Глава 25. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Всякий успех в медицине в целом отражается на успехах офтальмологии, и каждый успех последней отражается на успехах медицины в целом.

В. П. Филатов

25.1. Значение нарушений

в иммунной системе организма

при заболеваниях глаз

Роль иммунологических сдвигов при заболеваниях глаз может быть различной: этиопатогенетической (служат основной причиной офтальмопатологии, например аутоиммунных увеитов, симпатической офтальмии); отягощающей (ухудшают течение патологического процесса, например при заболеваниях глаз, вызванных инфекцией, травмой); сопутствующей (не оказывают влияния на развитие офтальмопатологии, но способны ухудшить результаты лечения, в частности хирургического).

Известно, что глаз как «забарьерный» орган обладает «иммунной привилегированностью», сущность которой заключается в обеспечении защиты с помощью иммунных эффектов, не сопровождающихся повреждением тканей. Одно из ее проявлений - неожиданное интраокулярное приживление чужеродных тканей, установленное в эксперименте. Те же ткани в обычных условиях (вне глаза) отторгались в результате иммунологического конфликта между донором и реципиентом.

«Иммунная привилегированность» обеспечивается рядом факторов, которые подразделяют на пассивные (гематоофтальмологический барьер,

отсутствие интраокулярной лимфатической системы, слабая экспрессия молекул МНС I и II классов на поверхности стромальных клеток глаза или ее отсутствие) и активные (наличие веществ с иммуносупрессивными свойствами во влаге передней камеры, конститутивная экспрессия мембранных молекул, участвующих в предотвращении комплементзависимого лизиса тканей на интраокулярных клетках, и т. д.). Особую роль играет феномен ACAID (от англ. «anterior chamber associated immune deviation») - иммунное отклонение, которое проявляется при попадании растворимых антигенов в переднюю камеру глаза. Оно приводит (путем цепи сигнальных «цитокиновых» эффектов, проходящих через фильтрующую зону трабекулы и достигающих селезенки) к селективной антигенспецифической супрессии системного Тh₁-клеточного иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа, а также редукции комплементзависимых антител (IgG субкласса 2), предотвращая тем самым развитие активного воспаления. Выработка комплементнезависимых антител (IgG субклассов 1, 3, 4) и активность цитотоксических клеток (Ts) при этом не подавляются, в результате чего формируется определенный уровень защиты. По своей характеристике ACAID подобно одному из типов частичной иммунологической толерантности, рассматриваемой в экс-

периментальной иммунологии. Подобный феномен проявляется в субретинальном пространстве, причем в ответ на действие не только растворимых (как при ACAID), но и клеточноассоциированных антигенов.

Таким образом, «иммунная привилегированность» обеспечивает активную локальную и системную регуляцию иммунных реакций на поступающие в глаз или исходящие из него антигенные стимулы. Срыв этого ключевого защитного механизма сопряжен с развитием иммунопатологии и иммунным повреждением структур глаза, ухудшением течения (или возникновением) глазного заболевания.

Задачи офтальмоиммунологии: патогенетические исследования; иммунодиагностика; прогнозирование; обоснование и контроль лечения.

25.2. Принципы клиникоиммунологического мониторинга при заболеваниях глаз

Нарушения в иммунной системе пациента оценивают по наличию и степени выраженности отклонений от нормальных, физиологических параметров. Контролем служат результаты обследования здоровых лиц соответствующего возраста и пола - жителей данного региона (без заболеваний глаз в анамнезе).

При выявлении системных иммунологических сдвигов (на уровне всего организма) объектом исследований служат сыворотка или плазма и белые клетки периферической крови. Исследование крови необходимо, так как многие формы офтальмопатологии служат одним из проявлений (иногда первым) системных заболеваний и/или следствием хронических, латентно протекающих инфекций, в патогенезе которых системные нарушения иммунитета играют очень важную роль. Даже в тех случаях, когда поражение глаз (например, травма или экзогенная ин-

фекция) происходит у лиц с нормальным иммунным статусом, оно может сопровождаться иммунологической реакцией на уровне всего организма.

В условиях офтальмопатологии важное значение приобретает исследование местных (локальных) иммунных реакций (на уровне глаза). Установлено, что у человека конъюнктива, в том числе зона лимба, дренажная система и слезная железа, содержат мукозоассоциированную лимфоидную ткань (MALT, от англ. «mucose associated lymphoid tissue»), представляющую собой часть иммунной системы, связанную со слизистыми оболочками. В состав MALT входят лимфоциты и плазматические клетки, высокий кубовидный эндотелий посткапиллярных венул, прикрытые лимфоэпителием фолликулярные скопления В-лимфоцитов, т. е. все компоненты, необходимые для гуморального иммунного ответа. Ряд исследователей полагают, что MALT всегда присутствует в нормальной конъюнктиве, другие считают, что она формируется у части людей в течение жизни.

В глазу имеется несколько зон (периферия и центр поверхности роговицы, задний эпителий; ресничное тело, радужка, трабекула, пигментный эпителий сетчатки), которые в норме иммунологически неактивны, но могут активироваться под действием лимфокинов и интерферонов, выработку которых стимулируют различные экзогенные и эндогенные факторы. В условиях нарушения гематоофтальмического барьера местное развитие иммунопатологических реакций может обеспечиваться как «иммунокомпетентными» зонами собственно глаза, так и гуморальными факторами или инфильтрирующими его клетками, проникающими из сосудистого русла.

Объектами исследования служат: слезная жидкость, влага передней камеры, стекловидное тело, субретинальная жидкость (по возможно-

сти). Как правило, используют тесты гуморального иммунитета, так как клеточные элементы в этих пробах обнаруживают редко.

Параллельное исследование крови, слезной и внутриглазных жидкостей позволяет провести более точную оценку изменений иммунного статуса на уровне глаза и организма.

По сложившейся в клинической офтальмоиммунологии традиции показатели врожденного иммунитета (фагоцитоз, белки острой фазы и др.) привлекают меньшее внимание исследователей, чем адаптивный иммунитет, развивающийся в ответ на воздействие конкретных антигенов.

Широко используют методы исследования (in vitro):

• Т-клеточного (тимусзависимого) звена [иммунофлюоресценция, цитометрия с применением моноклональных антител к мембранным молекулам Т-клеток - кластерам дифференцировки - CD: общая популяция (CD3⁺), субпопуляции CD4⁺ (хелперы) и CD8⁺ (киллеры), их соотношение CD4⁺/CD8+ - иммунорегуляторный индекс];

• функциональной активности Тклеток [реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) в ответ на действие митогена фитогемагглютинина (ФГА) и др.];

• В-клеточного звена (гуморального, ответственного за образование антител): В-лимфоциты (CD19, CD20, CD72); иммуноглобулины трех основных классов (IgG, IgA, IgM) и IgE - при подозрении на аллергию [иммуноферментный анализ (ИФА), иммунодиффузия по Манчини];

• циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (спектрофотометрия

идр.);

• цитокиновой сети (интерлейкины - IL, интерфероны - IFN, факторы некроза опухолей - TNF, хемокины, ростовые факто-

ры; всего около 200), являющейся важнейшим звеном локальной и системной иммунорегуляции. В прикладной иммунологии цитокины принято группировать по доминирующему свойству: провоспалительные (IL-1a,P, IL-6, TNF), антивоспалительные (IL-4, IL-10), противоинфекционные (IFN-a, IFN-γ, IFN-β), ангиогенные, хемотаксические и т. д. Определенный спектр цитокинов может дать представление об активации отдельных звеньев иммунитета, например IL-2 и IFN-γ - клеточного, IL-4 - гуморального, за которые отвечают Th₁- и Тh₂-хелперы (соответственно), IL-8 - макрофагального. В норме цитокины вырабатываются редко, за исключением тех, которые участвуют в эмбриогенезе, кроветворении, репарации. Стимуляция продукции цитокинов происходит при травмах, инфекциях, стрессах. Продуценты - клетки крови (моноциты/макрофаги, лимфоциты, гранулоциты) и ряд стромальных клеток. Восприятие цитокиновых сигналов происходит с помощью растворимых и мембранных рецепторов на уровнях клетки-продуцента (аутокринно), соседних клеток (паракринно), реже - других тканей и органов (дистантно, по типу гормонов).

В глазу цитокины способны вырабатывать клетки слезных желез, радужки и ресничного тела, эпителия роговицы и хрусталика, пигментного эпителия и микроглии сетчатки, сосудистого эндотелия. В норме цитокины (около 40 из 80 исследованных) присутствуют в слезной жидкости, участвуя в защите поверхности глаза, в передней и задней камерах глаза, внося важный вклад в реализацию феноменов иммунного отклонения. В условиях офтальмопатологии нормальный цитокиновый статус (местный и системный), как правило, нарушается.

Цитокины исследуют в жидких средах глаза, биоптата, сыворотке, плазме и клетках крови, в супернатантах (иммунофлуоресцентный анализ, иммуногистохимия и др.).

Иммунодиагностика инфекционных заболеваний глаз, вызванных вирусами, микробами, простейшими. С этой целью используют ряд тестов:

- обнаружение антигенов возбудителя в соскобах с конъюнктивы, тканевых биоптатах, жидких средах [иммунофлюоресценция с использованием гипериммунных сывороток, содержащих специфические антитела (МФА), полимеразная цепная реакция (ПЦР)];

- выявление специфических антител определенного класса, служащих маркерами различных стадий инфекционного процесса: IgG - хронической инфицированности, IgM (IgA) - первичного заражения или активации хронической инфекции (ИФА, МФА);

- оценка ответа на инактивированные антигены возбудителя в реакциях клеточного иммунитет [РБТЛ или реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ)], которые свидетельствуют о сенсибилизации лимфоцитов периферической крови.

Необходимо подчеркнуть, что уровни специфических антител и клеточного иммунного ответа отражают не только инфицированность, но и напряженность противоинфекционного иммунитет.

Диагностика аутоиммунных заболеваний глаз основывается на выявлении аутоантител (ИФА и др.) и Т-клеточной сенсибилизации (РТМЛ) к собственным тканевым антигенам, которые воспринимаются иммунной системой как «чужие». В тестах in vitro обычно используют тканевые фракции, полученные из бычьих или свиных глаз и других органов. Идеально применение искусственно синтезированных препаратов - ана-

логов аутоантигенов человека. Это позволяет исключить ошибки диагностики, связанные с видоспецифичностью.

К тканеспецифическим аутоантигенам глаза относятся: S-антиген (от англ. «soluble»; мол. масса 48 кДа), IRBP (интерфоторецепторный; мол. масса 140 кДа) и ряд других белков сетчатки и хориоидеи; кристаллины (α, β1, βh, γ) хрусталика; компоненты роговицы (мол. масса 64 и 54 кДа). Ключевая роль этих антигенов установлена в экспериментах при аутоиммунных увеитах, факогенных увеитах и катарактах, краевых кератитах.

В глазу имеются также перекрестно реагирующие антигены: интраокулярные (в роговице, хрусталике, склере; S-антигеподобный белок в ресничном теле и трабекуле животных); межорганные (в увеальной оболочке, печени, хрусталике и ряде экстраокулярных тканей); среди которых коллагены, ДНК, энолаза, рековерин; общие с некоторыми микроорганизмами (например, М-пептид S-антигена и компоненты вирусов гепатита В, лейкемии, саркомы, IRBP и белок с мол. массой 86 кДа, выделенный из E. colt). Эти данные важны для понимания возможных механизмов генерализации патологического процесса в глазу и расшифровки причин возникновения офтальмопатологии на фоне соматических заболеваний.

Важно иметь в виду, что органоспецифические реакции могут развиваться не только при «истинно» аутоиммунных заболеваниях глаз. Эти реакции являются закономерной составной частью иммунного ответа на травму, инфекцию и воздействие других повреждающих факторов при разных формах офтальмопатологии. При длительном сохранении напряженности аутоиммунитета органоспецифические (и/или межорганные) реакции могут стать одним из ключевых факторов или доминирующим патогенетическим фактором.

Целями иммунологического обследования больного могут являться:

• установление или уточнение этиологии глазного заболевания;

• прогнозирование характера течения патологического процесса в глазу, оценка риска развития осложнений;

• контроль проводимого консервативного лечения и выявление причин его неэффективности;

• исключение (или выявление) противопоказаний к хирургическому лечению, оценка риска послеоперационных осложнений;

• определение показаний к применению иммунотропных средств.

При интерпретации иммунограммы необходимо учитывать:

- клинический диагноз и характер изменений в структурах глаза;

- длительность глазного заболевания или операции;

- стадию и активность процесса;

- наличие и степень тяжести сопутствующих заболеваний;

- лечение, предшествовавшее иммунологическому обследованию;

- проведение вакцинаций и внутрикожных диагностических проб;

- возраст и пол пациента.

Необходимость тщательного анализа клинической картины заболевания определяется закономерностями иммунного реагирования. Отрицательные результаты иммунологического обследования (отсутствие различий при сравнении с физиологической нормой) могут свидетельствовать или о полном благополучии, что, естественно, должно соответствовать клинической картине (излечение, стойкая ремиссия), или, наоборот, о состоянии иммунодефицита, т. е. неадекватном «молчании» иммунной системы или отдельных ее звеньев, что часто наблюдается при наиболее тяжелых формах офтальмопатологии. Отрицательные результаты могут быть следствием

иммуносупрессивной терапии, при этом значительно снижается информативность этиологической иммунодиагностики. В то же время некоторые препараты, вакцинация, диагностические внутрикожные пробы могут вызвать искусственную стимуляцию иммунных реакций и обусловить ложноположительные результаты.

Очень важно учитывать фактор времени. Усиление иммунного ответа в первые дни заболевания (редко недели), как правило, отражает закономерную активацию защитных реакций (прогностически благоприятную). Если же гиперреактивность или признаки иммунодефицита сохраняются в течение нескольких недель/месяцев, то следует предположить наличие иммунопатологии.

Наиболее ясное представление о наличии и характере изменений в иммунной системе можно составить на основании результатов комплексного исследования. Однако на практике получить полную иммунограмму удается далеко не всегда. Учитывая цель обследования, можно выделить наиболее информативные иммунологические параметры для различных нозологических форм офтальмопатологии.

25.3. Воспалительные заболевания глаз

Кератиты и кератоиридоциклиты.

Наиболее распространенной и тяжелой формой воспалительной патологии роговицы является офтальмогерпес, причиной развития которого чаще всего бывает обострение хронической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ1). При вирусных заболеваниях важнейшим фактором защиты являются интерфероны. У больных офтальмогерпесом IFN-a в слезной жидкости выявляется редко, в сыворотке от 80 % до отсутствия (по данным разных авторов). Дефицит

IFN-α сопряжен с тяжелым течением и частыми рецидивами герпетических кератитов и кератоиридоциклитов. Это определяет необходимость проведения локальной и системной (по показаниям) интерферонотерапии.

Одним из главных факторов защиты является клеточное звено специфического иммунитета. Значительное (выраженное) ослабление его наблюдается у больных с рецидивирующими стромальными кератитами и язвами роговицы, у которых атаки офтальмогерпеса, как правило, перемежаются с обострениями herpes labialis или сопутствуют им. Противовирусные антитела, являясь основными маркерами инфекции, как правило, не защищают от обострений. Это подтверждает ведущее значение клеточного звена иммунитета при герпесе в целом и определяет показания к применению средств, способствующих его восстановлению (тактивин, тимолин, имунофан, герпетическая поливакцина).

При воспалительной патологии роговицы и конъюнктивы важное значение имеет определение содержания иммуноглобулинов в слезной жидкости. В норме в слезной жидкости обязательно обнаруживают IgA (100 %; 5-20 мг/100 мл), частично связанный с секреторным компонентом (IgAS), редко - IgG (30 %; 10 мг/100 мл и менее) и IgM (может быть выявлен только с помощью высокочувствительных методов). Усиление секреции иммуноглобулинов свидетельствует об активации местного иммунитета. Повышение уровней IgA и особенно IgM чаще всего обусловлено острой инфекцией, а IgG - хронической инфекцией или развитием аутоиммунного компонента. Возрастание концентрации IgA чаще всего имеет компенсаторный характер; наиболее неблагоприятен дефицит IgA, свидетельствующий о недостаточности локальной защиты. Установлено, что при

одностороннем офтальмогерпесе значительное снижение уровня IgA в слезе больного глаза (по сравнению с парным) может служить прогностическим критерием изъязвления роговицы и является показанием к проведению заместительной гаммаглобулинотерапии (местно в инъекциях) и строгим противопоказанием к применению кортикостероидов. Высокий уровень IgA в больном глазу (в 2-3 раза выше, чем в парном) наиболее характерен для дисковидных кератитов без изъязвления. В случаях накопления IgA в слезе (60 мг/100 мл и более) и в сыворотке крови (500 мг/100 мл и более) патогенетически обоснована кортикостероидная терапия в сочетании с противовирусными препаратами.

При кератитах может быть выявлено повышение уровней TNF-α или других противовоспалительных цитокинов в слезной жидкости и/или крови. Предполагают, что их гиперпродукция наряду с цитодеструктивным действием вируса способствует развитию аутоиммунного компонента и вносит свой вклад в развитие тяжелой, стромальной патологии роговицы.

Разработаны (установлены) критерии, позволяющие прогнозировать течение кератитов, основываясь на результатах определения уровня антител к роговице с помощью РПГА. Титры антител в слезной жидкости в пределах 1:32 - 1:128 расценивают как закономерную тканеспецифическую реакцию, способствующую благоприятному исходу (при отсутствии клеточной сенсибилизации и аутоантител в крови). Высокие титры антител в слезной жидкости (выше 1:512) в сочетании с системными аутоиммунными реакциями часто сопровождаются изъязвлением роговицы. Низкие уровни противороговичных антител в слезной жидкости и сыворотке крови (1:8 - 1:16 и ниже) при клинической картине тяжелого стромального кератита свиде-

тельствуют о неадекватном состоянии аутоиммунитета (подобно местному дефициту IgA)/или образовании иммунных комплексов, способствующих формированию поствоспалительных бельм. Типичным проявлением аутоиммунной патологии роговицы являются краевые кератиты.

Воспалительные заболевания сосудистого тракта глаза (увеиты). Известно, что причиной эндогенных увеитов часто бывают хронические или острые инфекции (туберкулез, токсоплазмоз, вирусы группы герпеса, гепатитов В и С и др.), для которых характерны сдвиги практически во всех звеньях естественного и адаптивного иммунитета. При часто рецидивирующих увеитах с тенденцией к генерализации процесса часто выявляют полисенсибилизацию к антигенам нескольких возбудителей (ВПГ, туберкулин, токсоплазмин) и выраженный сочетанный ответ на них в РБТЛ, особенно в активный период. У таких пациентов титры антител - маркеров активации инфекции обычно бывают низкими, антиген ВПГ в конъюнктиве обнаруживают редко. Все это дает основание для предположения о доминировании иммунопатологического компонента.

Важной предпосылкой к развитию иридоциклитов может явиться серопозитивность по HLA В27-антигену.

В патогенезе эндогенных воспалительных процессов в сосудистом тракте глаза важную роль играют нарушения органоспецифического аутоиммунитета. Косвенным показателем развития аутоиммунизации может служить высокий индекс

CD4/CD8 (более 2,5-3,0). При

«чисто» инфекционных процессах он часто снижен (менее 1,0).

К наиболее активным увеитогенным антигенам глаза относятся Sантиген сетчатки и IRBP. Реакции, индуцированные S-антигеном, выявляют при увеитах разной этиологии, но только при наличии измене-

ний на глазном дне. Этот факт учитывают при иммунодиагностике вовлечения сетчатки в патологический процесс у пациентов с помутнением оптических сред, когда офтальмоскопия невозможна. При тяжелых формах иридоциклитов преобладают реакции на IRBP. У больных с воспалительными заболеваниями сосудистого тракта возможна аутоиммунизация несколькими аутоантигенами, в том числе межорганными. Среди эндогенных увеитов принято выделять собственно аутоиммунные (например, ревматоидные, ассоциированные с синдромами Бехчета, Харада-Фогта-Койанаги), однако и при этих формах значение инфекций как пускового фактора полностью не исключается.

Важную роль в патоегенезе воспалительной патологии сосудистого тракта глаза играют гиперпродукция и нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Ключевыми являются IL-1, IL-8 и TNF, интраокулярные инъекции которых вызывают воспалительный процесс у животных. IL-4, IL-6, IL-10, IFN-a, IFN-γ, TGFβ₁ действуют неодназначно, подавляя или, наоборот, усиливая внутриглазное воспаление в зависимости от дозы, кратности введения и ряда других условий.

Для двусторонних иридоциклитов и хориоидитов характерны более глубокие нарушения системного иммунитета, чем при односторонних. Показателями риска заболевания парного глаза могут служить длительное выявление клеточного ответа (в РТМЛ), сывороточных IgG- и IgM-антител (одновременно) к Sантигену сетчатки, а также антител к ДНК, специфических ЦИК (содержащих S-антиген и антитела к нему), стойкое повышение в сыворотке крови уровней TNF-a (IL-1)

и IgG.

При двусторонней патологии патогенетически обоснована иммунокорригирующая терапия, эффективность которой (в комплексе с сим-

птоматическими и этиотропными средствами) подтверждена в клинической практике при лечении как взрослых, так и детей.

25.4. Пролиферативные заболевания глаз

Диабетическая ретинопатия. Известно, что в основе развития инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗСД) лежат опосредованные Тклетками аутоиммунные реакции, приводящие к деструкции островковых β-клеток поджелудочной железы и нарушению продукции инсулина. Установлена связь ИЗСД с определенными антигенами системы HLA, сопряженной с генами иммунного ответа. При наличии одного из антигенов (DR3 или DR4; В8 или В15) вероятность развития заболевания увеличивается в 2-4 раза, двух - в 10-12 раз, HLA-B7, A3, DW2 и DRW2, наоборот, рассматривают как протективные. Часто развитию ИЗСД предшествуют вирусные инфекции: краснуха, корь, гепатит, цитомегаловирусная, поражение вирусом Коксаки и др. Для ИЗСД характерны нарушения в различных звеньях иммунной системы. Имеются сведения как об угнетении, так и об активации отдельных субпопуляций Т- и В-клеток, ослаблении фагоцитарной функции нейтрофилов, повышении уровня ЦИК, дисбалансе цитокинов. В настоящее время все осложнения диабета рассматривают в аспекте обменных нарушений, развивающихся на фоне измененной иммунореактивности.

Нарушения цитокинового статуса, как системные, очевидно, связанные с основным заболеванием, так и местные, наблюдаются задолго до появления клинических признаков офтальмопатологии. Сочетанное, в крови и слезной жидкости, повышение уровней цитокинов, участвующих в запуске и регу-

ляции иммунного ответа на инфекционные антигены и аутоантигены (IL-1, TNF, IFN-α, IL-8 и др.), сопровождается манифестацией диабетической ретинопатии; стойкая гиперпродукция провоспалительных медиаторов способствует прогрессированию заболевания. Переход в терминальную, пролиферативную стадию и развитие тяжелых осложнений ассоциируется со значительным (в 3-4 раза по сравнению с нормой) повышением уровней IFN-γ в слезной жидкости, накоплением в ней и особенно во внутриглазных жидкостях, а также в крови, ангиогенных ростовых факторов, в частности TGFβ₁ (трансформирующий фактор роста) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) при дефиците PEDF (фактор, происходящий из пигментного эпителия; способствует блокировке неоваскуляризации). TGFβ обычно рассматривают как защитный, антипролиферативный фактор, однако при избыточных концентрациях он способен проявлять ангиогенные свойства (эффект «супериндукции»).

Большое значение в развитии диабетической ретинопатии имеют аутоиммунные реакции, индуцированные S-антигеном. Установлено, что манифестация заболевания совпадает с пиком обнаружения аутоантител (IgM и/или IgG) в сыворотке крови (100 %) и слезной жидкости (80 %). На пролиферативной стадии антитела (IgG) накапливаются во внутриглазных жидкостях, при этом в крови они могут отсутствовать вследствие связывания с S-антигеном.

Выявлена отягощающая роль хронической цитомегаловирусной инфекции, обострения которой (на фоне ослабления интерферонового статуса, в основном за счет IFN-α) рассматривают как один из возможных индукторов аутоиммунных реакций, вызывающих поражение сетчатки.

Нарушение иммунитета влияют на исход лазеркоагуляции сетчатки - основного метода лечения диабетической ретинопатии. Сама операция вызывает изменения продукции цитокинов на уровне как глаза, так и всего организма. Положительный эффект лечения сочетается с тенденцией к нормализации их секреции. Если после лазеркоагуляции цитокиновый дисбаланс усугубляется, то повышается риск прогрессирования ретинопатии. Установлено, что угроза послеоперационных осложнений возрастает более чем в 2 раза в случаях выполнения вмешательства на фоне даже умеренного повышения уровней TNF-a в слезной жидкости (более 50 пкг/мл) и/или сыворотке крови (более 50 пкг/мл).

В литературе обсуждается вопрос о целесообразности применения иммунокорригирующих средств с целью стабилизации процесса на ранних стадиях заболевания (имунофан, вобензим и др.) и снижения риска неблагоприятных исходов операций у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией (на фоне базисного лечения ИЗСД).

Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) при регматогенных отслойках сетчатки (РОС). Особенностью ранних стадий пролиферативной витреоретинопатии (ПВР В-С2) является усиленная системная секреция цитокинов, участвующих в запуске (Π.-1β, IL-2, IL-8, TNF-α) и регуляции (IL-4, IL-6, IL-10) иммунного воспаления. При прогрессировании процесса (ПВР С3-D3, тотальные РОС) содержание их в крови, как правило, уменьшается. В то же время отмечаются повышение уровней провоспалительных цитокинов в субретинальной жидкости и увеличивающийся системный дисбаланс про- и антипролиферативных ростовых факторов. Исходя из этого, обсуждается вопрос о целесообразности усиления локальной иммуносупрессии на фоне системной иммуномодулирующей терапии.

Зависимость между иммунным фоном и непосредственными результатами операций по поводу РОС (сетчатка прилегла - не прилегла) не выявлена. Вместе с тем установлено, что при циркулярном вдавлении склеры в сочетании с криопексией иммунный ответ (в частности системная выработка хемотаксического IL-8) бывает более выраженным и длительным, чем при операциях небольшого объема и без криопексии.

Разработаны критерии, позволяющие прогнозировать риск рецидива отслойки сетчатки у успешно прооперированных больных: высокий уровень TNF-a (250 пг/мл и более) в субретинальной жидкости, полученной во время операции; повышение в процессе наблюдения уровней хемотаксических (IL-8, IL-1β) и противовоспалительных (TNF-a, INF-γ) цитокинов в сыворотке крови.

Связи между накоплением в крови антител к S-антигену и неблагоприятным исходом операции не выявлено. Эти аутоантитела обнаруживают в сыворотке крови у большинства больных с ПВР, они являются маркерами изменений в сетчатке, но патогенетической роли, по-видимому, не играют.

25.5. Дистрофические заболевания сетчатки

«Иммуноассоциированные» ретинопатии (вторичные дистрофии сетчатки). Аутоиммунизацию выявляют не только при типичных ретинопатиях, но и при осложненной близорукости и постувеальных хориоретинальных дистрофиях. Нарастание дистрофических изменений у пациентов с хориоретинитами ассоциируется с повышением уровней антител к S-антигену в сыворотке крови и снижением их в слезной жидкости, что учитывают при определении прогноза исхода заболевания.

Возрастные макулярные дистрофии. Прогрессирование возрастных макулярных дистрофий ассоциируется с локальной ишемией и активацией пигментного эпителия, накоплением аутоантител к энолазе и рековерину, но не к S-антигену (в отличие от ретинопатий), гиперпродукцией ангиогенных ростовых факторов и вовлечением в патологический процесс близлежащих к друзам клеток пигментного эпителия, фоторецепторов и даже астроцитов. Усугубление иммунологического дисбаланса связано со значительным ослаблением защитных факторов (в частности, недостатком PEDF и эндостатина) и усилением ангиогенных сигналов, при этом особое значение придают VEGF.

Хориоидальная неоваскулярная мембрана. Ключевым звеном в патогенезе хориоидальной неоваскулярной мембраны большинство исследователей считают активацию системы комплемента.

В настоящее время основная направленность терапии - ослабление ангиогенеза с помощью моноклональных антител к VEGF (препараты Макуджен, Луцентис, Авастин). Обсуждаются перспективы трансгенной терапии, направленной на стимуляцию антиангиогенных факторов и предупреждение гибели фоторецепторных клеток.

25.6. Травмы глаза

Травмы глаза обычно сопровождаются нарушениями иммунитета на уровне как глаза, так и всего организма. Эти сдвиги в свою очередь оказывают влияние на течение посттравматического периода и развитие осложнений.

Ожоги глаз. Иммунологический конфликт наряду с расстройствами трофики и регенерации является одним из определяющих компонентов многофакторного патогенетического механизма ожоговой болезни глаз.

Ожоговая травма глаз любой этиологии в большинстве случаев вызывает глубокие изменения иммунного статуса. Локальный иммунный ответ выявляется в течение сравнительно короткого периода времени (до 2-3 нед) после ожога. В последующие 3-4 мес наблюдается ослабление местного иммунитета (судя по дефициту IgA в слезной жидкости), что объясняют некротическими изменениями в конъюнктиве, роговице и других тканях и поражением вследствие этого «иммунокомпетентных» зон глаза.

Начиная с первых дней после травмы в течение 6-12 мес и более обнаруживают системные сдвиги: уменьшение количества Т-клеток и их субпопуляций, ослабление функции макрофагов/моноцитов, повышение уровня ЦИК, гаммапатии, нарушения в системах комплемента и цитокинов.

Множественные и продолжительные нарушения в иммунной системе организма характерны для неблагоприятного течения послеожогового периода. В ранние сроки после травмы рецидивирующие эрозии, изъязвления и перфорации роговицы ассоциируются со значительным повышением уровней IL-1β и IgA в слезной жидкости, IL-1β и TNF в сыворотке крови (при дефиците IFN-α). Развитие ожоговой болезни сопровождается усилением клеточного и гуморального ответа на антигены не только обожженной роговицы, но также хрусталика и сетчатки, что отражает тяжесть их поражения.

С целью оптимизации лечения больных с ожогами глаз пытались использовать различные иммунотропные препараты (системно: Тактивин, тималин, миелопид, левамизол, тимоген, циклоспорин А). В эксперименте на кроликах установлен терапевтический эффект гетерологичных цитокинов (суперлимф) при свежих ожогах роговицы. Клинические испытания показали, что

инсталляции этого препарата 5 раз в день в течение 2 нед (при условии начала курса не позже вторых суток после травмы) снижают частоту неблагоприятных исходов ожогов II- III степени на 20 %. Эффект цитокинотерапии объясняют ранней, умеренной стимуляцией и последующей нормализацией местного иммунитета (при условии подавления патогенетически неблагоприятных системных сдвигов).

Корнеосклеральные ранения как правило вызывают местный и системный иммунный ответ (выработка цитокинов, нарушение фагоцитоза, сдвиги в содержании Т- и В-клеток, аутоиммунные реакции и т. д.).

При травмах тяжелой и средней тяжести с 1-го дня и в течение 6- 9 мес повышена продукция медиаторов воспаления IL-1β и TNF. При благоприятных исходах уровни этих цитокинов как правило бывают умеренными, причем в слезной жидкости ниже, чем в крови. При развитии хронических посттравматических увеитов (ХПТУ) содержание их в обеих пробах возрастает, причем в слезе часто преобладает. В патогенезе ХПТУ важную роль играет вызванное стрессом нарушение баланса иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток и развитие аутоиммунных реакций, индуцированных антигенами хрусталика, увеальной оболочки и сетчатки. Реакция на S-антиген может развиться даже в отсутствии клинически выраженных посттравматических повреждений сетчатки, например у пациентов с диабетом и близорукостью. Усиление клеточных и гуморальных аутоиммунных реакций на антигены сосудистой оболочки глаза и сетчатки ассоциируется с угрозой симпатической офтальмии.

Формированию грубого корнеосклерального рубца способствуют дефекты MALT-ассоциированного локального иммунитета, признаком которых может быть отсутствие тканеспецифических антител в слезной

жидкости в первые 2-3 нед после первичной хирургической обработки раны. Положительный эффект в таких случаях отмечен при местном использовании комплекса аутологичных цитокинов.

Для коррекции системных нарушений иммунитета при проникающих ранениях глаза используют кортикостероиды, циклоспорин А, Т-активин, имунофан, декарис, полиоксидоний.

Контузии глаза. Нарушения иммунитета при контузионных травмах глаза (сдвиги в системе цитокинов, состоянии аутоиммунитета, уровне Т- и В-клеток, ЦИК) можно рассматривать в аспекте общей концепции иммунного реагирования при стрессе. Иммунный ответ на травму типичен для постстрессовой «реакции тревоги» на этапе «срочной адаптации». Согласно современным представлениям, если сила стресса не запредельна, то после этого наступает стадия «резистентности», когда организм, «включив свои резервные возможности», способен противостоять неблагоприятным воздействиям.

Тяжелые контузии сопровождаются нарушениями в иммунной системе, свидетельствующими о развитии вторичного иммунодефицита: ослаблением способности к продукции важных иммунорегуляторных цитокинов (IL-1β, TNF, IFN-α); повышением концентрации ЦИК «малых» размеров; быстрым развитием гуморальных, но не клеточных реакций на антигены глаза (хрусталика, сетчатки) в ранний посттравматический период с последующим нарастанием и длительным поддержанием напряженности аутоиммунного ответа обоих типов. Такие сдвиги близки к описанным изменениям при «безмолствующем» иммунитете при выраженных стрессовых воздействиях и связан с угрозой перехода в стадию «истощения», когда иммунный дисбаланс перерастает (превращается) в иммунопатологию.

При тяжелых, осложненных контузиях глаза обосновано использование иммунокорригирующих средств, направленных на умеренную стимуляцию секреции цитокинов, определяющих активацию защитных факторов, и предупреждение усиления аутоиммунных реакций.

25.7. Влияние нарушений в иммунной системе на исход оперативных вмешательств на глазах

Влияние на исход хирургического лечения оказывает иммунный фон как до, так и после операции.

У многих пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, имеются признаки вторичной иммунной недостаточности, что объясняется участием иммунопатологии в развитии глазных заболеваний и осложнений, по поводу которых выполняют операции. При предоперационном обследовании внимание, как правило, привлекают повышенные (в сравнении с контролем) показатели. Если таковых не выявляют, то ситуацию расценивают как иммунологически спокойную. Однако иногда она может отражать не норму, а недостаточность защитных факторов или ареактивность, выявить которую до операции обычно трудно.

В послеоперационном периоде следует различать закономерный защитный иммунный ответ (как правило, локальный и ограниченный несколькими неделями) и развитие интенсивных и длительных (до нескольких месяцев) местных и/или системных иммунопатологических реакций. Предпосылки к гиперреактивности часто можно выявить еще до операции. Значительное влияние на интенсивность и динамику иммунного ответа оказывают само вмешательство (его вид, способ вы-

полнения, общий объем) и особенно последующее консервативное лечение. Одним из важных звеньев лечебного процесса, определяющих тактику пред- и послеоперационной терапии, должен являться клиникоиммунологический мониторинг (постоянное слежение).

Кератопластика. Известно, что решающую роль в достижении успеха при пересадке аллогенных органов и тканей играют совместимость донора и реципиента по генам системы HLA II класса (особенно DR) и HLAВ-антигенам I класса, а также обязательная иммуносупрессия. При соблюдении этих условий высока вероятность прозрачного приживления донорской роговицы. Однако такой оптимальный подход не всегда возможен и не дает гарантии полного успеха, особенно при кератопластике высокого риска, когда вероятность иммунологического конфликта очень велика. Вместе с тем известны клинические случаи, когда без специального подбора донора и реципиента и без активной иммуносупрессивной терапии

сквозной трансплантат приживает прозрачно. Это определяет актуальность иммунологического прогнозирования характера течения послеоперационного периода, риска помутнения и отторжения трансплантата.

Признанньм тестом и противопоказанием к проведению операции является «торможение» миграции лейкоцитов в ответ на антигены роговицы (РТМЛ), свидетельствующее о напряженности клеточного звена аутоиммунитета (ключевого при трансплантации). До кератопластики его обнаруживают с разной частотой (от 4 до 50 %) в зависимости от этиологии, клинических особенностей поражения роговицы, вида терапии и ряда других факторов. Усиление тканеспецифического ответа в первые 2-3 нед после операции закономерно, но если «торможение» в РТМЛ выявляется в более

отдаленные сроки, то риск биологической реакции трансплантата значительно возрастает. Дополнительную информацию может дать изменение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток. Прогрессирующее увеличение в крови содержания CD4+ и уменьшение количества CD8+ лимфоцитов с повышением индекса CD4/ CD8 способствует развитию системной аутоиммунизации. Тестирование антител к роговице (в РПГА) малоинформативно, по-видимому, вследствие образования иммунных комплексов с аутоантигеном.

При прогнозировании исходов кератопластики и решении вопроса о тактике иммуносупрессивной терапии важно исследовать цитокины. Обнаружение (до и после операции) IL-1β и/или TNFa в слезной жидкости и/или сыворотке крови ассоциируется с угрозой возникновения болезни трансплантата (персистирующие эрозии роговицы, неоваскуляризация). Ключевую роль играют медиаторы иммунного воспаления и аутоиммунных реакций, прежде всего IL-2 и IFN-γ. При длительной системной гиперпродукции этих цитокинов благоприятные исходы кератопластики наблюдаются в 3 раза реже, чем при умеренной. Это служит обоснованием назначения препаратов, подавляющих выработку IL-2 и IFN-γ. Однако даже широко используемые в трансплантологии селективные иммуносупрессоры (циклоспорин А, FK 506) необходимо применять под строгим контролем.

Показано, что в группе высокого риска около трети пациентов (большинство после ожогов) оказались иммунологически ареактивными, в том числе в послеоперационном периоде. Активная иммуносупрессивная терапия в таких случаях была неоправданной.

Иммунодефицитное состояние у лиц с травмами и ожогами может быть обусловлено избытком про-

стагландинов, подавляющих секрецию IL-2 - одного из главных индукторов иммунного ответа. Однако назначение стимуляторов IL-2 или рекомбинантного IL-2 (ронколейкин) при пересадке роговицы противопоказано, поскольку оно может вызвать активацию цитотоксических лимфоцитов, в результате чего повышается риск поражения трансплантата. В связи с этим необходимо продолжить исследования, чтобы ответить на вопросы, почему у таких больных не удается добиться желаемого результата и как можно оптимизировать лечение.

В качестве отягощающих факторов рассматривают хронические инфекции, прежде всего группы герпеса, а также гепатиты В и С. Примером могут служить хронические носители HBsAg, у которых реакция отторжения трансплантата роговицы наблюдалась в 4 раза чаще, чем у неинфицированных пациентов. Риск обострения латентно протекающих инфекций, как известно, во многом зависит от интерферонового статуса. Неспособность к выработке интерферонов в концентрациях, достаточных для защиты от вирусов, часто активизирующихся в условиях иммуносупрессивной терапии, оказывает неблагоприятное влияние на результаты кератопластики. Однако вирус-индуцированная гиперпродукция IFN-a и особенно IFN-γ, наблюдаемая у ряда больных с герпетическими язвами роговицы и послеожоговыми бельмами (у каждого пятого и в 1,5-2 раза чаще после кератопластики), также прогностически неблагоприятны. Это обусловлено свойством интерферонов усиливать экспрессию молекул HLA

I класса (IFN-a, IFN-β, IFN-γ) и

II класса (IFN-γ), стимулировать продукцию IL-1 и, следовательно, IL-2, способствуя тем самым активации цитотоксических лимфоцитов, аутоиммунных реакций и развитию биологической реакции трансплантата с последующим его

помутнением. В связи с этим активное применение интерферонотерапии при пересадке роговицы, как и других органов и тканей, считается противопоказанным.

В целом эти положения определяют тактику комплексной послеоперационной терапии, направленной прежде всего на подавление аутоиммунных реакций, а также стимуляцию противовирусной защиты. Такое лечение предполагает применение симптоматических и иммуносупрессивных средств в сочетании с мягкими иммунокорригирующими и этиотропными препаратами (по клинико-лабораторным показаниям).

Экстракция катаракты. Иммунологические сдвиги, на фоне которых производят экстракцию катаракты (и введение ИОЛ), определяются прежде всего природой заболевания. Наиболее тяжелые нарушения в иммунной системе наблюдаются у пациентов с осложненными катарактами, возникшими на фоне хронических иридоциклитов. В группу повышенного риска входят также больные с диабетическими и сочетающимися с глаукомой осложненными катарактами, преимущественно лица молодого или среднего возраста. У таких пациентов отмечаются накопление аутоантител к ДНК в сыворотке крови, повышение концентрации ЦИК со средней молекулярной массой в сыворотке и слезной жидкости.

При врожденных катарактах особое значение имеют внутриутробные инфекции, часто сочетающиеся с признаками вторичной (а в отдельных случаях первичной) иммунной недостаточности. Причиной возникновения врожденных катаракт может стать трансплацентарный занос вирусов краснухи, гепатита В, гриппа, герпеса, цитомегаловируса. Важное значение в развитии этих катаракт придают не только собственно инфекционным факторам, но и аутоиммунным (факогенным) реакциям. При старческих катарактах им-

мунологические сдвиги, как правило, связаны с возрастом, сопутствующими соматическими заболеваниями, инфекциями.

Исходя из аутоиммунной концепции катарактогенеза, принимаемой многими исследователями, особо важную роль в развитии помутнений хрусталика играют аутоантитела и образуемые ими иммунные комплексы. Известно, что в популяции примерно у трети здоровых взрослых людей и даже у детей с прозрачными хрусталиками в крови присутствуют антитела, преимущественно к γ-кристаллинам. Установлено, что накопление антител к комплексу антигенных фракций хрусталика одновременно в сыворотке крови и слезной жидкости является ранним, доклиническим признаком его поражения. Пик факогенных реакций приходится на период формирования катаракты; по мере ее созревания уровни антител и частота их выявления снижаются до минимума (2-5 % в слезной жидкости, 10-30 % в сыворотке крови).

Установлено, что при выполнении операций на пике накопления антител в крови риск развития воспалительных реакций повышается до 70-90 %. Развитию осложнений способствуют гиперпродукция провоспалительных цитокинов, возвратная активация аутоиммунных реакций, индуцированных ДНК, компонентами хрусталика, ретинальным S-антигеном (наиболее вероятны при сопутствующих изменениях в сетчатке). При артифакии локальный иммунный ответ обычно сильнее, чем при афакии. С учетом этих факторов определены оптимальные сроки проведения операции на втором глазу у детей с двусторонними врожденными катарактами: 1-я неделя и спустя 4 мес после экстракции хрусталика на первом глазу (до развития и после затухания иммунного ответа на хирургическую травму).

Накопленные данные свидетельствуют о целесообразности применения при хирургическом лечении катаракт наряду со стероидами, подавляющими воспалительные и аутоиммунные реакции, средств, способствующих дезинтеграции и элиминации ЦИК, а также иммунокорригирующих и противовирусных препаратов (по индивидуальным показаниям).

Глаукома и антиглаукоматозные операции. У больных с открытоугольной глаукомой (ПОУГ) часто выявляют признаки вторичной иммунной недостаточности, связанные с возрастом: уменьшение содержания и снижение функциональной активности Т-клеток, гаммапатии, дефекты антипролиферативного звена (нарушение выработки TGFβ₁, TGFβ₂, IFN-α), аутоиммунизация (к ДНК и коллагенам, а также антигенам сетчатки). Единого мнения о роли иммунологических факторов в патогенезе ПОУГ нет. В то же время накоплены данные, свидетельствующие об их влиянии на исход антиглаукоматозных операций. Установлено, что быстрое рубцевание вновь созданных путей оттока ассоциируется с углублением дисбаланса двух изоформ TGFβ (локальная гиперсекреция TGFβ₁ при децифите TGFβ₂; снижение уровня TGFβ₁ в сыворотке крови) и исчезновением IgG-антител к коллагенам и ДНК, что может быть обусловлено их включением в патогенные иммунные комплексы.

Накопленный материал свидетельствует о необходимости включения в группу риска не только лиц молодого возраста и повторно оперированных больных, как это традиционно принято в хирургии глаукомы, но и всех пациентов с признаками иммунодефицитного состояния. Это определяет актуальность проведения иммунокорригирующей терапии, особенно послеоперационной. Имеются сообщения об успешном применении тактивина (системно), имунофана

(местно и системно), комплекса аутологичных и гетерологичных (свиных, препарат Суперлимф) цитокинов (местно и в инстилляциях).

Даже при безукоризненно выполненных операциях иммунопатологические реакции могут препятствовать достижению желаемого лечебного эффекта. Благоприятным можно считать только быстрый, умеренный и непродолжительный (от нескольких дней до нескольких недель в зависимости от вида выполненной операции) иммунный ответ. Особенно важно быстрое затухание системной составляющей этого ответа, выявляемой при исследовании крови, которая часто отражает тенденцию к более тяжелому течению офтальмопатологии. Патогенетически неблагоприятны как гиперреактивность, т. е. выраженная и продолжительная напряженность иммунной системы, особенно сочетанная, так и неадекватная клинической ситуации ареактивность, т. е. отсутствие иммунного ответа, причем не только системного, но и местного, особенно в ранний послеоперационный период.

В целом это обусловливает необходимость специальной предоперационной подготовки и послеоперационного консервативного лечения с обязательным включением в комплекс терапевтических средств иммунокорригирующих препаратов, выбор которых необходимо осуществлять дифференцированно, с учетом особенностей иммунопатогенеза и клинической формы офтальмопатологии, вида и объема оперативного вмешательства и т. д.

25.8. Принципы иммунокоррекции в офтальмологии

В настоящее время в офтальмологии значительно расширились область применения и спектр иммунотропных средств. Наряду с прочно вошедшими в практику кортикостероидами, интерфероном используют

селективные иммуносупрессоры, иммуностимуляторы, рекомбинантные цитокины и антитела к ним.

Иммунокорригирующая терапия. Оптимальным представляется применение иммуномодуляторов, позволяющих повысить сниженные параметры и ослабить гиперреактивность, т. е. восстановить нарушенные звенья иммунитета, не влияя на нормальные показатели (имунофан, тактивин, миелопид, полиоксидоний и др.). Иммунокорригирующий эффект могут дать экстракорпоральные методы (гемосорбция, плазмаферез) в комплексе с кортикостероидами.

Иммуностимулирующая терапия (индукторы интерферона, вакцинотерапия и т. д.) оправдана при выраженном ослаблении защитных звеньев иммунитета (например, при офтальмопатологии, ассоциированной с гепатитами В и С, часто рецидивирующем офтальмогерпесе). Чрезмерная иммуностимуляция, как и цитокинотерапия, может вызвать тяжелые осложнения и имеет противопоказания, например при кератопластике.

Цитокинотерапия направлена на устранение дефицита защитных факторов, наиболее важных при конкретной форме офтальмопатологии. В онкологии известны так называемые ЛАК-клетки - клетки крови опухоленосителей, которые обрабатывают in vitro IL-2 (с целью расширения спектра цитотоксического действия натуральных киллеров) и затем возвращают в организм больного (адаптивная терапия). У пациентов с увеальными меланомами рекомбинантный IL-2 (ронколейкин системно) устранял патогенетически неблагоприятный избыток в крови растворимого рецептора к IL-2 и способствовал выработке необходимого (TNF).

Локальную цитокинотерапию (инстилляция естественного комплекса аутологичных или ксеногенных цитокинов) с успехом применя-

ли с целью оптимизации репаративного процесса после антиглаукоматозных операций, проникающих ранений и ожоговых травм глаза.

Цитокинотерапию необходимо применять с особой осторожностью. Получены данные, свидетельствующие об изменениях в структурах глаза (внутриглазные кровоизлияния, ретинопатия и ретинит, нейропатия, неоваскулярная глаукома и др.) вследствие системного применения препаратов интерферона у больных с гепатитами и другими тяжелыми соматическими заболеваниями. Как известно, избыток IFN-γ приводит к усилению экспрессии молекул МНС I и II класса, стимуляции продукции IL-1, IL-2, TNF и активации цитотоксических лимфоцитов, в результате чего значительно повышается риск развития аутоиммунных реакций и помутнения трансплантатов роговицы. Это ограничивает применение интерферонотерапии при кератопластике, как и при пересадке других тканей и органов.

Точкой приложения «антицитокиновой» терапии является прогностически неблагоприятная гиперпродукция цитокинов, играющих ключевую роль в патогенезе данного заболевания глаз. Терапию осуществляют с помощью селективных иммуносупрессоров, как, например циклоспорин А (ЦСА) при кератопластике или препаратов моноклональных антител к определенному цитокину, например к фактору роста эндотелия сосудов при лечении ряда тяжелых заболеваний сетчатки (см. раздел 24.6).

Трансгенную терапию рассматривают как одну из альтернативных возможностей восполнения дефектов иммунитета.

Разработка этих направлений сопряжена с рядом трудностей: накоплением антител к белкам лечебных препаратов (например, к интерферону), побочным (токсическое) действием антицитокиновых антител,

иммунным ответом, развивающимся в зоне введения (субретинально) «трансгенного» вектора и др.

Иммуносупрессивная терапия необходима для подавления аутоиммунных, воспалительных реакций. Кортикостероидные средства, в частности дексаметазон, часто недостаточно эффективны, в связи с чем возникает потребность в препаратах пролонгированного действия (например кеналог) или цитостатиках. При кератопластике, увеитах и ряде других заболеваний глаз используют селективные иммуносупрессоры ЦСА и FK-506, которые подавляют выработку IL-2 и блокируют активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, не убивая клетки. Однако при необоснованном применении подобных средств при лечении больных с ослабленным иммунитетом повышается риск развития осложнений (например, хориоретинальных дистрофий, неблагоприятных исходов кератопластики, тяжелых форм офтальмогерпеса). При использовании иммуносупрессивных препаратов необходимо учитывать угрозу обострения хронических инфекций, прежде всего группы герпеса, и осуществлять соответствующее прикрытие противовирусными средствами (под лабораторным контролем).

Вопросы для самоконтроля

1. Какова роль нарушений в иммунной системе организма в развитии заболеваний глаз?

2. Может ли поражение глаз явиться причиной нарушений в иммунной системе организма? В каких случаях?

3. Что подразумевают под понятием «иммунная привилегированность» глаза?

4. Какова практическая цель иммунологического обследования пациента с заболеванием глаз?

5. Какие иммунологические параметры важнее исследовать при заболеваниях глаз: показатели врожденного или адаптивного, клеточного или гуморального, местного или системного иммунитета?

6. Какие анамнестические, клинические и другие данные необходимо учитывать при интерпретации результатов иммунологического обследования пациентов с заболеваниями глаз?

7. Какие признаки вторичного иммунодефицитного состояния обнаруживают при ожогах глаз? Как долго они сохраняются?

8. Каковы показания к назначению иммуносупрессивной терапии при пересадке роговицы? Почему противопоказаны иммуностимулирующие препараты (например, интерфероны и их индукторы)?

9. Какие иммунологические факторы повышают риск послеоперационных осложнений при хирургическом лечении катаракт?

10. Каковы с иммунологической точки зрения оптимальные сроки для выполнения экстракции катаракты на втором глазу при двусторонних врожденных катарактах?

11. Какие иммунокорригирующие средства применяют при лечении возрастных заболеваний сетчатки? Каков механизм их действия?

12. Назовите иммунотропные препараты, используемые в офтальмологии. При каких заболеваниях их применяют? Каковы показания к назначению этих препаратов?