ следует выполнять в максимально ранние сроки всем детям и молодым пациентам, имеющим геноидентичного донора.

Иммуносупрессивная терапия. Терапия антитимоцитарным глобулином в качестве первой линии стала «золотым стандартом» лечения АА у молодых пациентов, не подлежащих трансплантации костного мозга (ТКМ), а также у всех пациентов в возрасте старше 40 лет. Эффективность антитимоцитарного глобулина в лечении АА колеблется в пределах 30-70%. Начало гематологического ответа после терапии антитимоцитарным глобулином регистрируют в среднем на 8-12 нед терапии. Вторым препаратом, эффективным в лечении АА, считают циклоспорин A. Он обусловливает селективную супрессию клеточно-опосредованных иммунных реакций. Эффект реализуется посредством ингибиции ИЛ-2-зависимой активации T-клеток и подавления секреции γ-IFN и TNF.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным глобулином + циклоспорином A демонстрирует лучшие результаты по сравнению с монотерапией антитимоцитарным глобулином и обеспечивает выживаемость, сравнимую с ТКМ. Комбинированную иммуносупрессивную терапию считают терапией выбора для детей с тяжелыми и сверхтяжелыми формами АА, не имеющих HLA-совместимого родственного донора.

Прогноз

Возможны рецидивы АА (риск 35,2% через 14 лет; риск рецидива не зависит от тяжести аплазии) и развитие поздних клональных гемопоэтических аномалий: миелодиспластических синдромов и острых лейкозов (риск развития через 10 лет от проведения курса антитимоцитарным глобулином составляет 9,6% и 6,6% соответственно).

Врожденные апластические анемии АНЕМИЯ ФАНКОНИ

Определение

Анемия Фанкони - наследственная болезнь, для которой характерны: гипоплазия костного мозга, панцитопения, а также аномалии развития кожи (гиперпигментация), костной системы (недоразвитие I пястной или лучевой кости) и (или) внутренних органов (почек, ЦНС, глаз, сердца и др.); наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Эпидемиология

Заболеваемость АФ составляет 1 на 360 тыс. родившихся детей с соотношением 1,1:1 в пользу мальчиков. Средний возраст установления диагноза: 7,9 лет среди мальчиков и 9 лет среди девочек, при этом 75% случаев анемии Фанкони диагностируют в период с 3 до 14 лет.

Патогенез

В основе развития анемии лежит истощение пула стволовых клеток вследствие резкого усиления процесса цитокин-опосредованного апоптоза, в то время как функции стромы костного мозга не нарушены. Доказана гетерогенность анемии Фанкони на клеточном уровне. В настоящее время идентифицировано 8 групп комплементации - от A до D2. Гомозиготность по любому из мутированных генов приводит к формированию клинического фенотипа АФ.

Клиническая картина

Классический облик больного анемией Фанкони: низкий рост, задержка развития, микроцефалия, микрофтальмия, смуглый отте-

нок кожи («постоянный загар»), участки гипер- и гипопигментации кожи (пятна «кофе с молоком») и слизистых оболочек, уродливые первые пальцы рук. При анемии Фанкони различные органы и системы поражены врожденными пороками и аномалиями развития в неравной степени: пороки рук наблюдаются у 50% больных, аномалии головы - у 28%, аномалии глаз - у 27%, аномалии почек - у 24%, пороки ушей - у 11%, пороки ног - у 9%, сердечно-легочные аномалии - у 7% пациентов. Примерно 6% больных вообще не имеют никаких аномалий. Ранее такие случаи описывали в литературе под названием анемии Эстрена-Дамешека.

Диагностика

Лабораторные исследования

Трехростковая аплазия - наиболее типичная манифестация анемии Фанкони, зачастую тромбоцитопения или лейкопения предшествуют развитию панцитопении. Типичен выраженный макроцитоз, сопровождающийся значительным повышением уровня фетального гемоглобина. Как правило, первые гематологические признаки обнаруживают после респираторных вирусных инфекций, прививок, иногда гепатитов.

Картина пунктата костного мозга не отличима от идиопатической АА. Диагноз анемии Фанкони должен быть обязательно подтвержден тестами на гиперчувствительность хромосом (склонность к резкому увеличению количества специфических хромосомных аномалий в ответ на инкубацию лимфоцитов больных анемией Фанкони с митомицином C или диэпоксибутаном).

Лечение

Медикаментозное лечение

Первой и единственной на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить краткосрочный и среднесрочный прогноз при анемии Фанкони, считают андрогены - оксиметалон*³, метандиенон. При лечении андрогенами гематологический ответ различного качества регистрируют у примерно 50% больных. Эффект от андрогенов отмечают через 1-2 мес, первым признаком ответа считают ретикулоцитоз и повышение гематокрита. Далее происходит увеличение числа лейкоцитов и в последнюю очередь - увеличение числа тромбоцитов, что нередко наблюдают через 6-12 мес.

ТКМ

При анемии Фанкони аллогенная ТКМ - единственный метод окончательного излечения гематологического синдрома. В настоящее время разработаны новые режимы кондиционирования и профилактики реакции «трансплантат против хозяина», что позволило достичь при трансплантации от геноидентичного сиблинга выживаемости 75,6%. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от несовместимых родственных и совместимых неродственных доноров до недавнего времени оставались низкими: вероятность выживаемости в течение двух лет после ТКМ составляла только 29%. В последние годы внедрение высокоточного ДНК-типирования позволило значительно улучшить результаты и этого вида трансплантаций.

Прогноз

Приблизительно у 10% больных анемией Фанкони в дальнейшем выявляют острый миелобластный лейкоз, у 5% - миелодиспластический синдром, у 10% - злокачественные опухоли. Инфекционные осложнения вследствие панцитопении и трансформация анемии Фанкони в лейкемии и солидные опухоли - главные причины смерти этих больных.

Глава 2

Геморрагический диатез

Геморрагический диатез - название заболеваний, которые объединены в одну группу на основании присущего им геморрагического синдрома и отличающиеся друг от друга механизмами его развития.

Геморрагический синдром считают клиническим проявлением нарушений в системе гемостаза.

В зависимости от фазы, в которой происходят основные нарушения гемостаза, выделяют три основные группы геморрагических диатезов:

- вазопатии;

- тромбоцитопатии;

- коагулопатии.

Лабораторный скрининг геморрагических диатезов

Тестами для оценки первичного гемостаза считают определение времени кровотечения, количества тромбоцитов, ряд тестов для оценки фактора Виллебранда (VWF) и функции тромбоцитов. VWF и функцию тромбоцитов обычно могут исследовать только специализированные коагулогические лаборатории.

Процесс коагуляции можно оценить с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени и исследования протромбинового комплекса, которые дают суммарную оценку некоторых факторов свертывания. Определенные факторы могут быть исследованы раздельно, но обычно только в специализированных лабораториях свертывания.

Не существует общих скрининговых тестов для выявления нарушений антикоагулянтной системы. Различные ингибиторы свертывания могут быть определены специальными тестами.

Состояние фибринолитической системы оценивают с помощью специфических исследований содержания в плазме энзимов, активаторов и ингибиторов фибринолиза.

Интерпретация скрининговых тестов

ВАЗОПАТИИ

Вазопатии бывают наследственными и приобретенными.

Наследственные вазопатии

Наследственные вазопатии классифицируют на следующие виды:

- болезнь Рандю-Вебера-Ослера;

- болезнь Гиппеля-Линдау;

- болезнь Ван-Богарта-Диври;

- синдром Луи-Бар;

- наследственный тромбоцитопенический микроангиоматоз;

- синдром Марфана;

- синдром Элерса-Данло-Русакова.

• Болезнь Рандю-Вебера-Ослера (наследственный васкулярный мезенхиматоз).

- Тип наследования - аутосомно-доминантный.

- Морфологический субстрат заболевания - дисплазия сосудистой стенки, в результате которой она резко истончается и в некоторых случаях может представлять лишь слой одного эндотелия. Особенности строения сосудистой стенки приводят к формированию телеангиоэктазий в виде небольших ярко-красных пятнышек или узелков, выступающих над поверхностью кожи и слизистых оболочек, а также сосудистых «паучков». Локализация ангиоматозных высыпаний и телеангиоэктазий разнообразна. Их выявляют на коже лица в области рта, носа, на коже пальцев, ногтевого ложа, а также слизистых оболочках, серозных оболочках внутренних органов. Как правило, описанные изменения на коже в раннем возрасте встречают редко, их выявляют примерно к 10 годам. Количество телеангиоэктазий с возрастом существенно возрастает. Даже незначительный травматический фактор, а также любое напряжение сосудистой функции (спазм или парез) или повышение внутрисосудистого давления может приводить к кровотечениям. Наиболее часто геморрагический синдром проявляется повторными носовыми кровотечениями, кровохарканьем и почечными кровотечениями. Редко наступают кровоизлияния в мозг или мозговые оболочки.

- Лабораторные показатели, характеризующие как первичный гемостаз, так и свертывающую систему, соответствуют норме. Патогномоничным симптомом считают обнаружение телеангиоэктазий и ангиоматоза на слизистых оболочках и коже, в том числе на внутренних органах с помощью эндоскопических методов исследования.

- Заболевание не требует длительного лечения. В ургентных случаях применяют все известные методы остановки кровотечения, а при тяжелых висцеральных кровотечениях - хирургические методы остановки кровотечения.

• Болезнь Гиппеля-Линдау (цереброретинальный ангиоматоз).

- Тип наследования - аутосомно-доминантный.

- Клинически выявляют множественные ангиомы на коже, сетчатке, в ЦНС. Ангиомы сетчатки имеют, как правило, одностороннюю локализацию и нередко определяют отслойку сетчатки. При поражении нервной системы выявляют мозжечковую недостаточность, гипертензионный синдром, разнообразную очаговую симптоматику.

- Лечение симптоматическое.

•  Болезнь Ван-Богарта-Диври (кортикоменингеальный диффузный ангиоматоз).

- Тип наследования - рецессивный, сцепленный с X-хромосо- мой. Болеют мальчики.

- Заболевание проявляется с первых дней жизни в виде множественного ангиоматоза на коже и в головном мозге. Неврологическая симптоматика проявляется приступами судорог, нарушением моторно-статических функций и психики.

- Лечение симптоматическое.

•  Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия).

- Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

- Заболевание, как правило, проявляется в раннем детском возрасте. Первыми признаками заболевания считают нарушения функции мозжечка в виде прогрессирующего нарушения координации движений. Со временем на коже и особенно на конъюнктиве, слизистых оболочках рта выявляют телеангиоэктазии. Для синдрома Луи-Бар характерны сложные иммунологические нарушения, дефицит IgA, которые считают причиной частых инфекционных заболевания и смерти.

- Лечение симптоматическое, направленное в основном на купирование инфекционного процесса. Проводят также заместительную иммуноглобулинотерапию.

•  Наследственный тромбоцитопенический микроангиоматоз.

- Тип наследования - аутосомно-доминантный.

- Заболевание встречается редко, характерна выраженная кровоточивость из-за сочетанного поражения мезенхимы сосудистой стенки. Внешними проявлениями заболевания считают телеангиоэктазии и выраженную тромбоцитопению.

•  Синдром Марфана.

- Тип наследования - аутосомно-доминантный.

- При синдроме Марфана обращают внимание особенности внешнего облика больного. Это высокие астеничные дети с непропорционально длинными конечностями и длинными «паучьими» пальцами. У них выявляют недоразвитие нижней челюсти, за счет чего они имеют «птичий» профиль. Но самым главным пороком соединительной ткани при синдроме Марфана считают патологию аорты в виде расслаивающей аневризмы или аортальной недостаточности.

• Синдром Элерса-Данло-Русакова.

Типичными признаками синдрома Элерса-Данло-Русакова считают чрезмерную растяжимость кожи, которую иногда безболезненно для пациента можно оттянуть на 20 и более сантиметров, а также гипермобильность суставов.

Приобретенные вазопатии

Приобретенные вазопатии у детей подразделяют на следующие виды:

- вазопатии при аллергических заболеваниях;

- вазопатии при инфекционных заболеваниях;

- вазопатии при экзогенных и эндогенных интоксикациях;

- вазопатии при эндокринных заболеваниях;

- геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха). Основным механизмом развития приобретенных вазопатий считают повышение проницаемость сосудов в результате воздействия биологических активных веществ (в частности, гистамина) и прочих провоспалительных ферментов, а также повреждение сосудистой стенки продуктами жизнедеятельности микроорганизмов. Особой формой приобретенной вазопатии выделяют геморрагический васкулит.

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха, капилляротоксикоз, анафилактическая пурпура) - самая распространенная форма системного васкулита у детей и подростков.

Морфологическим субстратом геморрагического васкулита считают поражение сосудов самого мелкого калибра - капилляров. В основе патологического процесса лежит иммунокомплексное воспаление, в результате которого происходит разрушение эндотелия и образование микротромбов. Таким образом, геморрагический васкулит можно охарактеризовать как микротромбоваскулит.

Клиническая картина. У детей клинические признаки заболевания развиваются чаще всего спустя 1-3 нед после перенесенной инфекции (ОРЗ, ангины и прочее), на фоне введения вакцин, сывороток, переохлаждения, вследствие лекарственной непереносимости, аллергической реакции на пищевые, бытовые и прочие аллергены. Заболевание может иметь острое начало, и нередко пациент или его родители могут указать не только день, но и час начала заболевания. Однако бывает и постепенное развитие заболевания, когда геморрагические высыпания на коже обнаруживают случайно. Острое начало

геморрагического васкулита характеризуют высокая температура тела (до 38-40 °С), точечные, иногда сливные геморрагические высыпания на коже, артралгии или артриты крупных суставов, абдоминальный и почечный синдромы. Выраженность синдромов различна. Кожные высыпания преимущественно расположены симметрично на разгибательных поверхностях конечностей, имеют эритематозный, папулезный или уртикарный характер, затем становятся геморрагическими, сопровождаются зудом, иногда болезненностью. Высыпания выявляют в нижней части передней стенки живота, на ягодицах, туловище. Чаще поражены нижние конечности. Кожным изменениям нередко сопутствует суставной синдром в виде припухлости суставов, болезненности и ограничения их подвижности. Абдоминальный синдром может возникать наряду с геморрагическими высыпаниями на коже, но нередко бывает и самостоятельным, проявляясь внезапно развившейся кишечной коликой, рвотой с примесью крови, кровянистым стулом. Отмечают вздутие живота, болезненность при пальпации, некоторое напряжение брюшной стенки. Боли локализованы вокруг пупка, а также в других отделах живота, симулируя панкреатит, холецистит, аппендицит, прободение, инвагинацию. Больные обычно лежат на боку, прижав ноги к животу, мечутся. Тяжелым осложнением геморрагического васкулита считают поражение почек по типу диффузного гломерулонефрита гипертонического или смешанного типа. В анализе крови обнаруживают лейкоцитоз со сдвигом влево, особенно при абдоминальной форме. В гемостазиограмме - изменения, соответствующие стадии I или II ДВС-синдрома, при массивных кровотечениях - стадии III.

Лечение. Рекомендуют строгое соблюдение постельного режима до исчезновения геморрагических проявлений. Диета с исключением аллергизирующих продуктов, а при абдоминальном синдроме необходимо ограничить соль, использовать тщательную механическую обработку продуктов питания, исключить грубую клетчатку. Использование гепаринотерапии в тяжелых и среднетяжелых случаях и непрямых антикоагулянтов в сочетании с нестероидными препаратами в легких случаях признают этиопатогенетическими методами лечения. Кроме того, в тяжелых случаях нередко эффективными методами лечения считают экстракорпоральные методы лечения. У некоторых больных особенно при поражении почек применяют глюкокортикоиды, и ингибиторы провоспалительных протеаз.

НАРУШЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГЕМОСТАЗА

К геморрагическими диатезам, обусловленным поражением первичного гемостаза, относят: тромбоцитопении, нарушение функции тромбоцитов и болезнь Виллебранда.

Характерные симптомы поражения первичного гемостаза: геморрагические высыпания на коже или слизистых оболочках, а также легкое появление кровоподтеков, петехий, носовых кровотечений или меноррагий.

Тромбоцитопении

Выделяют первичные тромбоцитопенические пурпуры и вторичные (симптоматические) тромбоцитопенические пурпуры.

Первичные тромбоцитопении

К первичным тромбоцитопениям относят:

- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа);

- изоиммунные тромбоцитопении;

- трансиммунные тромбоцитопении;

- наследственные тромбоцитопении (синдром Вискота-Олдрича, врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура).

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) - наиболее распространенная форма тромбоцитопении.

Диагноз ставят на основании выявления тромбоцитопении, если другие причины исключены. Острую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру наблюдают у детей после вирусных инфекций или у новорожденных, мать которых страдает этим заболеванием. Тромбоцитопения носит обратимый характер, прогноз обычно благоприятный. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура более характерна для взрослых, в большинстве случаев носит аутоиммунный характер.

Тромбоциты обычно обладают нормальной функцией, поэтому легкая форма пурпуры может протекать бессимптомно. Пациентам с более выраженной тромбоцитопенией лечение назначают при появлении определенных симптомов либо для профилактики более тяжелых кровотечений. Вследствие повышенного потребления тромбоциты имеют короткий период полужизни, поэтому трансфузии тромбо-

цитов не считают методом выбора, за исключением редких случаев. Общепринято лечение кортикостероидами. В некоторых случаях ремиссию отмечают через 3-5 дней применения высоких доз внутривенных иммуноглобулинов. У детей вероятность ремиссии более высокая, чем у взрослых. Спленэктомия требуется лишь в отдельных случаях.

Изоиммунные тромбоцитопении

Возникают сразу после рождения ребенка в виде геморрагического синдрома с кровоточивостью по микроциркуляторному типу. Причиной заболевания считают образование у матери изоантител, направленных против несовместимых по группе тромбоцитов плода (аналогично процессу при гемолитической болезни плода). Причинами иммунизации могут быть предшествующие трансфузии крови или предыдущие беременности.

Резкая тромбоцитопения отмечается на протяжении нескольких дней, постепенно увеличиваясь вплоть до полного выздоровления, не повторяясь на протяжении последующей жизни ребенка.

Трансиммунная тромбоцитопения

Заболевание имеет аналогичные изоиммунным тромбоцитопениям клинические и лабораторные проявления. Заболевание определяют по наличию аутоиммунной тромбоцитопении у матери с переходом антитромбоцитарных антител через плаценту.

Синдром Вискота-Олдрича

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Для заболевания характерны появление тромбоцитопенического синдрома с первых месяцев жизни ребенка и частые гнойные инфекции различной локализации (особенно отиты).

У пациентов отмечают нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Характерным считают снижение содержания IgA, IgD, IgE при нормальном или повышенном уровне IgG.

Прогноз для жизни неблагоприятный. Продолжительность жизни не превышает 5 лет.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Характерно появление с первых дней жизни геморрагического

синдрома по микроциркуляторному типу. При анализе крови определяют выраженную тромбоцитопению и нарушение агрегационной функции тромбоцитов. Характерными также считают аномалии скелета (чаще всего аплазия лучевых костей).

Вторичные (симптоматические) тромбоцитопенические пурпуры

Симптоматические тромбоцитопенические пурпуры возникают в результате уменьшение продукции тромбоцитов или их повышенного потребления.

Уменьшение продукции тромбоцитов

Примером врожденного нарушения продукции тромбоцитов считают АА Фанкони. Инфекции или прием лекарственных препаратов во время беременности также могут воздействовать на продукцию тромбоцитов плода. Примерами приобретенного нарушения служат тромбоцитопения в связи с АА, инфильтрацией костного мозга (например, лейкемия, миелома и туберкулез), радиационным поражением, нарушением питания (дефицит железа, витамина B), приемом алкоголя и цитостатических средств.

Повышенное потребление

Врожденная неиммунная тромбоцитопения - следствие внутриутробного эритробластоза, недоношенности, тромбоза почечных вен, инфекций (токсоплазмоз, краснуха, ЦМВ или герпес), гемангиомы или ВПС.

Приобретенная неиммунная тромбоцитопения обусловлена инфекциями, ДВС, укусом змеи, гипоксией, ожогами, пороками сердца, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, гемолитико-уремическим синдромом, осложнениями родов или приемом медикаментов.

Приобретенная иммунная тромбоцитопения обусловлена приемом препаратов, таких как кинины, хинидин, препараты золота, сульфаниламиды, дигитоксин и тиазиды.

Другими причинами тромбоцитопении могут быть повышенное разрушение тромбоцитов при гиперспленизме или повышение потери тромбоцитов в случаях значительной кровопотери, которую восполняют только эритроцитами и плазмой.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ (ДИСФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ)

Дисфункции тромбоцитов следует подозревать у пациентов с удлиненным временем кровотечения и нормальным количеством тромбоцитов. У детей с патологически измененными тромбоцитами отмечают те же симптомы, что и при других нарушениях первичного гемостаза, например склонность к образованию кровоподтеков, кровотечения из слизистых оболочек, повышенный риск посттравматических и послеоперационных кровотечений.

Патологические нарушения функции тромбоцитов чаще приобретенные, но наследственные врожденные формы не редки и могут быть заподозрены при их наличии в семейном анамнезе.

Врожденные дисфункции тромбоцитов

Существует много форм наследственных дисфункций тромбоцитов, которые могут нарушать все фазы первичного гемостаза. Часть из них описана ниже.

•  Синдром Бернара-Сулье - врожденная дисфункция тромбоцитов. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Типична тромбоцитопения с гигантскими формами тромбоцитов. Дисфункция тромбоцитов обусловлена потерей рецептора гликопротеина Ib (GP Ib). GP Ib связывает фактор Виллебранда во время адгезии тромбоцитов на ранней стадии первичного гемостаза. GP Ib присоединяется к цитоскелету, который дает возможность тромбоцитам поддерживать их дискоидную форму. Тромбоциты, лишенные этого рецептора, становятся большими, приобретают сферическую форму и обладают коротким периодом полужизни. Время кровотечения очень длительное.

•  Тромбастения Гланцманна. Основными признаками тромбастении Гланцманна считают аутосомно-рецессивное наследование, нормальное число тромбоцитов и нормальную их морфологию. Время кровотечения очень длинное. В тромбоцитах отсутствует рецептор GP Ib/IIIa и нет ответа in vitro на добавление любых агонистов, используемых при исследовании агрегации тромбоцитов.

•  Дефицит пула хранения. При этом заболевании в тромбоцитах отсутствует один или оба типа гранул хранения: плотных гранул и/или α-гранул). Реакция высвобождения и агрегация нарушены.

•  Дефициты энзимов. Ухудшение агрегации тромбоцитов может быть результатом дефицита одного из энзимов, участвующего в трансформации арахидоновой кислоты в тромбоксан, например циклооксигеназы или тромбоксан синтетазы.

Приобретенные дисфункции тромбоцитов

•  Вторичные дисфункции тромбоцитов при системных заболеваниях.

- При уремии. Дисфункцию тромбоцитов вызывает действие уремических метаболитов. После диализа функция тромбоцитов и время кровотечения нормализуются, а геморрагические симптомы проходят.

- При циррозе печени. Тенденция к кровотечению обусловлена дефектами коагуляции, повышенным фибринолизом и тромбоцитопенией. Функция тромбоцитов обычно также нарушена.

- При миелопролиферативных заболеваниях. Эссенциальный тромбоцитоз, истинная полицитемия, хронический миелоидный лейкоз и миелофиброз бывают ассоциированы с дисфункцией тромбоцитов.

- При других заболеваниях. Функция тромбоцитов может быть снижена при аутоиммунных заболеваниях, ДВС, тяжелых ожогах, пороках сердца. Различные дефекты гемостаза, включая снижение функции тромбоцитов, при проведении операций на открытом сердце обусловлены применением аппаратов искусственного кровообращения.

- При тяжелой анемии время кровотечения удлинено, что обусловлено реологическими факторами. Время кровотечения нормализуется при переливании эритроцитов.

•  Дисфункция тромбоцитов, вызванная медикаментами.

Многие лекарственные средства влияют на функцию тромбоцитов, но большинство из них в фармакологических дозах клинически незначимы. Ниже описаны некоторые препараты, которые могут вызвать кровотечение.

- Ацетилсалициловая кислота ингибирует функцию тромбоцитов путем необратимого ацетилирования циклооксигеназы. Это блокирует синтез тромбоксана A, который считают важным медиатором агрегации тромбоцитов. Ингибирование происходит на протяжении всей жизни тромбоцита, и, следовательно, сохраняется после однократного приема аспирина в течение 7-10 дней. Время кровотечения умеренно удлинено. Если аспи-

рин значительно удлиняет время кровотечения, следует заподозрить наличие у пациента геморрагического диатеза, такого как легкая форма болезни Виллебранда.

- НПВП также ингибируют цепь реакций, ведущих к синтезу тромбоксана, но ингибирование носит обратимый характер и продолжается до тех пор, пока лекарственное средство присутствует в организме.

Гемостатическое лечение пациентов с дисфункцией тромбоцитов

•  Десмопрессин применяют во всех случаях при подозрении на наличие дисфункции тромбоцитов до окончательной установки диагноза. В большинстве случаев как врожденных, так и приобретенных дисфункций тромбоцитов десмопрессин быстро улучшает функцию тромбоцитов и укорачивает время кровотечения. Он также может быть использован при инвазивных процедурах для остановки или профилактики кровотечения.

•  Транексамовая кислота - антифибринолитический препарат, не оказывает действия на тромбоциты, но эффективен при лечении кровотечений из слизистых оболочек. Ее не следует применять при гематурии, так как высок риск образования свертков крови в уретре. Дозы должны быть уменьшены у пациентов со сниженной функцией почек.

•  Контрацептивные пилюли с эстрогенами уменьшают менструальное кровотечение. Предполагают, что механизм действия связан с активацией тромбина - активатора функции тромбоцитов. Следует избегать трансфузии тромбоцитов у пациентов с дефицитом тромбоцитарных рецепторов из-за риска иммунизации. Ее можно производить только в тех случаях, когда нет другого выбора.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда - наследуемый по аутосомному типу геморрагический диатез с патологически измененным фактором Виллебранда. Помимо дефекта в VWF у пациентов отмечают низкий уровень фактора 8 в плазме. Время кровотечения часто удлинено. Существует три основных типа болезни Виллебранда:

- тип 1 - наиболее распространен, характерен количественный дефицитом VWF;

- тип 2 - качественные нарушения VWF;

Тромбоцитарные нарушения, диагноз и лечение

- тип 3 - VWF полностью отсутствует. Пациенты имеют предрасположенность к легкому образованию кровоподтеков, кровотечений из слизистых оболочек, например носовых кровотечений и меноррагий. Менструальные кровотечения с самого начала носят тяжелый характер. Отмечают повышенный риск кровотечений при инвазивных процедурах и после родов. У пациентов с наиболее тяжелыми формами болезни возможны спонтанные кровоизлияния в суставы. Эпидемиологические исследования показали, что распространенность болезни Виллебранда составляет около 1%, но диагностируют ее обычно реже. Пациентов, страдающих кровоточивостью, необходимо обследовать на наличие VWF. Это заболевание преобладает среди женщин с меноррагиями.

Фактор Виллебранда - мультимерный белок, его синтезируют эндотелиальные клетки и мегакариоциты. VWF присутствует в плазме и в α-гранулах тромбоцитов, он состоит из мультимеров различных размеров - от самых маленьких димеров (500 kd) до огромных мультимеров (20 Md). VWF имеет две основные функции: он необходим для образования тромбоцитарной пробки и защищает фактор VIII от расщепления в плазме.

КОАГУЛОПАТИИ

При заболеваниях, обусловленных изменениями в процессе свертывания, нарушено образование фибрина. При врожденных заболеваниях часто отсутствует один фактор, в то время как снижение уровня нескольких факторов в плазме отмечают при приобретенных заболеваниях, например при вторичных нарушениях гемостаза, обусловленных использованием антикоагулянтных средств, циррозе печени или дефиците витамина K.

Гемофилия A и B

Гемофилия - врожденное нарушение свертывания крови, которое поражает только мужчин. Гемофилия A обусловлена дефицитом фактора VIII, а гемофилия B - фактора IX. Две эти формы клинически идентичны и могут быть распознаны только с помощью исследования уровня каждого фактора.

Эпидемиология и наследование. Установлено, что заболеваемость гемофилией A составляет 1 на 5 тыс. новорожденных мальчиков, а

гемофилией B - 1 на 30 тыс. новорожденных мальчиков. Большинство (80%) страдающих гемофилией имеют гемофилию A, и 20% - гемофилию B. Ввиду того, что гены гемофилии A и B располагаются на X-хромосоме, гемофилия поражает только мужчин, а женщины выступают носителями. У носителей риск иметь мальчика, больного гемофилией, составляет 25%, девочку-носителя - 25%. У мужчин с гемофилией дочь всегда является носителем, а сын всегда будет без гемофилии. Около половины всех новых случаев гемофилии считают результатом новых мутаций, которые отмечают в семьях, ранее не имевших указаний на наличие заболевания.

Клиническая картина. Различают три степени тяжести гемофилии в зависимости от уровня в плазме факторов VIII или IX. Активность определяют в международных единицах (МЕ). Одна единица соответствует активности в 1 мл нормальной плазмы. В норме активность VIII или IX факторов составляет около 1,00 МЕ/мл.

•  Легкая форма. Активность факторов в пределах 0,05-0,25 МЕ/мл. В обычной жизни эта форма протекает бессимптомно, тяжелые кровотечения отмечают при умеренной травме и инвазивных вмешательствах. В случае травмы важно как можно раньше начать лечение, чтобы остановить кровотечение до его прогрессирования и развития осложнений. Профилактическое лечение необходимо проводить до начала инвазивного вмешательства.

•  Умеренная форма (средней тяжести). Активность факторов составляет 0,01-0,04 МЕ/мл. Симптомы кровоточивости варьируют от легких до тяжелых. У пациентов с тяжелой формой активность факторов менее 0,01 МЕ/мл (в некоторых центрах для отличия тяжелой от средней тяжести заболевания принят лимит 0,02 МЕ/мл).

•  Тяжелая форма. Отмечают спонтанные кровотечения и кровоизлияния в любых органах и тканях. Типичный симптом - повторные кровоизлияния в суставы (особенно голеностопные, коленные и локтевые), которые приводят к развитию гемофилической артропатии, сопровождаются повреждением всех компонентов сустава, болью, ограничением движений. Кровоизлияния в мышцы могут вызвать синдром сдавления.

Псевдоопухоль - гемофильная кровяная киста, обусловленная кровоизлиянием в мягкие ткани, подвержена инкапсуляции и медленному увеличению в результате рецидивов кровоизлияний, сдавливает окружающие ткани. Внутричерепное кровоизлияние - одна из самых частых причин смерти.

Диагностика. Легкая форма гемофилии может быть не распознана до зрелого возраста и впервые выявиться в связи с инвазивным вмешательством. Тяжелую гемофилию часто определяют в течение первого года жизни, так как появляются геморрагические симптомы. Мальчики с тяжелой гемофилией имеют обширные подкожные гематомы в результате детских шалостей. У них также могут быть кровотечения из полости рта (уздечки или языка), кровотечения после обрезания или после внутримышечных инъекций. Часто первыми признаками заболевания бывают кровоизлияния в суставы, когда мальчики начинают ходить. При лабораторном обследовании отмечают увеличение продолжительности АЧТВ, но показатели протромбинового времени, протромбинового комплекса и время кровотечения нормальные. Диагноз подтверждается с помощью исследования активности факторов VIII и IX (табл. 41-3). В случаях с низким уровнем активности факторов следует исключить болезнь Виллебранда.

Пренатальную диагностику гемофилии проводят у известных носительниц, но обычно только в тяжелых случаях. Исследование ворсин хориона, представляющего самый ранний образец фетальной ткани, проводят через 10 нед после начала беременности. Исследование ворсин хориона и ДНК проводят, если известна мутация или в семье обнаружен полиморфный аллель в фазе мутации. Это требует обследования матери и по крайней мере одного пораженного родственника. Если это невозможно, посредством фетоскопии берут фетальную кровь для исследования факторов свертываемости, но только через 18-20 нед. Этот метод имеет серьезные недостатки, связанные со значительным риском смерти плода (2-5%) и чрезвычайным психологическим стрессом матери, решающей сохранить или нет в последующем беременность.

Лабораторные исследования гемофилии

Лечение. Пациенты должны регулярно, один или два раза в год, проходить обследование в гемофильных центрах в течение всей жизни. Пациентов с легкой формой гемофилии обследуют реже. Медицинский персонал гемофильного центра составляют различные специалисты: коагулолог, педиатр, ортопед, медсестра, физиотерапевт и социолог. Десмопрессин стимулирует эндогенное высвобождение фактора VIII, его можно применять только у пациентов со скрытой и легкой формами гемофилии A.

Заместительное лечение. Для лечения используют концентраты фактора VIII или фактора IX, полученные из плазмы человека или с помощью генной технологии. Все пациенты с тяжелой гемофилией и большинство с гемофилией средней тяжести получают профилактическое лечение в виде регулярных внутривенных инъекций концентратов фактора VIII или фактора IX, обычно 2-3 раза в неделю. Цель лечения - избежать развития гемофилической артропатии и предотвратить другие тяжелые кровотечения. В некоторых странах концентраты факторов вводят только по требованию. Важно, чтобы концентраты факторов подвергались вирусной инактивации.

Дополнительная терапия. Ингибитор фибринолиза - транексамовая кислота - уменьшает кровотечение из слизистых оболочек, ее используют, соответственно, при экстракции зубов. Все пациенты, нуждающиеся в лечении препаратами плазмы, должны вакцинироваться против гепатитов A и B.

Больным гемофилией противопоказаны антикоагулянтные препараты и ингибиторы функции тромбоцитов. Пациентам с повышенной тенденцией к кровоточивости не следует производить внутримышечные инъекции, так как высок риск развития внутримышечной гематомы.

Специалист-коагулолог специализирующийся на лечении пациентов с геморрагическими диатезами, должен принимать участие в оказании им неотложной помощи и перед проведением инвазивных вмешательств.

Трансфузионные инфекции. Применение препаратов крови представляет риск передачи различных инфекционных агентов, многие пациенты инфицированы гепатитами A, B и C и ВИЧ. В настоящее время донорам производят исследования на наличие этих инфекций, а в процессы производства препаратов включают эффективные методы вирусной инактивации. С конца 1980-х годов полученные из плазмы концентраты факторов свертывания стали значительно

безопаснее. Рекомендуется двойная вирусная инактивация с помощью двух различных методов. Несмотря на это парвавирус все еще переносится полученными из плазмы концентратами. Это указывает на неполную инактивацию вирусов и на то, что риск трансмиссии новых, пока еще неизвестных вирусов все еще существует. Поэтому необходимо дальнейшее усовершенствование методов инактивации вирусов.

Лечение кровотечений. Общие данные. Установление причины кровотечения

Выбор лечения зависит от причины кровотечения. Кровотечение локального характера при отсутствии предшествующих анамнестических данных указывает на то, что оно обусловлено местными причинами, возможно, вследствие хирургического вмешательства или травмы. Для остановки кровотечения обычно достаточно использования местных гемостатических средств. Наличие в анамнезе повышенной кровоточивости, например легкого образования кровоподтеков, меноррагии, кровотечений после хирургических вмешательств, указывает на тенденцию к генерализованной кровоточивости. Появление симптомов в детском возрасте и семейная история кровоточивости свидетельствуют о врожденном и наследственном заболевании. Если ранее тенденция к кровоточивости у пациента не отмечалась и развилась только недавно, это свидетельствует о наличии приобретенного заболевания, например приобретенной гемофилии, которая более характерна для пациентов пожилого возраста.

Ряд нарушений в скрининговых тестах указывает на наличие общей тенденции к кровоточивости: удлинение времени кровотечения - на болезни, связанные с нарушением первичного гемостаза (например, тромбоцитопении), а при нормальном числе тромбоцитов - на их дисфункцию или болезнь Виллебранда. Удлинение АЧТВ и повышение МНО указывают на наличие коагулопатии. У мальчиков всегда следует подразумевать гемофилию при изолированно удлиненном АЧТВ.

Если пациент с гемофилией или другим врожденным геморрагическим диатезом поступает с кровотечением или после травмы, он должен быть немедленно проконсультирован в гемофильном центре. Любая задержка в правильном ведении пациента может быть трагической.

Гемостатические агенты

•  Транексамовая кислота

- Транексамовая кислота ингибирует фибринолиз, блокирует сайт связывания фибрина на плазминогене и плазмине, поэтому ингибирует протеолиз фибрина.

- Показания. Состояния с повышенным фибринолизом или кровотечения из слизистых оболочек, например, меноррагия или носовые кровотечения. Транексамовая кислота уменьшает кровопотерю при открытых операциях на сердце, гинекологических операциях и эндопротезировании коленного сустава. Транексамовую кислоту часто применяют при стоматологических операциях у больных гемофилией и другими врожденными коагулопатиями.

- Общие замечания. Транексамовую кислоту не следует назначать при макрогематурии вследствие опасности образования сгустков в мочевыводящих путях, которые могут остановить выделение мочи.

•  Десмопрессин

- Десмопрессин стимулирует высвобождение эндогенного фактора VII, фактора Виллебранда, также повышает адгезию тромбоцитов и укорачивает время кровотечения.

- Показания. Легкая гемофилия A, болезнь Виллебранда типа 1, дисфункция тромбоцитов и послеоперационное кровотечение.

- Общие замечания. Десмопрессин обладает антидиуретическим действием. Следует избегать перегрузок жидкостью, особенно у маленьких детей. Десмопрессин не оказывает действия при тяжелой тромбастении Гланцманна.

•  Витамин K

- Витамин K необходим для синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания: II (протромбин), VII, IX, Х и ингибиторов коагуляции - протеина C и протеина S.

- Показания. Кровотечения или риск кровотечения у пациентов с повышенным МНО вследствие дефицита витамина K при лечении варфарином. Витамин K вводят новорожденным.

- Общие замечания. Большие дозы витамина K создают трудности для дозировки варфарина. В случаях кровотечений, представляющих угрозу для жизни, следует производить инфузии концентратов протромбинового комплекса для того, чтобы получить немедленный гемостатический эффект. Введение

концентратов можно комбинировать с применением витамина K.

- Витамин K не снимает действие гепарина натрия, не оказывает влияния на гемофилию и другие геморрагические диатезы, не обусловленные дефицитом витамина K.

•  Концентраты тромбоцитов

- Показания. Лечение кровотечений у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 20х10⁹/л).

- Общие замечания. Необходимость в профилактическом введении тромбоцитов перед операцией зависит от числа тромбоцитов, характера и степени тяжести хирургического вмешательства. Трансфузии тромбоцитов следует избегать у пациентов с дефицитом тромбоцитарных рецепторов, т.к. существует риск иммунизации. Это может быть, однако, необходимо для лечения опасных для жизни кровотечений у пациентов с тромбастенией Гланцманна.

•  Инфузии плазмы

- Свежезамороженная плазма содержит все факторы свертывания и ингибиторы. В хранящейся плазме активность фактора VIII и фактора V может быть снижена.

- Показания. Применение свежезамороженной плазмы показано при ДВС, печеночной недостаточности, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме, кровотечении, обусловленном варфарином, если нет возможности использовать концентраты протромбинового комплекса.

•  Концентраты фактора Виллебранда

- Большинство существующих концентратов VWF содержат также фактор VIII, их первоначально производили для лечения пациентов, страдающих гемофилией A. В острых ситуациях чистые концентраты VWF следует комбинировать с концентратом фактора VIII.

- Показания. Предназначен для пациентов с болезнью Виллебранда, которые не реагируют на введение десмопрессина.

- Общие замечания. Наблюдать за лечением пациента с VWF должен специалист по болезням свертывания. Поэтому пациенты должны консультироваться в гемофильном центре.

•  Концентраты фактора VIII

- Доступен для применения целый ряд коммерческих концентратов фактора VIII. Существуют как рекомбинантные, так

и полученные из плазмы концентраты фактора VIII. Очень важно, чтобы концентраты подвергались тщательной вирусной инактивации.

- Показания. Гемофилия A.

- Общие замечания. Пациентов необходимо консультировать в гемофильном центре.

•  Концентраты фактора IX

- Возможно использование различных концентратов фактора IX, как рекомбинантного, так и полученного из плазмы.

- Показания. Гемофилия B.

- Общие замечания. Пациентов необходимо консультировать в гемофильном центре.

•  Концентраты протромбинового комплекса

- Концентраты всех витамин K-зависимых факторов (фактора II, VII, IX и X), получаемые из плазмы, обычно содержат также некоторое количество протеина C и протеина S.

- Показания. Пациентам, получавшим варфарин, если необходимо прервать лечение из-за тяжелого кровотечения или необходимости неотложно хирургического вмешательства. Тяжелые кровотечения при печеночной недостаточности или дефиците витамина K. Действие немедленное. МНО (протромбиновое время или ПК) может быть определен сразу после введенной дозы, чтобы оценить эффект.

- Общие замечания. Передозировка повышает риск тромбоэмболических осложнений.

•  Концентраты активированного протромбинового комплекса

- Полученный из плазмы концентрат, содержащий активированные формы витамин K-зависимых факторов свертывания, которые могут инициировать свертывание с помощью шунтирования теназного комплекса у пациентов с антителами к фактору VIII или фактору IX.

- Показания. Применяют при лечении тяжелых кровотечений, а также до и после хирургических вмешательств у пациентов с антителами к фактору VIII или фактору IX.

- Общие замечания. Концентраты активированного протромбинового комплекса следует назначать только после консультации со специалистом по болезням свертывания. Пациента необходимо консультировать в гемофильном центре.

•  Концентрат рекомбинантного активированного фактора VII

Показания. Применяют для лечения пациентов с антителами к фактору VIII или фактору IX, у которых выявлено тяжелое кровотечение, а также в качестве гемостатической терапии до и после оперативного вмешательства.

•  Концентраты фибриногена

- Концентрат фибриногена получают из плазмы.

- Показания. Лечение кровотечений у пациентов с гипо- и афибриногенемией или в случаях тяжелой дефибринации вследствие ДВС или гиперфибринолиза.

- Общие замечания. Может усилить тенденцию к тромбообразованию при ДВС. При использовании следует соблюдать предосторожность. Необходима консультация коагулолога.

•  Концентраты антитромбина

- Концентрат антитромбина получают из плазмы.

- Показания. Применяют при дефиците антитромбина либо врожденном, либо приобретенном в результате ДВС и сепсиса.

•  Концентрат протеина C

- Моноклонально очищенный плазменный концентрат протеина C получают из плазмы.

- Показания. Применяют при врожденном или приобретенном вследствие ДВС или сепсиса дефиците протеина C. Положительный эффект от замещения протеином C (уменьшение тяжести течения заболевания и смертности) был выявлен при тяжелом менингококковом сепсисе.

•  Фибриновый клей

Местный гемостатик, состоящий из двух компонентов, которые смешивают после местной аппликации. Содержит фибриноген, фактор XIII и тромбин. После того как компоненты смешивают в коннекторе аппликатора, образуется фибриновый сгусток. Он может быть использован в качестве клея для фиксации тканей при операциях. Также применяют как местный гемостатик у пациентов, получающих варфарин при стоматологических операциях.

Глава 3

Острый лейкоз

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Определение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - гетерогенная группа клональных новообразований костного мозга, возникающих из клеток лимфоидных предшественников, которые имеют определенные генетические и иммунологические характеристики.

Эпидемиология

Острые лейкемии составляют 35% всех злокачественных заболеваний детского возраста. Заболеваемость в развитых странах составляет около 30 детей на 1 млн населения. Острый лимфобластный лейкоз считают самым частым онкологическим заболеванием детского возраста, поскольку в структуре острых лейкемий ОЛЛ составляет 80%. Пик заболеваемости у детей приходится на возраст 2,5-5 лет, чаще болеют мальчики (соотношение 1,6:1 для B-линейного и 4:1 для T- линейного ОЛЛ).

До 1947 г. средняя выживаемость детей с ОЛЛ составляла 3 мес от момента установления диагноза. Главной причиной смерти были инфекции, геморрагические осложнения и тяжелая анемия. Начиная с 60-х годов ХХ века прогноз заболевания у детей, заболевших лейкемией, изменился кардинально. В настоящее время это заболевание, ранее однозначно фатальное, удается контролировать, а у большей части детей - достигать длительной безрецидивной выживаемости и выздоровления.

Классификация

Лейкемии классифицируют на острые и хронические.

•  Острая лейкемия характеризуется преобладанием незрелых лимфоидных или миелоидных предшественников.

•  Хроническая лейкемия характеризуется экспансией зрелых элементов костного мозга.

Острые лейкемии классифицируют по морфологическим признакам в соответствии с той клеточной линией, которая преимущественно вовлечена в процесс. Эта классификация ориентировочно делит все острые лейкемии на следующие формы:

- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ - 80%);

- острый миелобластный лейкоз (ОМЛ - 15%);

- острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ - 5%).

К постепенному уменьшению количества ОНЛ до 1,2-2% привел прогресс в области иммунофенотипирования и молекулярной генетики.

Согласно иммунологической классификации ОЛЛ, основанной на принципе сохранения бластами признаков нормальных лимфоидных и миелоидных предшественников, по совокупности экспрессируемых линейно-ассоциированных и стадиоспецифических антигенов выделяют:

- острые лимфобластные лейкемии T-клеточной природы;

- острые лимфобластные лейкемии B-клеточной природы. Острые лимфобластные лейкемии T-клеточной природы составляют 10-15% от всех случаев ОЛЛ. Классификация ОЛЛ B-клеточ- ной линии характеризует дифференцировку В-лимфоцитов в виде 4-стадийной модели, которая включает основные критические точки B-клеточного онтогенеза:

- про-В-ОЛЛ или пре-пре-B-ОЛЛ (5%);

- common-ОЛЛ (60%);

- пре-B-ОЛЛ (15%);

- зрелый B-ОЛЛ (3-4%).

На основании размеров лейкемических клеток, формы их ядер, структуры ядерного хроматина, выраженности нуклеол, ядерноцитоплазматического соотношения, цитоплазматической базофилии, вакуолизации и гетерогенности лейкемической популяции по этим признакам, выделяются три морфологических варианта ОЛЛ:

- L1 (90%);

- L2 (5-15%);

- L3 (<1%).

Этиология

В соответствии с общепринятой точкой зрения ОЛЛ развивается в результате спонтанной мутации нормальных гемопоэтических клеток-предшественников. Болезнь считают результатом неконтролиру-

емой пролиферации незрелых гемопоэтических клеток, происходящих от поврежденных гемопоэтических клеток-предшественников, утративших способность передавать своему потомству программы дифференцировки.

Патогенез

Неконтролируемая пролиферация приводит к накоплению незрелых клеток (лимфобластов) в костном мозге и инфильтрации лейкемическими клетками лимфатических узлов и паренхиматозных органов. Лейкемия может возникнуть на любой стадии развития: на уровне стволовой клетки или в ходе созревания клеток-предшественников от их наиболее примитивных состояний до самых зрелых форм. Этот процесс генерирует многочисленные клеточные генотипы и фенотипы, которые в разной степени коррелируют с клиническими характеристиками и течением заболевания.

Клиническая картина

ОЛЛ может дебютировать внезапно - как случайная находка в рутинном анализе крови у ребенка без признаков недуга, либо как угрожающее жизни кровотечение, инфекция или респираторный дистресс-синдром.

Клинические проявления ОЛЛ неспецифичны, определены несостоятельностью костномозгового кроветворения и инфильтрацией органов и тканей лейкемическими клетками. В целом признаки ОЛЛ укладываются в 4 симптомокомплекса: синдром интоксикации, пролиферативный, анемический и геморрагический синдромы. Основными жалобами при ОЛЛ считают слабость, вялость, быструю утомляемость, бледность кожного покрова и видимых слизистых оболочек, кровоточивость слизистых оболочек и геморрагии на коже, лихорадку, боли в костях и суставах. На момент установления диагноза у 30-50% детей отмечаются значимое (>4 см ниже края реберной дуги) увеличение размеров печени и селезенки. Настолько же частым исходным признаком считают лимфаденопатию. Вовлечение тимуса и внутригрудных лимфатических узлов выявляют при рентгенологическом обследовании в виде расширения тени переднего средостения. Этот признак определяют у 10% вновь диагностированных больных, в 95% случаев он указывает на T-клеточную природу лейкемии. В целом, степень инфильтрации внутренних органов коррелирует с количеством бластов в периферической крови, отражая общую лейкемическую

массу. Лихорадка у этих детей, как правило, обусловлена двумя факторами: присоединением инфекции в силу более или менее длительного периода нейтропении и специфической интоксикацией.

Явное вовлечение ЦНС (нейролейкемия) отмечают у 5% детей на момент постановки диагноза и преимущественно наблюдают при T-клеточном ОЛЛ. У детей с нейролейкемией отмечают очаговые или диффузные неврологические знаки, приблизительно у 90% пациентов - признаки повышенного внутричерепного давления (рвота, головные боли, отек зрительного нерва, сонливость), нередкими признаками считают ригидность затылочных мышц и судороги. У большинства детей с исходной нейролейкемией при первичном исследовании СМЖ находят плеоцитоз, обусловленный присутствием бластных клеток. Клинически значимое вовлечение спинного мозга, очень редко наблюдаемое при ОЛЛ, как правило, считают локализованным эпидуральным лейкемическим инфильтратом, вызывающим компрессию спинного мозга. Симптомы включают боли в спине, корешковые боли, слабость, паралич, расстройство функций кишечника и мочевого пузыря. Для выяснения характера и уровня поражения необходимо проведение МРТ с контрастированием.

Явное вовлечение яичек на момент установления диагноза встречают у 1,9% мальчиков. Клиническим проявлением тестикулярного вовлечения считают безболезненное увеличение одного или обоих яичек. Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать.

Около 40% детей, больных лейкемией, на момент начала заболевания жалуются на хромоту, боли в костях или суставах. Костные и суставные боли возникают вследствие лейкемической инфильтрации надкостницы, костного инфаркта, расширения объема костномозговой полости вследствие гиперпродукции клеток.

На коже помимо признаков геморрагического синдрома обнаруживают лейкемиды (особенно у детей первого года жизни и при гиперлейкоцитозе) - плотные безболезненные инфильтраты синюшного цвета (часто располагаются на волосистой части головы).

Диагностика

Диагностика биологического варианта ОЛЛ основана на комплексном анализе опухолевого субстрата по костному мозгу и СМЖ.

Комплекс диагностических процедур должен включать морфологические, цитохимические, иммунологические и цитогенетические исследования, которые необходимо выполнять до назначения кортикостероидов и цитостатических агентов, трансфузии компонентов крови и начала радиотерапии.

Морфологическим маркером острой лейкемии считают бласты - относительно недифференцированные клетки с диффузно распределенным ядерным хроматином, одной или более нуклеолами и базофильной цитоплазмой.

Диагноз ОЛЛ первоначально устанавливается посредством цитоморфологического исследования мазков периферической крови и костного мозга, окрашенных по Майю-Грюнвальду-Гимзе, Райту или Романовскому.

План обследования должен включать проведение следующих исследований:

- общий анализ крови;

- биохимическое исследование крови (активность лактат дегидрогеназы, показатели функции почек и печени);

- миелограмма (диагностическая пункция костного мозга);

- пункция спинномозгового канала (для исследования необходимо получить 2 мл СМЖ);

- УЗИ органов брюшинной полости, забрюшинного пространства и малого таза, групп увеличенных лимфатических узлов, яичек;

- рентгенография органов грудной клетки;

- КТ органов грудной клетки с контрастированием (при наличии увеличенных внутригрудных лимфатических узлов);

- МРТ головного мозга с контрастированием (при наличии неврологической симптоматики);

- рентгенография костей и суставов (при наличии показаний);

- ЭКГ, ЭхоКГ;

- осмотр оториноларинологом (носоглоточное кольцо, придаточные пазухи носа) и окулистом (глазное дно).

Лабораторные исследования

Наиболее частые изменения в анализе периферической крови: анемия, тромбоцитопения, изменения в лейкоцитарной формуле и появление атипичных клеток. Однако некоторые дети могут иметь нормальную гемограмму, несмотря на замещение костного мозга бластными клетками.

Количество лейкоцитов на момент установления диагноза может колебаться от 0,1 до 1 000 000х10⁹/л, нередко сопровождаясь абсолютной нейтропенией. Приблизительно 20% детей в дебюте заболевания имеют уровень лейкоцитов, превышающий 50 000х10⁹/л. У большинства детей на момент установления диагноза отмечают снижение уровня тромбоцитов ниже 100 000х10⁹/л.

Исследование мазков костного мозга считают ключевым моментом установления диагноза лейкемии. Тогда как в нормальном костном насчитывают до 5% бластных клеток, при лейкемии процент бластных клеток превышает 50. Костный мозг, как правило, гиперклеточный, для него характерна гомогенная популяция клеток. Лейкемия должна быть заподозрена у пациента с уровнем бластов >5%, но диагноз лейкемии может быть установлен при уровне бластов >25%.

Цитохимические реакции. PAS-реакция в 40-70% случаев ОЛЛ выявляет гранулярный продукт реакции (окрашивается цитоплазматический гликоген), тогда как для большинства случаев ОМЛ характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция. Оценка миелопероксидазы и липидов (окрашивание гранулярных энзимов и цитоплазматических липидов) необходима для исключения миелоидной природы лейкемических клеток, а использование флуоридчувствительной неспецифической эстеразы позволяет исключить моноцитарное происхождение бластных клеток. Кислая фосфатаза бывает положительной в 90% случаев T-ОЛЛ.

Иммунологическое исследование. Большинство бластов имеет признаки, соответствующие нормальным лимфоидными и миелоидными предшественникам. Установлены шаблоны экспрессии достоверных дифференцировочных антигенов (кластеры дифференцировки, CD), соответствующие нормальной последовательности созревания. При сравнении с ними лейкемические клетки дифференцируют по совокупности экспрессируемых линейно-ассоциированных и стадиоспецифических антигенов. T-клеточные лейкемии характеризуются экспрессией в цитоплазме или на мембране клетки CD3 антигена. Выделение четырех иммунологических вариантов ОЛЛ B-линии базируют на анализе экспрессии пан-B-клеточных антигенов (CD19, CD22 и CD79a), линейно-неспецифического маркера CD10 (common-ОЛЛ) и высокоспецифичных, ассоциированных с функцией В-клетки, маркеров цитоплазматического и мембранного IgM (пре-B-ОЛЛ и B-ОЛЛ).

Цитогенетический анализ. Хромосомные перестройки считают критическим шагом в злокачественной трансформации. Клеточный

генотип определяет основные формы детской лейкемии. Хромосомные изменения могут затрагивать как количество хромосом (плоидность), так и структуру (хромосомные реарранжировки) и имеют прогностическую значимость.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, нейробластомой, ЮРА, АА, инфекционным мононуклеозом, а также с другими инфекционными заболеваниями, вызывающими лейкемоидную реакцию и нейтропению.

Лечение

Медикаментозное лечение

Основным методом лечения ОЛЛ считают химиотерапию. Известно, что из всех форм рака лейкемия детского возраста наиболее чувствительна к химиотерапии. Однако ни один из химиопрепаратов по отдельности не способен излечить лейкемию, в связи с чем одним из основных моментов в лечении лейкемии считают использование комбинации препаратов.

Терапию ОЛЛ проводят в соответствии с определенным протоколом (программой) лечения. Программа четко определяет объем и сроки диагностических и терапевтических мероприятий. В России для лечения детей с ОЛЛ используются в основном 2 протокола: ОЛЛ-МоскваБерлин (ALL-MB 2002) и COALL-Санкт-Петербург-92. В любом протоколе выделяют чередование следующих этапов лечения.

•  Начальная терапия (индукция ремиссии) направлена на редукцию лейкемических клеточных масс до клинически и гематологически неопределяемого уровня и создание условий для восстановления нормального гемопоэза. Для терапии индукции используют винкристин, антрациклины и глюкокортикоиды (преднизолон или дексаметазон), а также в зависимости от конкретного протокола, аспарагиназу.

•  Фаза ранней интенсификации (консолидация) направлена на дальнейшую редукцию массы опухолевых клеток и предотвращение рецидива. Терапия консолидации состоит из чередующихся комбинаций нескольких препаратов, таких как метотрексат в сочетании с меркаптопурином и аспарагиназой в обычных или высоких дозах или с комбинацией этопозида с цитарабином, а также цитарабин в высоких дозах.

•  Фаза пресимптоматической терапии нейролейкемии направлена на профилактику поражения ЦНС. На сегодняшний день у большинства больных (за исключением детей с T-ОЛЛ и/или исходным лейкоцитозом >100 000х10⁹/л) она ограничена интратекальными введениями метотрексата в сочетании с приемом меркаптопурина.

•  Фаза отсроченной интенсификации (реиндукция) состоит из комбинации винкристина, дексаметазона, аспарагиназы, доксорубицина и меркаптопурина с циклофосфамидом (или без него). Было показано, что как ранняя, так и отсроченная интенсификация улучшают исход лечения.

ОЛЛ требует длительной поддерживающей терапии. Длительная лекарственная экспозиция необходима для эрадикации резидуальных медленно делящихся лейкемических клеток и для подавления их роста посредством индукции апоптоза. Оптимальным для прекращения всей терапии является срок 2-3 года от начала специфического лечения ОЛЛ при условии сохранения у пациентов полной клиникогематологической ремиссии.

Прогноз

В результате лечения ОЛЛ 5-летняя бессобытийная выживаемость достигает, по данным разных авторов, 63-83%.

ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Определение

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - морфологически гетерогенная группа клональных заболеваний костного мозга, возникающих из клеток-миелоидных предшественников.

Эпидемиология

ОМЛ составляет от 15 до 20% всех лейкемий детского возраста. Ежегодно в США диагностируют от 350 до 500 новых случаев ОМЛ у детей. Частота ОМЛ остается стабильной от периода новорожденности до 10 лет, слегка повышаясь в подростковом возрасте, далее остается на том же уровне вплоть до 55 лет, когда отмечается прогрессивное повышение частоты этого заболевания. Заболеваемость ОМЛ у детей составляет 5,6 на 1 млн детского населения. Соотношение мальчиков и девочек приблизительно одинаково.

Классификация

Современная классификация ОМЛ основана на морфологических признаках, результатах цитохимических реакций и данных иммунофенотипирования. Согласно классификации, выделяют нижеследующие формы ОМЛ.

•  M0 - ОМЛ с минимальной дифференцировкой: отсутствие созревания, миелопероксидаза <3%, иммунологические маркеры ранней миелоидной дифференцировки.

•  M1 - ОМЛ без созревания: бластов более 90% от неэритроидных клеток, миелопероксидаза >3%.

•  M2 - ОМЛ с созреванием: более 10% миелоидных клеток имеют черты созревания до промиелоцитов, моноциты <20%.

•  M3 - острый промиелоцитарный лейкоз: доминируют промиелоциты с выраженной атипией.

•  M4 - острый миеломонобластный лейкоз: бластные клетки с моноцитарным компонентом находят в диапазоне 20-80%.

•  M4Eo - острый миеломонобластный лейкоз: вариант М4 с атипичными эозинофилами (>5%).

•  M5 - острый монобластный лейкоз: в костном мозге обнаруживают более 80% монобластов.

•  M6 - острый эритробластный лейкоз (синдром Ди Гульельмо): более половины ядерных клеток в костном мозге составляют эритробласты, более 30% от неэритроидных клеток - бласты.

•  M7 - острый мегакариобластный лейкоз: клетки имеют морфологические черты мегакариобластов, CD41+, CD61+.

Патогенез

ОМЛ - результат лейкемической трансформации одной ранней гемопоэтической клетки-предшественницы, таким образом, все бластные клетки одного пациента считают клональным потомством этой единственной клетки.

Клиническая картина

Наиболее характерные клинические симптомы ОМЛ развиваются вследствие недостаточности костного мозга в результате бластной инфильтрации. К ним относят анемию, гранулоцитопению и тромбоцитопению. Лихорадка, бледность, анорексия, слабость, кровоточивость слизистых, геморрагии на кожи - основные симптомы при поступлении ребенка. Острота клинической картины

может варьировать от относительно бессимптомной до чрезвычайно тяжелой, сопровождающейся угрожающими жизни состояниями. Гепатомегалию и спленомегалию наблюдают более чем у половины детей с ОМЛ. Массивную лимфаденопатию отмечают менее чем у 1/4 пациентов, и она наиболее характерна для монобластного и миеломонобластного вариантов ОМЛ. Хлорому, названную так вследствие зеленой окраски среза повреждения, считают солидным коллектором миелобластов. Хлоромы выявляют в разных местах, но наиболее часто они располагаются в эпидуральном и ретробульбарном пространстве или на коже. Для кожной локализации применяют термин «leukaemia cutis», для нее характерны бесцветные или лиловые уплотнения на коже. Кожная локализация наиболее характерна для острого миеломонобластного и острого монобластного лейкоза (М4 и М5), а так же для младенцев с острой монобластной лейкемией. Изредка хлоромы становятся единственным проявлением заболевания (гранулоцитарная саркома), вслед за которым, как правило, развивается ОМЛ. Первичное вовлечение ЦНС встречают при ОМЛ чаще, чем при ОЛЛ, оно составляет от 5 до 15%. Младший возраст (до 2 лет), высокий исходный уровень лейкоцитов, М4 и М5 варианты ОМЛ ассоциируют с более высокой частотой вовлечения ЦНС. Исходное вовлечение яичек не характерно для ОМЛ. В клинике острого промиелоцитарного лейкоза доминирует коагулопатия, ДВС может развиваться или усугубляться на фоне начальной терапии вследствие происходящего высвобождения тромбопластина из гранул на фоне лизиса опухолевых клеток, что является причиной высокой смертности (до 20%) на начальном этапе лечения от геморрагического синдрома.

Диагностика

Окончательный диагноз ОМЛ устанавливают на основании изучения клеток аспирата костного мозга. Как правило, костный мозг при ОМЛ гиперклеточный, в нем насчитывают от 80 до 100% бластов. На основании морфологического исследования, в соответствии с FAB- классификацией, определяют вариант ОМЛ (M0-M7). Также проводят цитохимические реакции на миелопероксидазу, судан черный и на неспецифическую эстеразу. Иммунофенотипирование методом проточной цитофлюорометрии имеет решающее значение для верификация таких вариантов, как M0, M7 и M6, а так же проведение дифференциального диагноза между M0 и M1, между M2 и M3

вариантами ОМЛ. Моноклональные антитела, направленные против линейноспецифических и стадиоспецифических лейкоцитарных дифференцировочных антигенов, используют для идентификации клеток практически любой гемопоэтической линии и стадии дифференцировки. Как минимум один из ряда моноклонально-специфических мономиелоидных маркеров (CD33, CD13, CD15, CD11b, CD14 и/или CD36) экспрессируют в более 90% случаев ОМЛ и 5-15% случаев ОЛЛ. Нередко трудные для морфологической диагностики случаи мегакариоцитарного лейкоза (ОМЛ, M7) экспрессируют тромбоцитарные гликопротеины (такие как CD61, CD41), а в случае эритролейкоза (ОМЛ, M6) экспрессируют мембранный антиген гликофорин.

Лабораторные исследования

Уровень гемоглобина колеблется от 30 г/л до нормальных цифр, приблизительно 50% пациентов имеют тромбоцитопению менее 50,0х10⁹/л. Исходный уровень лейкоцитов чрезвычайно вариабелен, при этом практически у четверти заболевших отмечают бластный гиперлейкоцитоз (уровень лейкоцитов >100,0х10⁹/л). У подавляющего большинства пациентов отмечают нейтропению, поэтому на момент поступления нередко имеет место лихорадка, требующая немедленного назначения эмпирической антибактериальной терапии. ДВС может сопровождать практически любой вариант ОМЛ, но наиболее часто его выявляют при промиелоцитарном варианте ОМЛ (M3) вследствие содержащегося в гранулах тромбопластина.

Наибольшую важность в диагностике ОМЛ имеют цитогенетические характеристики, имеющие прогностическое значение. Для анализа используют классический цитогенетический метод, оценивающий число хромосом, их структуру и наличие хромосомных аберраций, а также молекулярно-биологические методы, изучающие химерные гены, возникающие вследствие хромосомных аберраций, и продукты их экспрессии. Цитогенетические изменения в лейкемических клетках присутствуют у 77-85% детей с ОМЛ.

Лечение

Для лечения ОМЛ необходимы специальные условия, которые могут быть созданы только на базе хорошо оснащенного детского онкогематологического центра.

Медикаментозное лечение

Терапия ОМЛ проводится в соответствии с определенным протоколом (программой) лечения, определяющей объем и сроки диагностических и терапевтических мероприятий. Основная цель лечения - эрадикация лейкемического клона с последующим восстановлением нормального гемопоэза. В России для лечения ОМЛ используют лечебные протоколы AML-BFM, включающие следующие фазы.

- Индукция ремиссии - первый шаг в лечении ОМЛ, направлена на достижение клинико-гематологической ремиссии: снижение уровня бластов в костном мозге менее 5%, нормализация показателей периферической крови и исчезновение всех клинических признаков заболевания. В протоколе AML-BFM в ходе терапии индукции используются 3 препарата: цитарабин, идарубицин, этопозид. На 14-й день от начала терапии выполняют контрольную пункцию костного мозга. В случае персистирования лейкемических клеток в костном мозге необходимо незамедлительное проведение второго курса индукционной терапии, не дожидаясь восстановления показателей гемограммы. Использование подобного подхода к терапии позволяет достигать ремиссии у 70-85% детей с ОМЛ. Попытки индукции ремиссии до сих пор заканчиваются неудачей у 15-20% детей с ОМЛ, из которых случаи смерти от токсичности терапии составляют 5-10%, остальные неудачи обусловлены резистентными формами лейкемии.

- Постиндукционная терапия (фаза консолидации) - закрепляющий этап лечения, проводят 3 блока интенсивной химиотерапии, в которых используют комбинации из нескольких препаратов с обязательной инкорпорацией цитарабина в высоких дозах.

- Поддерживающая терапия умеренной интенсивности до исполнения 1,5 лет от начала лечения. У 52% пациентов, достигших ремиссии, сохраняется состояние полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Другой эффективной стратегией лечения ОМЛ в ремиссии считают трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного сиблинга. Антилейкемический эффект аллогенной трансплантации костного

мозга обеспечивает, с одной стороны, кондиционирование с миелотоксичной химиотерапией, и, с другой стороны, иммунологический эффект «трансплантат против лейкемии», который является составляющей синдрома «трансплантат против хозяина». Процедуру аллогенной трансплантации костного мозга выполняют, как правило, спустя несколько месяцев после достижения полной клинико-гематологической ремиссии, чем достигают уровня 5-летней безрецидивной выживаемости 55-70%. В настоящее время проведение трансплантации костного мозга рекомендуют детям с ОМЛ, достигшим полной клинико-гематологической ремиссии, имеющим полностью совместимого сиблинга, при отсутствии относительных противопоказаний к проведению ТКМ (например, тяжелых инфекций, тяжелой органной недостаточности). На сегодняшний день для детей с ОМЛ не рекомендуют в качестве рутинной процедуры проведение аллогенной ТКМ от совместимого неродственного донора или пуповинной крови от неродственного донора. Однако в случае очень высокого риска ОМЛ (вторичная лейкемия, индуцированная ранее проведенной химиотерапией, ОМЛ с моносомией 7) проведение ТКМ от неродственного донора в первой ремиссии принимают во внимание.

Прогноз

В зависимости от принадлежности к той или иной группе риска, прогноз существенно различается: в группе «хорошего прогноза» вероятность 5-летней выживаемости составляет 70% и более, а вероятность рецидива меньше 25%; для группы «промежуточного прогноза» выживаемость 40-50%, рецидив развивается у 50% больных; в группе «плохого прогноза» вероятность рецидива чрезвычайно высока (более 70%), вероятность 5-летней выживаемости - менее 25%. Достоверными факторами прогноза считают ответ на терапию индукции, хромосомные аберрации и экспрессию мутантного гена FLT-3 (рецептора тирозин-киназы III класса). Уровень бессобытийной выживаемости при ОМЛ у детей достигает 30-45%.

Глава 4

Миелопролиферативные

заболевания

Миелопролиферативные заболевания - группа патологических процессов, для которых характерна аномальная пролиферация по крайней мере одной линии гемопоэтических клеток или соединительнотканных структур костного мозга.

К числу миелопролиферативных заболеваний относят хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический идиопатический миелофиброз, истинную полицитемию и эссенциальную тромбоцитемию.

Хотя группа миелопролиферативных заболеваний имеет ряд общих признаков, для каждой формы патологии характерно определенное сочетание клинических проявлений, особенностей течения и лабораторных данных. Объединяет все эти заболевания причина их развития - аномальное размножение клона на уровне плюрипотентных стволовых клеток, ведущее к выраженной в разной степени пролиферации клеток эритропоэза, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза. При этом каждое из заболеваний группы миелопролиферативных заболеваний имеет свой доминирующий признак: для ХМЛ - преимущественное опухолевое поражение гранулоцитопоэза, при истинной полицитемии страдает эритроидный росток, при эссенциальной тромбоцитемии - мегакариоцитарный росток, при хроническом идиопатическом миелофиброзе - развитие фиброза костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это клональное миелопролиферативное заболевание примитивных гемопоэтических стволовых клеток, для которого характерен постепенно нарастающий лейкоцитоз с увеличением в периферической крови гранулоцитов на разных стадиях созревания.

Эпидемиология

ХМЛ - наиболее распространенное миелопролиферативное заболевание у детей (2-5%). Пик заболеваемости в общей популяции приходится на 50-летний возраст. Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100 тыс. населения.

Классификация

У детей выделяют два основных типа ХМЛ: взрослый тип ХМЛ (Ph'-положительный) и ювенильный тип (ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, ЮХМЛ).

•  Взрослый тип ХМЛ (Ph'-положительный) - характерен постепенно нарастающий лейкоцитоз (до 600-800х10⁹/л) с увеличением содержания зрелых и незрелых гранулоцитов в периферической крови. Особенностями заболевания считают так же чрезмерное образование гранулоцитов в костном мозге и в экстрамедуллярных очагах (селезенка, печень и т.д.). Для взрослого типа ХМЛ свойственны следующие признаки: наличие филадельфийской (Ph') хромосомы; вовлечение в патологический процесс миелоидных, эритроидных, мегакариоцитарных, B- и иногда T-лим- фоидных клеток; двухфазное (хроническая и бластная фазы) или трехфазное клиническое течение.

•  Ювенильный тип ХМЛ сочетает в себе черты миелопролиферативного заболевания и миелодиспластического синдрома, чаще встречается у детей младшего возраста; характерно торпидное течение, раннее развитие анемии, тромбоцитопении, кровоточивости и нередко лимфаденопатии. В пунктате костного мозга содержание бластов у большинства детей превышает 30%, в них обнаруживают палочки Ауэра. Определяют базофилию и моноцитоз, выявляют промоноциты и монобласты. Содержание клеток эритроидного ряда снижено. Ph'-хромосому не находят.

Этиология

Доказанным фактором риска возникновения заболевания считают ионизирующую радиацию и некоторые химические агенты (бензол).

Патогенез

Цитогенетической характеристикой ХМЛ является Ph'-хромосома, возникающая в результате поломки хромосом 9 и 22 с реципрокной транслокацией и поражением дистального генетического материала

на хромосомах 9 и 22, что обозначают как t(9;22) (q34;q11). Клон клеток при ХМЛ генетически нестабилен. Со временем у большинства больных он эволюционирует в направлении уменьшения дифференцировки клеток и в финальной стадии болезни развивается бластный криз, при котором отмечается устойчивость к терапии.

Клиническая картина

В клиническом течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую (длится от нескольких месяцев до нескольких лет), прогрессирующую (фазу акселерации) и бластный криз.

•  Хроническая фаза, согласно классификации ВОЗ, имеет следующие клинико-гематологические признаки:

- сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и печени;

- содержание лейкоцитов в периферической крови превышает

80х10⁹/л;

- сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с суммарным количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%;

- общая клеточность костного мозга более 350х10⁹/л;

- общее количество миелобластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;

- содержание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в костном мозге превышает 85%;

- общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в аспирате костного мозга более 6,5%;

- содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге более 5%;

- активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови не более 20%;

- гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга.

•  Прогрессирующая фаза ХМЛ продолжается 6-18 мес. Ее верификацию основывают на выявлении одного из следующих признаков:

- содержание бластных клеток в периферической крови или пунктате костного мозга составляет 10-19%;

- содержание базофилов в периферической крови не менее 20%;

- персистирующая тромбоцитопения (менее 100х10⁹/л) или персистирующий тромбоцитоз (более 1000х10⁹/л), не поддающиеся терапии;

- нарастающая спленомегалия и рост числа лейкоцитов, не отвечающие на лечение;

- обнаружение дополнительных хромосомных аномалий.

• Властный криз ХМЛ проявляется увеличением количества бластных клеток в периферической крови или костном мозге >20%, а так же выявлением экстрамедуллярных бластных пролифератов и крупных скоплений из бластных клеток в биоптатах костного мозга. В зависимости от цитохимической характеристики и иммунологического фенотипа бластных клеток выделяют несколько вариантов бластного криза:

- миелобластный;

- лимфобластный

- промиелоцитарный;

- монобластный;

- эритроидный;

- мегакариобластный;

- смешанный.

Важным признаком бластного криза считают выход патологического процесса за пределы костного мозга: бластные клетки метастазируют не только в селезенку и печень, но и в лимфатические узлы, нервную систему, кости скелета, плевру, ЖКТ и другие органы и ткани. Эффективность терапии больных в фазе бластного криза определяется вариантом криза.

Диагностика

Выявление Ph'-хромосомы подтверждает диагноз. При помощи молекулярно-генетических методов выявляют химерный онкоген BCR-ABL.

Характерным признаком болезни считают увеличение размеров селезенки и печени.

Лабораторные исследования

При бессимптомном течении болезни диагноз устанавливают случайно на основании анализа крови, в котором обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и даже промиелоцитов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза выявляются потливость, слабость, повышенная утомляемость, иногда боли в костях. В начале болезни врач обращает внимание на спленомегалию и нейтрофильный лейкоцитоз.

Ведущим признаком ХМЛ считают лейкоцитоз, который в начале может быть умеренным, но в ходе течения заболевания достигает высоких цифр (до 800х10⁹/л). В лейкоцитарной формуле увеличено содержание гранулоцитов до 90% с повышением их незрелых форм. Специфическим признаком ХМЛ считают так называемую эозинофильно-базофильную ассоциацию. Важным дополнительным диагностическим критерием ХМЛ служит понижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с лейкемоидными реакциями миелоидного типа при инфекциях и опухолевых заболеваниях; истинной полицитемией, хроническим идиопатическим миелофиброзом, эссенциальной тромбоцитемией и ХММЛ. Для ювенильного ХМЛ характерен моноцитоз, что позволяет отличить это заболевание от взрослого типа ХМЛ.

Лечение

Медикаментозное лечение

Препарат иматиниб (гливек) - первый представитель нового класса препаратов, механизм действия которого заключается в ингибировании BCR-ABL-тирозинкиназы. У больных с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе лечение иматинибом обеспечивает полный гематологический ответ у 96% и полный цитогенетический ответ у 68% через 56 мес от начала применения. Благодаря своей молекулярной специфичности иматиниб считают лучшим препаратом первой линии лечения ХМЛ. Известно, что по мере прогрессирования заболевания в опухолевых клетках возникают другие хромосомные поломки, которые становятся независимыми от первоначальных онкогенных белков, и тогда для лечения заболевания уже не достаточно блокады BCR-ABL белков. Поэтому иматиниб менее эффективен в фазе акселерации и еще менее результативен при бластном кризе.

ТКМ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от родственного HLA-совместимого донора - терапия выбора для пациентов моложе 50 лет при достижении большого цитогенетического ответа. Однако такая возможность имеется лишь у 30%

больных. Наилучший прогноз наблюдается у пациентов в возрасте моложе 30 лет, которым трансплантация гемопоэтических стволовых клеток выполнена в хронической фазе в течение первого года после установления диагноза. При осуществлении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от родственного HLA- совместимого донора у 60% пациентов достигнута 5-летняя медиана выживаемости.

Глава 5

Гистиоцитозы

Определение

Гистиоцитозы - группа заболеваний, общим признаком которых считают пролиферацию и накопление клеток системы фагоцитирующих макрофагов в пораженных тканях.

Патогенез

К системе фагоцитирующих макрофагов относят все клетки моноцитарного ряда от монобластов до гистиоцитов и макрофагов. Мигрируя в ткани, гистиоциты приобретают специфические морфологические и функциональные характеристики, в соответствии с которыми выделяют разные формы гистиоцитов (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги легких, перитонеальные и плевральные макрофаги, клетки Лангерганса, мезангиальные клетки почек, микроглиальные клетки головного мозга и т.д.). Многочисленные функции гистиоцитов объединяют в 3 группы: фагоцитарная активность, участие в запуске иммунного ответа, секреторная активность. Практически каждый гистиоцит способен при разных условиях выполнять любую из этих функций. Морфо-функциональные корреляции позволяют условно выделить две основные субпопуляции гистиоцитов: антигенперерабатывающие гистиоциты (ординарные макрофаги) и антигенпрезентирующие гистиоциты (дендритические клетки). К последним, в частности, относят клетки Лангерганса, которые находятся в коже и имеют костномозговое происхождение. Общность функциональных и морфологических характеристик ординарных макрофагов и дендритических клеток в большой степени обусловлена их тесным взаимодействием.

Классификация

Термин «гистиоцитозы» (гистиоцитарные синдромы) - сборный термин для всех заболеваний, морфологическим субстратом которых считают первичную пролиферацию и накопление клеток системы фагоцитирующих макрофагов. У детей выделяют следующие виды гистиоцитозов.

•  Гистиоцитозы разного биологического поведения.

1. Происходящие из дендритических клеток:

♦ гистиоцитоз из клеток Лангерганса;

♦ вторичные пролиферации дендритических клеток;

♦ ювенильная ксантогранулема и родственные ей заболевания;

♦ солитарные гистиоцитомы с фенотипом дендритических клеток.

2. Происходящие из макрофагов.

♦ Гемофагоцитарные синдромы:

А) Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный и

спорадический; часто запускается вирусными инфекциями). Б) Вторичные гемофагоцитарные синдромы:

- ассоциированные с инфекциями;

- ассоциированные с опухолями;

- другие.

♦ Болезнь Розаи-Дорфмана (синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией).

♦ Солитарная гистиоцитома с макрофагальным фенотипом.

•  Злокачественные гистиоцитозы.

1. Происходящие из моноцитов.

•  Лейкозы (FAB и пересмотр FAB-классификации):

- моноцитарный лейкоз (FAB: М5а и b);

- острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB: М4);

- хронический миеломоноцитарный лейкоз.

♦ Экстрамедуллярные моноцитарные опухоли (моноцитарный эквивалент гранулоцитарной саркомы).

2. Гистиоцитарная саркома из дендритических клеток (локализованная или генерализованная). Нужно указать фенотип: фолликулярные дендритические клетки, интердигитирующие дендритические клетки и т.д.

3. Макрофагальная гистиоцитарная саркома (локализованная или генерализованная).

ГИСТИОЦИТОЗ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА

Синонимы

Гистиоцитоз X, болезнь Леттерера-Зиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена, эозинофильная гранулема.

Классификация

В настоящее время общепринято разделение заболевания на моносистемное (монофокальное и полифокальное поражение костной системы, изолированное поражение кожи, изолированное поражение одной и более групп лимфатических узлов) и полисистемное (поражение двух и более органов и систем с/без наличия органной дисфункции).

Клиническая картина

Во многих случаях первые проявления заболевания неспецифичны, что затрудняет его своевременную диагностику. Клиническая картина гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) полиморфна. Проявления заболевания могут варьировать от единичных бессимптомных очагов поражением костей до генерализованного процесса с поражением всех основных систем организма и фульминантным течением.

Костная система. В костной системе выявляют единичные или множественные очаги деструкции кости. Они могут возникать одновременно и последовательно, протекать бессимптомно и быть выявленными случайно. Отмечают болевой синдром и припухлость окружающих мягких тканей. В зависимости от локализации процесса возможны: головная боль, гноетечение из уха, расшатывание и выпадение зубов, нарушение осанки и походки, патологические переломы трубчатых костей. Наиболее часто поражаются кости черепа, тазовые кости, бедренные кости, позвонки, ребра, нижняя челюсть. Практически никогда не затрагиваются кости кисти и стопы. Наиболее доступным и достаточно информативным методом диагностики костных дефектов является рентгенография. Выявляют очаги костной деструкции литического характера с овальной или неправильной формой, отграниченные от смежных отделов кости нечетко выраженной зоной склероза. КТ и МРТ проводят только по специальным показаниям: подозрение на поражение головного мозга (неврологическая симптоматика), поражение орбиты, пирамиды височной кости, сосцевидного отростка, поражение позвонков (особенно при наличии выраженного паравертебрального мягкотканного компонента).

Кожа. Кожные проявления при ГКЛ считают достаточно типичными, однако они полиморфны и их выраженность варьирует. Больных нередко длительно наблюдают с диагнозами «себорейный дерматит», «экзема», «кандидоз», «пиодермия». Сыпь может быть отграниченной

и генерализованной. Чаще всего она отмечается на коже туловища, волосистой части головы и в естественных складках. Типичная сыпь - папулезная, папулы красные или коричневые, часто с геморрагическим компонентом и корочками. У девочек нередким симптомом является вульвовагинит.

Кроветворение. Нарушение гемопоэза бывает только при диссеминированной форме ГКЛ, определяет неблагоприятный прогноз. Проявляется анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией с соответствующей симптоматикой.

Печень. Увеличение печени наблюдают в 30-70% случаев генерализованных форм заболевания. Печеночная дисфункция клинически проявляется гипопротеинемией с гипоальбуминемией и отеками (вплоть до анасарки), гипербилирубинемией с желтухой (в основном за счет конъюгированного билирубина), реже встречают гипофибриногенемию. Нарушение функции печени связано с исключительно неблагоприятным прогнозом.

Легкие. Изолированное поражение легких у детей наблюдается очень редко и, как правило, бывает частью генерализованного процесса. Может протекать бессимптомно даже при выраженных рентгенологических изменениях. Клинически проявляется «респираторной дисфункцией» (кашлем, одышкой, изменениями на спирограмме по рестриктивному типу). Методом выбора для выявления поражения легких при ГКЛ в настоящее время считают КТ. Более ранние изменения представлены диффузными мелкоочаговыми инфильтратами, а отсроченные описывают как «пчелиные соты». В некоторых случаях развиваются буллезные изменения со спонтанным пневмотораксом.

Селезенка. Спленомегалию при ГКЛ встречают в 20-30% случаев. Эндокринная система. Эндокринологические нарушения возникают у пациентов с полисистемной формой ГКЛ и выявляют у 30-50% пациентов с ГКЛ. Наиболее часто встречают несахарное мочеизнурение (несахарный диабет) и отставание в росте. Частота встречаемости несахарного диабета колеблется от 15 до 50% случаев, клинически выявляют полидипсию и полиурию различной степени выраженности. Несахарный диабет развивается вследствие инфильтрации гипоталамо-гипофизарного тракта гистиоцитами. Отставание больных в росте обусловлено дефицитом соматотропного гормона.

Слуховой аппарат. Чаще выявляют поражение наружного уха с мацерацией кожи наружного слухового прохода и гнойным отделяемым.

Средний отит обычно ассоциирован с поражением височной кости. В единичных случаях наблюдают поражение внутреннего уха с частичной или полной потерей слуха.

Центральная нервная система. Поражение ЦНС встречают в 1-4% всех случаев полисистемной и полиочаговой костной формы. Риск поражения ЦНС наиболее высок у пациентов с очагами в костях черепа и несахарным диабетом. Клинические проявления зависят от локализации процесса и от его активности. Наиболее часто встречают атаксию и нарушения речи, реже - судороги и внутричерепную гипертензию. Спинномозговая жидкость обычно нормальная.

Диагностика

Физикальное исследование

Проводят полный осмотр с акцентом на изменения кожи и слизистых оболочек, экзофтальм; шаткость зубов; хронический отит и наличие выделяемого из наружного слухового прохода, одышку; увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов, неврологические и эндокринологические отклонения.

Лабораторные исследования

Необходимо выполнение следующих исследований: общего анализа крови, определение печеночного профиля (АЛТ, ACT, γ-ГТ, ЩФ, билирубин, общий белок, альбумин), коагулограммы (аЧТВ, ПТВ, фибриноген); относительной плотности и осмолярности мочи.

Инструментальные исследования

Проводят рентгенографию всего скелета (черепа, позвоночника, ребер, костей таза, трубчатых костей конечностей) и органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости.

Основополагающим в диагностике ГКЛ считают исследование морфологического субстрата пораженных органов с проведением иммуногистохимического исследования. Для ГКЛ разработаны диагностические критерии, на основании которых установлены три уровня достоверности диагноза.

•  Предположительный диагноз: характерная картина морфологического субстрата при световой микроскопии.

•  Подтвержденный диагноз: характерная картина морфологического субстрата при световой микроскопии, наличие двух или более из следующих признаков:

- положительная окраска на АТФ-азу,

- положительная окраска на S-100 белок,

- положительная окраска на a-D-маннозидазу,

- специфическое связывание арахисного лектина.

• Заключительный диагноз: иммуногистохимическое выявление антигена CD la (OKT6) на поверхности гистиоцитов и/или обнаружение гранул Бирбека при их ультраструктурном исследовании.

Лечение

Лечение должно учитывать распространенность и тяжесть процесса, т.е. быть риск-адаптированным. Все пациенты с полисистемным ГКЛ требуют проведения системного лечения.

Немедикаментозное лечение

При моносистемных формах применяют локальное лечение в виде фотохимиотерапии (ПУФА-терапия) и лучевой терапии.

Медикаментозное лечение

К настоящему времени широко принятым стандартом лечения ГКЛ считают комбинацию из преднизолона и винбластина. Применяют также локальное введение лекарств в очаг поражения.

Хирургическое лечение

При моносистемных формах очаг поражения удаляют методом выскабливания, частичной или полной резекции.

ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЕ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗЫ

Определение

Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы (ГЛГ) - группа заболеваний, развивающихся из ординарных (антиген-перерабатывающих) макрофагов и характеризующихся стремительным фатальным течением.

Эпидемиология

Первичный ГЛГ (семейный и спорадический) распространен по всему миру. Заболеваемость в Швеции составила 1,2 на 1 млн детей до 15 лет или 1 на 50 тыс. новорожденных (что сопоставимо с заболеваемостью новорожденных ФКУ или галактоземией). Отмечают

небольшое преобладание лиц мужского пола. У 56-80% детей заболевание развивается на первом году жизни, а у отдельных больных его диагностируют уже при рождении. Вторичные ГЛГ могут развиваться в различном возрасте, в том числе и у взрослых.

Классификация

Выделяют две группы лимфогистиоцитозов: первичные ГЛГ с аутосомно-рецессивным типом наследования и вторичные ГЛГ, ассоциированные с различными инфекциями, иммунодефицитами, аутоиммунными и другими заболеваниями.

Патогенез

Первичный ГЛГ следует рассматривать как генетически гетерогенное заболевание, при котором дефект различных генов, часть из которых идентифицирована [мутации гена перфорина, гена hMunc 13-4 (17q25)], может вести к формированию сходного клинического фенотипа. Концептуальная схема патогенеза предполагает, что у пациентов с ГЛГ за счет нарушения или отсутствия функции цитотоксических клеток не происходит полного удаления клеток-мишеней (например, инфицированных вирусом клеток), что, в свою очередь, приводит к персистирующей активации антиген-презентирующих клеток и замыкает порочный круг активации цитотоксических T-лимфоцитов и NK-клеток. Неконтролируемая активация T-лимфоцитов приводит к гиперпродукции ряда цитокинов. Лимфогистиоцитарная инфильтрация органов и системный эффект гиперцитокинемии ведут к органному повреждению и характерным клиническим проявлениям.

Патоморфология. Морфологическим субстратом ГЛГ считают диффузную лимфогистиоцитарную инфильтрацию с гемофагоцитозом преимущественно в костном мозге, селезенке, лимфоузлах, ЦНС, печени, тимусе. Гистиоциты не имеют цитологических и иммунологических признаков злокачественности. Несмотря на то что гемофагоцитоз (фагоцитоз эритроцитов, реже тромбоцитов и лейкоцитов) считают основным признаком ГЛГ, при первичном исследовании костного мозга его обнаруживают лишь у 30-50% больных.

Клиническая картина

Клиническая картина лимфогистиоцитоза неспецифична. Обычно выявляют симптомы недостаточности кроветворения, неврологическую симптоматику и полиорганную дисфункцию: лихорадку, сопро-

вождающуюся симптомами гастроинтестинальной патологии или вирусной инфекции, прогрессирующую гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, неспецифическую сыпь, желтуху, отеки, симптомы поражения ЦНС, иногда геморрагический синдром. Установление диагноза требует скрупулезной комплексной оценки всех анамнестических, клинических, лабораторных и морфологических данных. Клинически при вторичных ГЛГ выявляют тот же симптомокомплекс, что и при первичных вариантах.

Диагностика

Диагноз ГЛГ считается установленным, если выполнен один из двух диагностических критериев.

•  Критерий 1 - выявление молекулярно-генетического дефекта, характерного для первичных ГЛГ.

•  Критерий 2 - наличие более 5 из 8 диагностических критериев ГЛГ.

1. Основные диагностические критерии (должны быть оценены у всех пациентов).

♦ Клинические критерии.

- Лихорадка.

- Спленомегалия.

♦ Лабораторные критерии.

A. Цитопения (с поражением 2 из 3 ростков периферической крови):

- гемоглобин <90 г/л (у новорожденных <100 г/л);

- тромбоциты <100,0х10⁹/л;

- нейтрофилы <1,0х10⁹/л.

Б. Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия (триглицериды натощак >3,0 ммоль/л или >265 мг/дл, фибриноген <1,5 г/л).

♦ Гистопатологические критерии.

B. Гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах при отсутствии признаков злокачественного процесса.

2. Новые (дополнительные) критерии.

- Низкая или отсутствующая активность NK-клеток.

- Ферритин >500 мкг/л.

- Растворимый CD25 (ИЛ-2 рецептор) >2400 Е/мл.

Дифференциальная диагностика

Первичные ГЛГ должны быть включены в дифференциальную диагностику у всех детей с гепатомегалией и упорной лихорадкой, особенно

в случаях, когда они сочетаются с цитопенией периферической крови. Круг заболеваний, дифференцируемых с первичным ГЛГ, достаточно широк. Это вирусные инфекции, бактериальные процессы, лейшманиоз, заболевания крови (гемолитическая и АА, миелодиспластический синдром), первичные иммунодефициты. Единственным прямым доказательством первичного ГЛГ считают выявление генетического дефекта, а косвенным - позитивный семейный анамнез.

Лечение

Среди основных направлений патогенетической терапии вторичных гемофагоцитарных синдромов выделяют следующие: терапию внутривенным иммуноглобулином, плазмаферез, химиотерапию, интенсивную иммуносупрессию (циклоспорин А).

Медикаментозное лечение

Для терапии гемофагоцитарных синдромов используют протокол HLH-2004.

Наряду с этиологическим лечением, принципиальным терапевтическим направлением в лечении инфекция-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома считают использование цитостатических препаратов, что наиболее убедительно продемонстрировано при ГЛГ, ассоциированном с ЭБВ-инфекцией. Летальность при инфекция-ассоциированном гемофагоцитарном синдроме высока и составляет, по разным оценкам, от 30 до 50%. Основными причинами летальных исходов при данном синдроме остаются геморрагические осложнения, обусловленные глубокой тромбоцитопенией и гипокоагуляцией, сепсис в периоде агранулоцитоза и развитие полиорганной недостаточности.

При первичном ГЛГ особое место принадлежит ТКМ как радикальному лечебному методу. Результаты зависят от вида трансплантации, вероятность 5-летней выживаемости при применении ТГСК составляет 66%.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ МОНОНУКЛЕАРОВ

Заболевания, морфологическим субстратом которых является пролиферация злокачественных клеток системы фагоцитирующих макрофагов, относят к гистиоцитозам третьего класса. Определение гистиоцитозов третьего класса является весьма сложным и не до

конца разрешенным вопросом. В классификации гистиоцитозов 1987 г. к ним были отнесены лейкозы с доминирующим моноцитарным компонентом, истинная гистиоцитарная лимфома и злокачественный гистиоцитоз. Лейкозы с моноцитарным компонентом отнесены к гистиоцитозам для полноты классификации с учетом гистогенетического принципа ее построения. В клинической практике и в литературе, однако они рассматриваются всегда вместе с остальными лейкозами.