Глава 9. РОЛЬ НАРУШЕНИЙ МЕХАНИЗМОВ ОНТОГЕНЕЗА В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

9.1. критические периоды в онтогенезе человека

С конца XIX в. существует представление о наличии в онтогенетическом развитии периодов наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Эти периоды получили название критических, а повреждающие факторы - тератогенных. Единодушия в оценке различных периодов как более или менее устойчивых не существует.

Некоторые ученые полагают, что наиболее чувствительными к самым разнообразным внешним воздействиям являются периоды развития, характеризующиеся активным клеточным делением или интенсивно идущими процессами дифференциации частей (структур) развивающегося организма. П.Г. Светлов, в середине XX в. внесший большой вклад в разработку проблемы, считал, что критические периоды совпадают с моментом детерминации, который определяет конец одной и начало другой, новой цепи процессов дифференциации, т.е. с моментом переключения направления развития. По его мнению, в это время имеет место снижение регуляционной способности.

Критические периоды не рассматривают как наиболее чувствительные к факторам среды вообще, т.е. результат воздействия конкретного фактора зависит от механизма этого воздействия. Вместе с тем установлено, что в некоторые моменты развития зародыши чувствительны к ряду внешних факторов, причем их реакция на разные воздействия бывает однотипной.

Критические периоды для различных органов и областей тела не совпадают друг с другом по времени. Причина нарушения развития зачатка - большая чувствительность его в данный момент к действию патогенного фактора, чем у других органов. При этом влияние разных факторов может вызвать одну и ту же аномалию. Это свидетельствует о неспецифическом ответе зачатка на повреждающие воздействия.

В то же время некоторая специфичность тератогенных факторов выражается в том, что, будучи различными, они оказывают максимальное повреждающее действие на одних и тех же стадиях развития. Чувствительность различных органов к повреждающим воздействиям зависит от стадии эмбриогенеза (рис. 9.1).

Развивающийся организм можно уподобить большому вееру. Достаточно небольших нарушений у его основания, чтобы вызвать большие изменения во всем веере. Чем раньше возникает повреждение, тем грубее бывают пороки развития. Одно из объяснений подобного феномена - действие механизма эмбриональной индукции в развитии зародыша (см. п. 8.2.8). Первичная эмбриональная индукция охватывает весь зародыш, а каждая последующая становится все более локальной. Кроме того, следует помнить о каскадном характере индукционных процессов. Действие тератогенных факторов во время эмбрионального (с 3 до 8 нед) периода может привести к врожденным уродствам, а при их действии в фетальном периоде возникают малые морфологические изменения, задержка роста и дифференциации, недостаточность питания плода и другие функциональные нарушения.

Факторы, оказывающие повреждающее действие, не всегда представляют собой чужеродные для организма вещества или воздействия. Это могут быть и закономерные влияния среды, обеспечивающие обычное нормальное развитие, но в других концентрациях, с другой силой, в другое время. К ним относят кислород, питание, температуру, соседние клетки, гормоны, индукторы, давление, растяжение, электрический ток и проникающее излучение.

П.Г. Светлов установил два общих критических периода в развитии всех плацентарных млекопитающих. Первый из них совпадает с процессом имплантации зародыша, второй - с формированием плаценты. Имплантация приходится на первую фазу гаструляции, у человека - на конец 1-й - начало 2-й недели. Второй критический период продолжается с 3-й по 6-ю неделю. По другим источникам, он включает в себя также 7-ю и 8-ю недели. В это время идут процессы нейруляции и начальные этапы органогенеза.

Повреждающее действие во время имплантации приводит к ее нарушению, ранней смерти зародыша и его абортированию. По некоторым данным, 50-70% оплодотворенных яйцеклеток не развиваются в период имплантации. По-видимому, это происходит не только от действия патогенных факторов в момент начавшегося развития, но и в результате грубых наследственных аномалий.

Рис. 9.1. Чувствительность развивающегося зародыша человека к повреждающим факторам. Заштрихованным отрезком обозначен период наиболее высокой чувствительности, незаштрихованным - период меньшей чувствительности; 1-38 - недели внутриутробного развития

9.2. классификация врожденных пороков развития

Врожденными пороками развития называют такие структурные нарушения, которые возникают до рождения (в пренатальном онтогенезе), выявляются сразу или через некоторое время после рождения и вызывают нарушение функции органа. Последнее отличает врожденные пороки развития органов от аномалий, при которых нарушение функции обычно не наблюдается. Врожденные пороки развития являются причиной приблизительно 20% смертей в неонатальном периоде, а также занимают значительное место в практике акушерства и гинекологии, медицинской генетике, детской хирургии и ортопедии, патологической анатомии. В связи с этим знания по вопросам профилактики, этиологии, патогенеза, лечения и прогнозирования врожденных пороков развития имеют большое значение.

Знакомство с закономерностями и механизмами нормального морфогенеза в процессе эмбрионального развития позволяет понять, какого рода нарушения могут привести к возникновению пороков. Кроме того, пороки развития представляют собой как бы природные эксперименты, обнаруживающие скрытые от глаз процессы. Таким образом, сами эти пороки представляют собой материал для научных поисков и обобщений. Примером могут служить врожденные пороки развития, напоминающие некоторые черты строения, свойственные другим видам взрослых позвоночных животных или их зародышам. Они позволяют осознать теснейшую эволюционно-биологическую связь человека с животными и использовать ее для иллюстрации закономерностей макроэволюции, а также для формирования естественно-исторического взгляда на возникновение и развитие человека.

Существует несколько различных критериев, на основе которых классифицируют врожденные пороки развития. Основные из них следующие: причина, стадия, на которой проявляется воздействие, последовательность их возникновения в организме, распространенность и локализация. Мы дополнительно обращаем внимание на филогенетическую значимость и нарушения основных клеточных механизмов, приводящие к пороку развития.

В зависимости от причины все врожденные пороки развития делят на наследственные, экзогенные (средовые) и мультифакторные.

Наследственными называют пороки, вызванные изменением генов или хромосом в гаметах родителей, в результате чего зигота с самого возникновения несет генную, хромосомную или геномную мутацию.

Генетические факторы начинают проявляться в процессе онтогенеза последовательно, путем нарушения биохимических, субклеточных, клеточных, тканевых, органных и организменных процессов. Время проявления нарушений в онтогенезе может зависеть от времени вступления в активное состояние соответствующего мутированного гена, группы генов или хромосом. Последствия генетических нарушений зависят также от масштаба и времени проявления нарушений.

Экзогенными называют пороки, возникшие под влиянием тератогенных факторов (например, лекарственные препараты, пищевые добавки, вирусы, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и др.), т.е. факторов внешней среды, которые, действуя во время эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.

Историческими вехами в изучении этого вопроса стали работы Ц. Сток-карта в начале XX в., впервые показавшего тератогенное действие алкоголя, и работы офтальмолога Н. Грегга, открывшего тератогенное действие вируса краснухи (1941). Трагическое событие произошло в 1959-1961 гг., когда после применения беременными женщинами прошедшего все требуемые доклинические и клинические исследования (испытания) нейролептика талидомида в ряде стран Запада родились несколько десятков тысяч детей с тяжелыми врожденными пороками (обычно отсутствие дистальных, начиная с предплечья или голени, частей верхних и нижних конечностей). Дело в том, что эмбриотоксическое действие препарата проявлялось у приматов и не проявлялось у грызунов и других наиболее часто используемых лабораторных животных.

Поскольку средовые экзогенные факторы в конечном итоге оказывают влияние на биохимические, субклеточные и клеточные процессы, механизмы возникновения врожденных пороков развития при их действии такие же, как при генетических причинах. В результате фенотипи-ческое проявление экзогенных и генетических пороков бывает весьма сходным, что обозначается термином фенокопия. Для выявления истинных причин возникновения пороков в каждом конкретном случае следует привлекать множество различных подходов и критериев.

Мультифакторными называют пороки, которые развиваются под влиянием как экзогенных, так и генетических факторов. Вероятнее всего бывает так, что экзогенные факторы нарушают наследственный аппарат в клетках развивающегося организма, а это приводит по цепочке ген-фермент (белок)-признак к фенокопиям. Кроме того, к этой группе относят все пороки развития, в отношении которых четко не выявлены генетические или средовые причины.

Установление причины врожденных пороков имеет большое прогностическое значение для носителя этих пороков и профилактическое - в отношении последующего потомства. В настоящее время медицинские генетики и патологоанатомы существенно продвинулись в области так называемого синдромологического анализа. Синдромологический анализ - обобщенный анализ фенотипа больных с целью выявления устойчивых сочетаний признаков. Овладение им помогает в установлении причины возникновения пороков и основных патогенетических механизмов развития пороков.

В зависимости от стадии, на которой проявляются генетические или экзогенные воздействия, все нарушения, происходящие в пренатальном онтогенезе, подразделяют на гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии. Если нарушения развития на стадии зиготы (гаметопатия) или бластулы (бластопатия) очень грубые, то дальнейшее развитие, видимо, не идет и зародыш погибает. Эмбриопатии (нарушения, возникшие в период от 15 сут до 8 нед эмбрионального развития) как раз составляют основу врожденных пороков, о чем уже говорилось выше. Фетопатии (нарушения, возникшие после 10 нед эмбрионального, внутриутробного развития) представляют собой такие патологические состояния, для которых, как правило, характерны не грубые морфологические нарушения, а отклонения общего типа: в виде снижения массы, задержки интеллектуального развития, различных функциональных нарушений. Очевидно, что наибольшее клиническое значение имеют эмбриопатии и фетопатии.

В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки. Первичные пороки обусловлены непосредственным действием тератогенного фактора, вторичные пороки представляют собой осложнения первичных пороков развития и всегда патогенетически с ними связаны. Выделение первичных пороков из комплекса нарушений, обнаруженных у пациента, имеет большое значение для медико-генетического прогноза, поскольку риск определяется по основному пороку.

По распространенности в организме первичные пороки подразделяют на изолированные, или одиночные, системные, т.е. в пределах одной системы, и множественные, т.е. в органах двух систем и более. Комплекс пороков, вызванный одной ошибкой морфогенеза, называют аномаладом.

В основу классификации врожденных пороков, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), положен анатомо-физиологический принцип (по месту локализации).

По клеточным механизмам, которые преимущественно нарушены при том или ином врожденном пороке развития, можно выделить пороки, возникшие в результате нарушения размножения клеток, миграции клеток или органов, сортировки клеток, дифференцировки, а также гибели клеток. Нарушение перечисленных клеточных механизмов может привести к слишком малым или, наоборот, слишком большим размерам органов или их частей, к недостаточному или, напротив, очень сильному рассасыванию тканей в органах, к изменению положения отдельных клеток, тканей или органов относительно других клеток, тканей и органов, к нарушениям дифференцировки, так называемым дисплазиям (см. гл. 8).

По филогенетической значимости можно все врожденные пороки развития разделить на филогенетически обусловленные и не связанные с предшествующим филогенезом, т.е. нефилогенетические.

Филогенетически обусловленными называют такие пороки развития человека, которые по виду напоминают органы животных из типа Хордовые и подтипа Позвоночные. Если они напоминают органы пред-ковых групп или их зародышей, то такие пороки называют анцестраль-ными (предковыми) или атавистическими. Примерами могут служить несращение дужек позвонков, шейные и поясничные ребра, несращение твердого нёба, персистирование (сохранение) висцеральных дуг и др. Если пороки встречаются у эволюционно родственных групп организмов и являются выражением закона гомологических рядов (сформулирован Н.И. Вавиловым), то их называют аллогенными. К последним можно отнести ахондроплазию, гемофилию, альбинизм, синдром Дауна. Филогенетически обусловленные пороки показывают генетическую связь человека с другими Хордовыми и(или) Позвоночными, а также помогают понять механизмы возникновения пороков в ходе эмбрионального развития.

Нефилогенетическими являются такие врожденные пороки людей, которые не имеют аналогов у нормальных предковых или современных форм хордовых и позвоночных животных. К таким порокам можно отнести, например, двойниковые уродства, эмбриональные опухоли (тератомы), которые появляются в результате нарушения эмбриогенеза, не отражая филогенетических закономерностей.

9.3. значение нарушения механизмов онтогенеза в формировании пороков развития

При изложении клеточных механизмов эмбриогенеза в гл. 8 приводились примеры, иллюстрирующие, как нарушение этих механизмов может

приводить к формированию врожденных пороков развития. В данной главе описаны лишь некоторые пороки развития тех органов, морфогенез которых был рассмотрен в гл. 7. Их следует рассматривать как отдельные примеры, подкрепляющие обоснованность изучения онтофилогенетиче-ских предпосылок формирования врожденных пороков развития.

Различные варианты расщелины позвоночника как бы соответствуют очень древнему примитивному строению его у низших позвоночных. Скрытая расщелина позвоночника (spina bifida occulta) - это дефект в виде аплазии спинных дужек и остистых отростков (рис. 9.2, а). Дужки позвонков при нормальном развитии образуются из мигрирующих клеток склеротомов под индуцирующим влиянием со стороны хорды, спинного мозга и спинномозговых узлов. При описываемом пороке

Рис. 9.2. Различные варианты расщелины позвоночника: а - скрытая расщелина; б - полный рахисхиз; в, г - кистозная расщелина; 1 - кожа; 2 - пучок волос; 3 - твердая мозговая оболочка; 4 - субарахноидальное пространство; 5 - спинной мозг; 6 - тело позвонка; 7 - открытая нервная пластинка; 8 - спинной чувствительный узел

происходит остановка их развития, что, вероятно, может быть связано с нарушением необходимых индуцирующих воздействий.

Скрытые формы расщелины первого крестцового позвонка встречаются среди людей с частотой около 10%, а первого шейного - с частотой около 3%. Как правило, спинной мозг и спинномозговые нервы не изменены и не имеется никаких серьезных нарушений. Кожа над дефектом также не изменена, но иногда порок можно заподозрить по небольшой ямочке или пучку волос над ним. Чаще всего дефект выявляется как рентгенологическая находка. О возможной наследственной природе порока свидетельствуют такие данные: скрытые формы расщелины дужек позвонков встречаются у 14,3% матерей, у 6,1 % отцов и у 26,8% сибсов пробандов с различными формами несращения нервной трубки и позвонков.

Более грубый порок - кистозная расщелина позвоночника (spina bifida cystia) и полный рахисхиз. Кистозная расщелина характеризуется наличием грыжевого мешка (рис. 9.2, в, г), а полный рахисхиз - дефектом мозговых оболочек, мягких покровов и лежащим открыто в виде пластинки или желоба спинным мозгом (рис. 9.2, б). В последнем случае нервные валики не соединяются в трубку либо из-за ослабления индуцирующего влияния подлежащей хорды, либо из-за действия тератогенных факторов на нейроэпителиальные клетки.

Пороки развития звукопроводящей системы среднего уха могут быть причиной врожденного нарушения слуха наряду с нарушениями других отделов слухового анализатора. Врожденная фиксация стремечка приводит к врожденной проводниковой глухоте при нормальном развитии уха в остальном. Дефекты молоточка и наковальни часто сочетаются с синдромом первой дуги. Механизмами возникновения подобных пороков развития могут быть нарушения рассасывания (гибели) молодой соединительной ткани в барабанной полости и остановка развития всей области первой висцеральной дуги. Большинство видов врожденной глухоты обусловлены генетически и носят наследственный характер.

Атрезия наружного слухового прохода возникает из-за ослабления процесса канализации (рассасывания пробки наружного слухового прохода) в области первого жаберного кармана. Этот врожденный порок также часто сочетается с синдромом (аномаладом) первой дуги - аномалад.

Среди пороков развития челюстно-лицевой области наиболее распространены врожденные расщелины губы и неба. Частота типичных расщелин составляет 1:700-1:1000 новорожденных. Чаще подоб-

Рис. 9.3. Различные варианты расщелины твердого неба и губы: а - односторонняя расщелина губы; б - неполная расщелина неба; в - неполная двусторонняя расщелина губы и неба; г - полная односторонняя расщелина губы и нёба; 1 - ноздря; 2 - губа; 3 - верхняя челюсть; 4 - первичное небо; 5 - вторичное небо; 6 - фильтрум

ные дефекты встречаются у мальчиков, у них же наблюдаются более тяжелые формы патологии. Расщелины губы и неба могут быть изолированными, нередки также и сочетания расщелины неба с расщелиной губы (рис. 9.3).

Эти нарушения весьма разнообразны по своей природе. Они могут быть моногенными, быть одним из компонентов множественных пороков при хромосомных нарушениях, иметь мультифакторную природу или быть следствием воздействия средовых факторов. Врожденные расщелины имеют разнообразную форму и протяженность, однако во всех случаях причинами пороков являются нарушения размножения, перемещения, дифференцировки и других клеточных механизмов при срастании закладок в ходе формирования верхней челюсти, твердого неба, верхней губы. Значительную роль в патогенезе таких дефектов играет

нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий в зачатках образующихся структур.

Патологии формирования зубов также связаны с нарушением клеточных процессов и индукционных взаимодействий. Механизмы формирования пороков развития зубов можно лучше понять, если рассматривать этот процесс на разных стадиях. Так, на начальном этапе эпителиальная зубная пластинка индуцирует закладку и формирование зубных зачатков. Аномалии зубной пластинки в зависимости от их объема приводят к адентии или гиподентии (отсутствию всех или части зубов).

К гиподентии может приводить также нарушение пролиферации клеток зубного сосочка, что обусловливает замедление или остановку развития эмалевого органа. Избыточная пролиферация клеток зубного сосочка может иметь следствием тауродентизм (рис. 9.4) - зубы с увеличенной пульповой камерой (бычий зуб).

Результат нарушений на этапе гистогенеза - аномальная структура зубов. Так, неправильное развитие внутреннего эпителия эмалевого органа приводит к нарушению дифференцировки одонтобластов, и они теряют или, наоборот, приобретают избыточную способность стимулировать образование амелобластов. Вследствие этого может наблюдаться микродентия (уменьшенный размер коронки зуба), макродентия (более крупные, чем в норме, зубы), наличие добавочных бугорков на коронках зубов и другие аномалии.

На завершающих этапах формирования зубов возможны нарушения в виде дисплазии (аномалии развития в виде необразования) или чаще гипоплазии (недостаточного развития образования) дентина и эмали, а также нарушения их минерализации. Подобные же отклонения возможны и при формировании цемента.

Рис. 9.4. Тауродентизм: а - нормальная пульповая камера; б - увеличенная пульповая камера

Частота различных заболеваний зубов зависит от этиологии дефекта, от того какая генерация зубов вовлечена, наблюдаются также межпопуляци-онные различия. Так, частота агенезии молочных зубов составляет в среднем 1,4%, постоянных - от 1,6 до 10%. Чаще всего наблюдается отсутствие латеральных резцов, вторых малых коренных зубов и третьих моляров. Частота другой аномалии - тауродентизма демонстрирует значительные межрасовые и межэтнические различия. Увеличенная пульповая камера регистрируется у 0,5% японцев, 0,6-3,2% европейцев и 4,4% африканцев.

Пороки развития пищеварительной системы выражаются в недоразвитии (гипогенезия) или полном отсутствии развития (агенезия) участков кишечной трубки или ее производных, в отсутствии естественного отверстия, сужении канала, персистировании эмбриональных структур, незавершенном повороте и гетеротопии различных тканей в стенку желудочно-кишечного тракта.

Атрезии (заращения) и стенозы (сужения) встречаются с частотой примерно 0,8 на 1000 новорожденных. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм их возникновения. По одной из них, это пер-систирование физиологической атрезии, заключающееся во временной закупорке просвета кишечной трубки на 6-й неделе развития в связи с нарушением реканализации. По другой - это сосудистая недостаточность. В эксперименте на собаках путем перевязки у плодов верхней брыжеечной артерии удалось получить некоторые формы атрезии и стеноз. Есть гипотеза внутриутробного воспалительного процесса. Этиология (причины) этих пороков гетерогенна (разнообразны). Среди изолированных пороков, по-видимому, большинство мультифакторны, а среди тех, что являются компонентами множественных врожденных пороков, значительная часть - результат хромосомных и генных мутаций.

Один из распространенных врожденных пороков средней кишки - незаращение проксимального отрезка внутрибрюшной части желточного протока и выпячивание стенки подвздошной кишки длиной от 1 до 15 см на расстоянии 10-25 см у детей и 40-80 см у взрослых от подвздошно-слепокишечной (баушниевой) заслонки. Этот порок получил название дивертикула Меккеля (по имени исследователя). Он обнаруживается примерно у 2% населения (в 80% случаев у мужчин). В половине случаев он диагностируется случайно, а в остальных случаях - в связи с воспалительными процессами, непроходимостью и кровотечениями кишечника. В 10% случаев дивертикул Меккеля сочетается с другими врожденными пороками. Некоторые варианты пороков развития эмбриональных структур желточного протока показаны на рис. 9.5.

Рис. 9.5. Различные варианты остатков желточного протока: а - дивертикул Меккеля; б - пупочно-подвздошный свищ (персистирование желточного протока); в - фиброзный шнур, соединяющий подвздошную кишку с пупком; 1 - подвздошная кишка; 2 - дивертикул Меккеля; 3 - пупочно-подвздошный свищ; 4 - фиброзный шнур

Рис. 9.6. Персистирование клоаки: 1 - мочевой пузырь; 2 - матка; 3 - прямая кишка; 4 - клоака

Из многочисленных вариантов врожденных пороков прямой кишки и анального отверстия отметим персистирование клоаки (рис. 9.6), возникающее в результате нарушения разделения клоаки на мочеполовой синус и прямую кишку. Этот порок представляет собой недоразвитие мочеполовой перегородки и отражает эволюционно более древнее состояние органа.

Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы насчитывают десятки разновидностей. Частота встречаемости - 6-10 на 1000 новорожденных. Пороки сердечно-сосудистой системы бывают изолиро-

ванными и в сочетании с пороками других систем, т.е. множественными пороками. Изолированные пороки чаще мультифакторные, но известны также доминантные и рецессивные мутантные формы. Среди пороков, входящих в группу множественных, поражение сердечно-сосудистой системы часто является составной частью хромосомных и/или моногенных синдромов. Пороки сердечно-сосудистой системы в основном представляют собой либо недоразвитие каких-либо структур в эмбриогенезе, либо персистирование этих эмбриональных структур, в то время как они должны видоизменяться и принять дефинитивный вид. Иногда встречаются грубые нарушения топографии сердца и сосудов. Цитологическими механизмами, как и в случаях других пороков развития, служат, видимо, нарушения индукционных взаимодействий, размножения, миграции, адгезии или избирательной гибели клеток, значение которых в нормальном морфогенезе сердца и артерий было показано в п. 7.5.2.

Примеры некоторых врожденных пороков сердца и крупных артерий иллюстрируют вышеизложенные положения. Эктопия сердца - расположение сердца вне грудной полости. Различают шейную, абдоминальную и экстрастернальную эктопию. Шейную эктопию объясняют задержкой перемещения сердца с места формирования его зачатка в шейной области в переднее средостение. Этот порок приводит к гибели сразу после рождения. Он отражает онтофилогенетическую зависимость.

Правосторонняя дуга аорты развивается из эмбриональной правой дуги при редукции левой, или двойные дуги аорты, представленные двумя стволами, из которых один впереди трахеи, а другой позади пищевода. При изолированных пороках такого типа клинические проявления зависят от степени сдавления пищевода и трахеи. Оба связаны с нарушениями дифференцировки эмбриональных артериальных дуг.

Открытый артериальный (боталлов) проток (персистирование артериального протока) встречается с частотой около 1 на 1000 новорожденных.

Тетрада Фалло - стеноз легочного ствола, высокий дефект межжелудочковой перегородки, правосмещение устья аорты и приобретенная гипертрофия правого желудочка. Порок возникает в результате праводеленности артериального конуса и неслияния всех компонентов, образующих межжелудочковую перегородку. Частота - 0,7 на 1000 новорожденных, прогноз неблагоприятный (рис. 9.7).

Рис. 9.7. Фронтальный срез сердца с тетрадой Фалло: 1 - стеноз легочного ствола; 2 - транспозиция аорты; 3 - дефект межжелудочковой перегородки; 4 - гипертрофия правого желудочка; стрелками показано направление движения крови

Вопросы для самоконтроля

1. Перечислите и охарактеризуйте критические периоды в онтогенезе человека.

2. Какие выделяют группы пороков человека? На чем основываются классификации пороков?

3. Приведите примеры пороков органов различных систем у человека. С нарушениями каких механизмов развития связано их формирование?