Статьи Педиатрия
|
|
|
|
Принципы диагностики и лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у подростков
… увеличение групп риска детей и подростков по инфицированию и заболеванию туберкулезом служит неблагоприятным прогностическим фактором в отношении дальнейшего роста заболеваемости туберкулезом.Проблема устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам, возникшая одновременно с появлением химиотерапевтических средств, привлекла внимание исследователей задолго до того, как она приобрела практическое значение. Термин «лекарственная устойчивость» введен Эрлихом в 1907 году, когда им был обнаружен феномен приспособляемости микроорганизмов к различным неблагоприятным условиям.
В настоящее время существует четкое определение понятия лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.
Природно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза – штаммы никогда ранее не подвергавшиеся воздействию противотуберкулезных препаратов, но по своей природе устойчивые к ним. Например, M. bovis природно-устойчивы к приразинамиду, M. africanum – к тиоацетазону.
Дикие мутанты лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза – спонтанные мутанты, обнаруженные в диких штаммах с частотой, различной для каждого препарата.
Начальная (первичная) лекарственная устойчивость – наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к одному препарату и более у впервые зарегистрированных больных, ранее не принимавших противотуберкулезные препараты.
Приобретенная (вторичная) лекарственная устойчивость – устойчивость, развившаяся во время лечения у больных, имевших до начала лечения чувствительные микобактерии туберкулеза, ставшие устойчивыми в процессе лечения.
Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату.
Полирезистентность – устойчивость более чем к одному химиопрепарату (но не к рифампицину и изониазиду).
Множественная лекарственная устойчивость – устойчивость одновременно к рифампицину и изониазиду независимо от устойчивости к другим препаратам.
Данные В.И. Чуканова (2001) о механизмах развития лекарственной устойчивости. (1) Селекция – естественная резистентность в диких штаммах. В процессе химиотерапии происходит гибель чувствительных и отбор и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к тому или иному химиопрепарату. (2) Адаптация – изменение свойств микобактерий туберкулеза, адекватное изменению окружающей среды: постепенное привыканеи под воздействием химиопрепаратов. Следует учитывать, что устойчивость к химопрепаратам является стойким, длительно сохраняющимся признаком, хотя в отдельных случаях не исключается «восстановление чувствительности». Однако, по данным Р.О. Драбкиной (1967), это явление не связано с ослаблением устойчивости или полным восстановлением чувствительности ранее резистентных бактерий; чувствительные микобактерии могут попасть в мокроту из нового патологического очага в силу их быстрого размножения. (3) Мутация – изменение генома микобактерий туберкулеза под воздействием химиопрепаратов (мутагенов) без обратимости чувствительности.
В настоящее время выделяют два варианта течения туберкулеза легких, характеризующихся обострениями клинической картины и исходов, а также требующие различных методических подходов к лечению. Это (1) лекарственно-чувствительный туберкулез легких, вызванный микобактериями туберкулеза, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам и (2) лекарственно-устойчивый туберкулез легких, вызванный лекарственно-резистентными микобактериями туберкулеза к одному противотуберкулезному препарату и более. Особенно тяжело протекает лекарственно-устойчивый туберкулез у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.
Определение лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза проводится по методам, утвержденным приказом Минздрава РФ № 109 от 21.03.03.
Материалом исследования могут служить мокрота, промывные воды бронхов, бронхоальвеолярный лаваж, экссудат и другой патологический материал. С целью выявления лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза используют метод абсолютных (критических) концентраций. Этот метод основан на добавлении в плотную питательную яичную среду Левенштейна-Йенсена определенных стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными при расчете на мкг/мл. Недостатком этого метода является то, что результат определения устойчивости может быть получен через 2-3 месяца после взятия материала.
В крупных противотуберкулезных центрах, кроме метода абсолютных концентраций, используется метод определения лекарственной устойчивости в жидких средах с автоматизированной радиометрической и флуоресцентной системой учета роста микобактерий типа BACTEC, позволяющий сокращать сроки анализа до 2 недель.
Разрабатываются современные молекулярно-генетические методы диагностики резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам, которые из научно-исследовательских лабораторий переходят в арсенал практических методик. Особенно актуальным является применение методов генодиагностики для анализа резистентности у трудно культивируемых микроорганизмов, таких как Mycobacterium tuberculosis. Наиболее перспективным, быстрым и надежным методом определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является метод биологических микрочипов, который идентифицируя мутацию сразу в нескольких генах, позволяет осуществлять своего рода генетическую паспортизацию полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза. Использование биологических микрочипов дало возможность однозначной идентификации этих и других мутаций, локализованных в различных клонах гроВ-гена. Метод биологических микрочипов был разработан академиком А.Д. Мизарбековым в Институте молекулярной биологии РАН им В.А. Энгельгардта. Преимуществом этого метода является возможность получения результата в первые 2-3 дня исследования, что позволяет правильно организовать лечение с первых дней выявления туберкулеза у больного.
Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза вызывает определенные трудности вследствие (1) невозможности быстрого определения устойчивости микобактерий туберкулеза при использовании широко применяемых в настоящее время методик, а также (2) недостаточного количества резервных препаратов для больных с полирезистентностью микобактерий туберкулеза.
Принципы лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза (В.И. Чуканов, 2001): (1) использование быстрых методов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза; (2) использование в режиме химиотерапии основных противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулеза; (3) введение в режим химиотерапии 2-3 резервных препарата, которые больной еще не получал; (4) соблюдение двухэтапного характера химиотерапии; (5) применение дифференцированных сроков проведения основного курса химиотерапии в зависимости от характера лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза; (6) использование однократного (по возможности) приема суточной дозы противотуберкулезного препарата; (7) осуществление контролируемого приема всей суточной дозы противотуберкулезного препарата под непосредственным медицинским наблюдением; (8) проведение регулярного мониторинга эффективности химиотерапии по определению лекарственной резистентности один раз в месяц; (9) проведение современной коррекции режима химиотерапии после получения контрольных данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза; (10) использование патогенетических методов лечения; (11) применение оперативных вмешательств по показаниям.
Важным является индивидуализированный режим химиотерапии с подбором препаратов для каждого больного в зависимости от данных устойчивости микобактерий туберкулеза.
Все сказанное в полной мере касается и организации лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков. Лечение подростков, прежде всего, должно быть комплексным, с применением химиопрепаратов в условиях стационара, организацией полноценного питания, трудовой занятости больных, лечением сопутствующих заболеваний, применением патогенетических методов и др. При проведении химиотерапии выделяются две фазы лечения: (1) интенсивная фаза и (2) фаза продолжения лечения.
В период интенсивной фазы подросткам назначают 4-5 основных противотуберкулезных препаратов. По результатам контроля устойчивости (в фазу продолжения лечения) комбинацию препаратов меняют, назначают препараты, к которым чувствительность сохраняется. При полирезистентности и множественной лекарственной устойчивости , когда отмечается устойчивость к нескольким основным препаратам, назначаются резервные препараты (не менее двух).
В последние годы в практику лечения туберкулеза вошел препарат группы изоникотиновой кислоты – феназид, представляющий собой халатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. Феназид оказался эффективным у больных туберкулезом с плохой переносимостью изониазида и наличием гипохромной анемии. Побочных реакций на ведение феназида у подростков не наблюдалось, а явления анемии исчезали через 1-2 месяца лечения. При лечении подростков с лекарственно-устойчивым туберкулезом используется также циклосерин. Его применение дает возможность повысить эффективность лечения у 63,1% больных с ранее неблагоприятной динамикой процесса. Кроме того, для лечения подростков используются искусственный пневмоторакс, пневмоперитонеум, хирургические вмешательства.
В целом процесс лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков длителен. Интенсивная фаза составляет 3-4 месяца (используется 4-5 препаратов), фаза продолжения лечения – 8-9 месяцев (используется 3 препарата).
Заключение. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков представляет большие трудности, однако правильно подобранные оптимальные схемы лечения с учетом чувствительности микобактерий туберкулеза и индивидуальный подход к больному дают возможность получить благоприятные исходы заболевания в большинстве случаев.