Онкология: учебник для вузов / Вельшер Л.З., Матякин Е.Г., Дудицкая Т.К., Поляков Б.И. - 2009. - 512 с.
|
|
|
|
ГЛАВА 7. ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В настоящее время онкология располагает мощными методами лечения рака, которые позволяют добиться успеха, особенно на ранних стадиях заболевания. Для лечения опухолевой болезни существуют три основных метода: хирургический, лучевой и лекарственный. С последним часто объединяют все системные способы воздействия на опухоль: гормонотерапию, иммунотерапию, иногда разные виды биотерапии.
Хирургический метод предполагает непосредственное удаление опухоли с соблюдением обязательных правил абластики, специфических принципов онкохирургии. Лучевая терапия - воздействие на опухоль потоком того или иного вида излучения (рентгеновские лучи, гамма-лучи, поток быстрых электронов и т.д.). Химиотерапия - введение в организм лекарственных препаратов, оказывающих повреждающее действие преимущественно на опухолевые клетки. В ряде случаев химиопрепараты могут полностью уничтожать опухоль, но чаще - тормозить ее развитие.
Хирургический метод и лучевое лечение являются локальными методами, воздействующими непосредственно на зону роста самой опухоли, окружающие ткани и пути регионарного метастазирования. Химиотерапия - системный метод лечения, так как препараты действуют на опухолевые клетки в любом месте организма. По современным представлениям, все злокачественные опухоли являются системными заболеваниями. Наиболее целесообразно применение именно химиотерапии. Отсутствие возможности (за редким исключением) изолированного воздействия химиопрепаратов на опухолевые клетки ограничивает ее применение.
Накопленный современной онкологической практикой опыт позволяет при полноценном диагнозе (локализация, стадия, степень дифференцировки, местная распространенность или генерализация) четко рекомендовать наиболее эффективные способы лечения процесса. В случаях ранних стадий злокачественных новообразований или при длительном местном распространении, что является достаточно типичным для опухолей головы и шеи, оправдано и эффектив-
но хирургическое или лучевое лечение, т.е. локальное, являющееся пока основным методом лечения большинства опухолей.
Хирургические вмешательства применялись в лечении онкологических больных давно. Реальные успехи от использования опе- раций появились после формирования основных представлений об опухолевой болезни, как о болезни клетки, т.е. в конце ХIХ-начале ХХ вв. Тогда же были разработаны основные варианты операций и разработаны специальные правила абластики, тщательное соблюдение которых значительно повышает процент успеха хирургического вмешательства. В модифицированном виде большинство этих стан- дартных операций используется и в настоящее время.
Начало развития лучевого лечения злокачественных опухолей относится к первой трети ХХ в. Этот способ лечения для целого ряда новообразований стал методом выбора. В лучевом лечении разрабо- таны различные варианты дистанционного и контактного воздействия на опухоль: дистанционная и внутриполостная гамма-терапия, рентгенотерапия, внедрение носителей излучения в опухолевую ткань (иглы, нити) и т.д. Используются различные приспособления и модификации для защиты здоровых тканей, попадающих в зону облучения.
Начиная с 40-х гг. ХХ в., получила развитие специальная лекарственная терапия злокачественных опухолей. Химиотерапия включает в себя все методы лекарственного воздействия на опухоль: хими- олечение, гормонотерапию, иммунотерапию. Ведутся непрестанно поиски других методов лечения. Активно разрабатываются методы биотерапии рака и фотодинамическая терапия.
За редким исключением любое специальное противоопухолевое лечение следует назначать после морфологической верификации патологического процесса. Кроме подтверждения злокачественности процесса для выбора оптимальной лечебной тактики большое значение имеют макроскопическая форма роста и определенная при морфологическом исследовании степень дифференцировки опухоли.
Современные стандарты радикального лечения онкологических больных предполагают использование всех существующих методов специального противоопухолевого лечения в различном сочетании, что позволяет получать значительно более эффективные результаты, чем от применения одного из видов лечения. Для каждого вида и локализации опухолей известны свои оптимальные варианты лечения, наиболее часто обеспечивающие выздоровление.
Лучшие результаты дает, как правило, комплексная терапия, если она показана и осуществима по объективному статусу больного. Все варианты специального противоопухолевого лечения не безразличны для больного, часто наносят существенный урон деятельности внутренних органов, гормональному статусу и иммунитету. После установления диагноза опухолевого заболевания и оценки распространенности и степени злокачественности прежде чем решать лечебно-тактические задачи, необходимо охарактеризовать общее состояние пациента. С помощью традиционных методов обследования нужно оценить состояние сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, поджелудочной железы и эндокринной системы. Функциональные нарушения, обнаруженные при обследовании, существенным образом влияют на выбор лечебной тактики.
В каждом конкретном случае опухолевого заболевания лечебная тактика первичного лечения определяется консилиумом в составе трех специалистов: хирурга, лучевого и химиотерапевта. Так опре- деляют, какой из существующих вариантов лечения на каком этапе, в каком режиме должен быть использован у данного больного. В случаях появления рецидивов и метастазов, а также при появлении другой опухоли обсуждение плана первичного лечения ех consilium также должно неукоснительно исполняться. Коллегиально обсуждается возможность выполнения радикального лечения в полном объеме с учетом возможных осложнений течения как самого опухолевого процесса, так и сопутствующей патологии. Последняя нередко существенно ограничивает возможности лечения. Они, как и подробная характеристика самой опухоли, должны быть представлены на консилиуме.
В онкологической практике следует различать:
'комбинированное лечение - при использовании нескольких различных методов, имеющих одинаковую направленность; например местное воздействие на опухоль - лучевое и затем операция или в обратном порядке - операция затем облучение;
• сочетанное лечение - применение в рамках одного метода различных способов его проведения, например два вида облучения - дистанционная гамма-терапия и какой-либо из вариантов контактного облучения, химиотерапия + гормонотерапия и др.;
'комплексное лечение - включает противоопухолевое воздействие как местно-регионарного, так и общего типа, например
облучение, операция, полихимиотерапия. Порядок их проведения также может быть различным, но предусматривает исполь- зование трех и более видов лечения: лучевой + химиотерапия + операция, возможно включение фотодинамической терапии и/ или биотерапии и т.д. Для большинства опухолей после проведенного радикального лечения опасность рецидива и метастазов особенно актуальна на протяжении 5 последующих лет. После этого срока смертность среди лиц, перенесших лечение по поводу опухоли, практически совпадает с таковой в соответствующих возрастных группах. Особенно небла- гоприятными в отношении возможности возобновления опухолевого роста являются первые 2 года после радикального лечения. На 3-м году частота рецидивов и метастазирования резко падает. По истечении 3 лет после проведенного радикального лечения ведущими моментами при отсутствии признаков рецидива практически для всех больных становятся степень нарушения функции, осложнения и последствия специального лечения. На протяжении 4-го и 5-го годов отмечаются лишь единичные случаи возобновления опухолевого роста, вследствие чего опасность рецидива или метастазирования в этом периоде перестает быть ведущей в прогностической оценке больного.
Стандартные виды лечения опухолей различны для местно распространенных процессов, диссеминированных и «системных» опу- холевых заболеваний. В большинстве случаев при процессах, имеющих локорегионарный вариант распространения, первичное лечение носит характер также только местного воздействия. Основные виды местнорегиональной терапии - хирургическое и лучевое лечение, фотодинамическая терапия.
Варианты системной химиотерапии разработаны для опухолевой патологии, имеющей изначально системное распространение: лейко- зы или опухоли с ранним, обычно субклиническим, метастазированием (рак молочной железы, герминогенные опухоли и др.).
7.1. ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ
Хирургический метод остается ведущим в лечении значительного количества онкологических заболеваний. Задачи, решаемые в ходе хирургического вмешательства, различны. В связи с этим различают несколько вариантов операции, в зависимости от цели хирургического вмешательства.
Чаще всего операцию выполняют при установленном морфологическом диагнозе и при наличии адекватных представлений о распространенности опухоли. В таких случаях выполняется радикальная операция, удаление первичной опухоли в пределах здоровых тканей, при этом предполагается удаление всей опухоли с надеждой на полное излечение. Операция может быть дополнена химиотерапией и/или облучением. Проблема радикальности вмешательства в онкологии пока не решена и весьма дискутабельна. Не всегда оправдывает себя принцип: шире резекция - меньше вероятность локального рецидива. Большинство больных погибают не от локорегионарных, а от отдаленных метастазов.
При значительном распространении опухоли дополнительное использование лучевого и лекарственного воздействия на опухоль до операции позволяет уменьшить объем опухоли, в результате чего достаточно часто оказывается возможным выполнение хирургического вмешательства, которое можно расценить как радикальное. В таких случаях выполняют расширенные операции, когда в объем удаляемых тканей включаются соседние или отдаленные лимфатические коллекторы. В ряде случаев требуется выполнение комбини- рованных операций. Под комбинированными понимают операции, при которых кроме пораженного органа удаляется частично или полностью соседний орган. Хотя представление о радикализме в онкологии весьма условно, так как истинная биологическая радикальность оценивается не на момент вмешательства, а лишь по истечении нескольких лет, дать клиническую оценку варианта проводимого лечения совершенно необходимо.
Основные принципы онкологической операции: соблюдение зональности и футлярности. При выполнении операции по поводу злокачественных новообразований является обязательным соблюдение принципов абластики и антибластики. С этой целью соблюдаются анатомичность и футлярность оперирования на органе, удаление зон регионарного метастазирования единым блоком с пораженным органом. В операционном поле осуществляется сначала перевязка артерий, потом вен, так как обратный порядок перевязки сосудов ведет к повышению кровяного давления в зоне опухоли и увеличению ее лимфогенного распространения. Необходимо в ходе операции максимально щадящее отношение к пораженному органу для уменьшения канцеремии, которая во время операции наблюдается у 40% больных. Непременным условием является частая смена
операционного белья и отграничение опухоли салфетками для профилактики имплантационных метастазов. Опухоль удаляют в пределах здоровых тканей, фасциального футляра или с частью органа иногда пораженных соседних органов. Удаление регионарных лимфатических коллекторов производится в едином блоке. Необходим гистологический контроль по линии резекции. При выборе границ резекции необходимо максимальное сохранение функции свободных от опухоли частей органов. В настоящее время активно применяются и такие принципы антибластики, как применение во время операции специфических противоопухолевых средств: введение химиопрепаратов в полости, облучение операционного поля после удаления опухоли.
Необходимость выполнения этих требований доказывается тем, что результаты 5-летнего наблюдения после хирургического лечения большинства злокачественных опухолей в общехирургических стационарах в среднем более чем в три раза ниже, чем после лечения в специализированных онкологических клиниках (например, для рака желудка 12% против 37%).
Паллиативную и симптоматическую операции применяют также при полноценном представлении о характере и распространенности опухоли. В отечественной практике принято различать эти понятия. Симптоматическая операция ликвидирует какой-либо симптом, иногда путем воздействия на опухоль (см. гл. 28 «Симптоматическое лечение»). При паллиативной операции временный лечебный эффект осуществляется путем воздействия на объем опухоли, причем ликвидируется обычно и ведущий симптом проявления заболевания.
Симптоматическое лечение можно проводить на любом этапе лечения или наблюдения за онкологическим больным. Такие операции выполняют иногда до начала радикального лечения, например трахеостомию - до начала лучевого лечения при угрозе стеноза гортани, эпицистостомию - при задержке мочи и др. Если радикальное лечение невыполнимо, то хирургическое лечение в полном объеме не проводят. В таком случае хирургическое вмешательство направлено не на излечение больного, а на улучшение его состояния. Наиболее часто осложнениями, требующими симптоматического хирургического вмешательства, сопровождаются опухоли полых органов. Это могут быть нарушения проходимости - стеноз выходного отдела желудка, пищевода, обтурационная толсто- или тонкокишечная непроходимость.
Затем по частоте следуют кровотечения, перфорации полых органов, формирование фистул (межорганных). Достаточно часто развивается воспалительный процесс - в виде инфильтрата, абсцесса и т.д. Опухолевый стеноз бронха приводит к развитию ателектаза соответствующего сегмента или доли легкого и пневмонии. Рост опухоли может приводить к компрессии соответствующих трубчатых структур и развитию гидронефроза (при компрессии мочеточника), венозных тромбозов, компрессионной кишечной непроходимости, тяжелых неврологических расстройств. Симптоматическое хирур- гическое вмешательство обычно значительно меньше по объему, чем стандартное, выполняется только с целью ликвидации какого-либо симптома, обусловленного опухолью: остановки кровотечения, ликвидации очага воспаления, вскрытия абсцесса, пересечения крупного нервного ствола в целях обезболивания и т.д. В настоящее время операцию, начатую как симптоматическую, обычно выполняемую по экстренным показаниям, например по поводу кровотечения легочного, маточного, желудочно-кишечного, расширяют, если это возможно, до паллиативной (циторедуктивной).
Паллиативный (от лат. pallio - прикрывать, сглаживать) вариант операции предполагает вмешательство, при котором не ставится задача полной ликвидации опухоли. Как более радикальный вариант лечения, чем симптоматическая операция, выступает паллиативная операция, выполняемая на первичном очаге.
При наличии отдаленных метастазов, когда излечение заведомо недостижимо, выполняют паллиативные операции - удаление пер- вичной опухоли в объеме типового радикального вмешательства или частичного удаления опухоли. Паллиативная операция при местном распространении опухоли достаточно часто представляет собой вмешательство примерно такого же объема, как и стандартное, но явно не радикальное, когда распространенность опухоли на соседние жизненно важные органы не позволяет захватить нужный объем тканей. Остатки опухоли помечают маркерами для разметки зоны последующего облучения и оценки эффективности дальнейшего лечения или слежения за прогрессированием процесса. Показания к паллиативной резекции возникают при опухолях, высокочувствительных к лучевым и лекарственным методам лечения, например при гемобластозах. В таких случаях хирург удаляет основной массив опухоли или метастазы с надеждой на успех дополнительного лечения.
Паллиативные операции имеют определенное значение и в облегчении тяжелых страданий больных. Они приводят к уменьшению болевого синдрома, улучшению функции окружающих органов, устранению других тягостных симптомов. В связи с достижениями современной химиотерапии такие вмешательства, ликвидирующие в организме большой массив опухоли, позволяют провести вариант системного лечения даже в стадии генерализации процесса.
В настоящее время паллиативные хирургические вмешательства выполняют и на органах, где обнаружены солитарные или единичные (не более 3) метастазы. Такими органами чаще всего бывают легкие и печень. Единичные отдаленные метастазы могут быть самой разнообразной локализации: яичники, ткани передней брюшной стенки или наружные покровы грудной клетки и т.д. Из органов головы и шеи чаще всего в щитовидной железе бывают солитарные метастазы из отдаленных органов (рака почки, гематосаркомы, герминогенные опухоли и др.).
Солитарные и даже единичные метастазы в головной мозг, солитарные костные метастазы также могут быть удалены хирургическим путем. В ряде случаев удаляют только отдаленные метастазы, если они единичные или сгруппированы локально (в легком, печени и др.), а характер первичного процесса не угрожает быстрой диссеминацией. Например, подобные свойства отмечены при опухолях почки. Дополнительные методы (лекарственная и гормонотерапия) назначают после операции для замедления прогрессирования про- цесса (адъювантная химиотерапия).
Показания к паллиативным вмешательствам расширяются по мере совершенствования лучевых и лекарственных методов лечения. Успехи химиолучевого лечения в начале 1990-х гг. позволили существенно увеличить выживаемость при ряде локализаций опухолей внутренних органов, когда радикальное вмешательство заведомо невозможно из-за технических особенностей. Так паллиативные операции стали компонентом комбинированного лечения. В таких случаях их называют циторедуктивными (kytos - клетка, + reductio - уменьшение). Перед хирургом может быть поставлена задача выполнения циторедуктивной операции, когда радикальная операция не возможна, хирургическое вмешательство выполняется только с целью удаления максимальной массы опухоли с последующим назначением химиотерапии и/или облучения. Эта методика широко применяется у больных раком яичка и яичников, а также при других
опухолях в распространенной стадии процесса, как обязательная часть комплексного лечения, если морфологическая структура позволяет рассчитывать на хороший эффект от химиолучевого лечения. После этого остается первичный очаг или метастазы и появляются условия для эффективного воздействия на опухоль с использованием химиоили лучевой терапии. Особенно ценным является сохранение удовлетворительного качества жизни при таком лечении. В настоящее время эта тактика применяется в ведущих онкологических учреждениях нашей страны и при других локализациях опухолей. Первичные опухоли любой локализации (почки, толстой кишки, молочной железы и др.) можно удалять при наличии отдаленных метастазов.
При отсутствии адекватных представлений о морфологической структуре и распространенности опухоли используют диагностичес- кие хирургические вмешательства. Операцию в объеме биопсии опухоли выполняют, если имеются объективные трудности в постановке морфологического диагноза. Эти затруднения бывают связаны либо с сильно выраженным в опухоли стромальным компонентом и в связи с этим отсутствуют информативные клетки в неоднократно получаемых пунктатах, либо из-за расположения в трудно доступном месте (под основанием черепа, в глубоких зонах лица). Иногда представления о морфологической структуре опухоли не получают в связи с затруднением трактовки редкой цитологической картины и др.
В таких случаях выполняют диагностическую операцию в объеме или удаления кусочка опухоли, или энуклеации образования, если это не сопряжено с техническими трудностями. При операции выполняют забор материала также в связи с необходимостью получения значительного количества материала для адекватной диагностики, например гемобластозов, или для выполнения некоторых специфических, биохимических реакций и тестов с тканью опухоли, например определение уровня рецепторов гормонов в опухоли. В ряде случаев необходимо установить стадию процесса, тогда производят ревизию полости грудной или брюшной и биопсию из разных участков для уточнения характера и распространенности процесса. К разряду диагностических относят операции second-look - диагностическая операция, которую выполняют для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после химиотерапии. Эти хирургические вмешательства широко не применяют, так как не приводят к улучшению выживаемости.
При отсутствии полноценного диагноза, при подозрении на опухоль может быть произведена и профилактическая операция с целью удаления ткани, которая может превратиться в злокачественную опухоль, или по клиническим данным нельзя исключить начало опухолевого роста. В лечении предопухолевых заболеваний в плане вторичной профилактики основное значение имеют именно такие профилактические операции для полного излечения гиперкератозов. Нередко в этих случаях до полного иссечения образования с подлежащими тканями поставить достоверный диагноз, исключающий начало развития опухоли, не удается. С целью профилактики опухоли, и нередко с лечебной целью, в начальных стадиях процесса удаляют, например, полипы в толстой кишке, подозрительные пигментные и другие гиперкератотические предопухолевые образования на коже. В редких случаях может быть предложена профилактическая операция в виде удаления целого органа, например у женщин с семейным анамнезом рака молочной железы, когда риск возникновения злока- чественной опухоли очень высок.
Профилактические операции на зонах регионарного метастазирования заключаются в удалении клетчатки и лимфоузлов из этих зон в стандартном объеме превентивно. Показаниями к таким операциям может быть, например, отсутствие возможности адекватного последующего наблюдения этих зон. Так, рубцовые изменения в ложе щитовидной железы после операции не позволяют надежно осуществлять пальпаторный контроль, исключающий развитие метастазов. При часто метастазирующих или местно распространенных опухолях операции на путях регионарного метастазирования также выполняют превентивно. Если область регионарного метастазирования будет прикрыта перемещенной ножкой кожно-мышечно-жирового лоскута, тоже необходимо превентивное вмешательство.
При наличии реализовавшихся метастазов операции могут быть радикальными, паллиативными и симптоматическими. На наиболее крупных местах скопления лимфатических узлов разработаны стандартные варианты таких операций: операция Дюкена на лимфопутях паховой зоны, подмышечная лимфаденэктомия и др. При опухолях в области головы и шеи выполняются операция Крайла и фасциальнофутлярное иссечение клетчатки шеи (см. гл. 22 «Опухоли головы и шеи»).
Восстановительные (реконструктивные) операции, выполняемые после объемных хирургических вмешательств в разных отделах
тела, позволяют восстановить внешний облик больного или функцию органа после первичной операции. Восстановительные опера- ции выполняют либо одновременно с основным хирургическим вмешательством, либо отсроченно после того, как в результате лечения возникли соответствующие нарушения. Например, восстановление отсутствующих частей лица, замещение костной ткани, установление металлических или синтетических протезов после операции, восстановление целостности глотки при наличии фарингостомы после операции, восстановление конечности и т.д.
Часто во время хирургического вмешательства одномоментно выполняют несколько операций. До операции оценивают возможность и необходимость одномоментного выполнения радикальной операции и ликвидации ведущего симптома опухоли. Диагноз сопутствующих осложнений во многом определяет ход предстоящего хирургического вмешательства. В современных условиях чаще выполняется одновременно расширенная или комбинированная радикальная и восстановительная операции.
Во всех перечисленных слу ча ях мог ут производиться вспомогательные операции, например для установления катетеров в вену или артерию, что позволяет избежать многочисленных пункций.
Из всех специальных методов противоопухолевого лечения только для хирургического может быть сделано исключение в плане установления морфологического диагноза до выполнения хирургического лечения. Применение лучевого лечения и химиотерапии не может быть начато без морфологического диагноза и изучения распространенности опухоли.
В хирургии используют скальпель хирурга и такие методы физического воздействия на опухоль как криогенное и лазерное, которые расцениваются так же как варианты хирургического лечения. Каждый из этих способов имеет свои особые показания к применению и особые характеристики окончательного лечебного эффекта. Криодеструкцию часто используют как щадящий хирургический вариант лечения в начальных стадиях наружных локализаций опухолей с последующим образованием минимальных рубцовых изменений, что особенно важно в зоне лица. Лазерная коагуляция, кроме аналогичных показаний, может применяться с целью реканализации дыхательных путей и пищевода. В ряде случаев с помощью этих методов можно радикально удалять небольшие первичные опухоли гортани, бронхолегочного дерева, разных отделов желу-
дочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, т.е. опухоли внутренних органов.
Замечательный хирург А.И. Савицкий говорил: «Большая опухоль - маленькая операция, маленькая опухоль - большая опера- ция». Формула эта в настоящее время изменена и на практике имеет такую формулировку: «Большая опухоль - еще больше операция». Нередко операции при объемных новообразованиях требуют значительных по объему вмешательств. Тогда, как правило, привлекается использование приемов реконструктивной пластики в зоне операции. Чаще такие вмешательства сопровождаются и одномоментным удалением клетчатки и лимфоузлов в зонах регионарного метастазирования.
Применение современных способов обезболивания, как во время операции, так и в послеоперационном периоде, позволило существенно расширить объемы хирургических вмешательств у больных с низкими функциональными показателями. Например, трахеопластические операции на шее, сегмент или зонэктомии при раке легкого на фоне дыхательной недостаточности, резекция почки при двустороннем поражении или низких показателях функции контрлатеральной почки.
В современной онкохирургии отчетливо прослеживаются две отчетливые тенденции. С одной стороны, расширяются показания к хирургическим вмешательствам при распространенных опухолях, вплоть до гемикорпорэктомии. Сообщается об операциях, которые ранее считались невыполнимыми. Клиническое изучение особенностей развития разных опухолей показало, что некоторые из них довольно длительно имеют лишь местное распространение (рак пищевода, желудка, так же как и рак большинства опухолей органов головы и шеи), тогда как гематогенное распространение при этих опухолях наступает поздно. Это явилось вполне оправданным основанием для разработки расширенных операций на первичном очаге.
После операций пациенты редко живут более 5 лет, в лучшем случае 2-3 года. Расширение показаний к хирургическим вмеша- тельствам обусловлено, как правило, отсутствием других вариантов лечения. Гибель пациентов в большинстве случаев происходит от реализации микрометастазов, за которыми «со скальпелем не угнаться».
В практику внедрены такие операции, как гастрэктомия с диссекцией лимфоузлов и мультивисцеральными резекциями соседних
органов, расширенные панкреатодуоденальные резекции, операции при раке решетчатого лабиринта с выходом на мозговые структуры, называемые краниофациальными резекциями, и т.д. Современное техническое обеспечение позволяет во время таких расширенных операций контролировать отсутствие опухоли по границе резекции путем цитологического или гистологического исследования соответствующих участков ткани.
Расширению объема хирургических вмешательств способствовали достижения современной анестезиологии и реанимации, благода- ря которым послеоперационная летальность стала сокращаться. При оценке общего состояния и решения вопроса об операции следует помнить, что пожилой и старческий возраст при отсутствии выраженных функциональных нарушений не является противопоказанием к хирургическому лечению. У онкологических больных велика вероятность венозных эмболий, поэтому перед хирургическим вмешательством исследуют с помощью УЗИ состояние вен голени. А затем во время операции и в течение нескольких суток после нее применяют переменную пневматическую компрессию или электростимуляцию мышц голени.
Другое современное направление в онкохирургии - минимизация хирургического ущерба при сохранении радикальности операции. Тщательно взвешиваются показатели, определяющие такие возможности. Типовые радикальные операции разработаны, как правило, до появления современных диагностических методов. Они оказываются часто неоправданно калечащими. В настоящее время на ранних стадиях применяют экономные резекции. Функционально- щадящие, органосохраняющие операции выполняют нередко и при III стадии процесса.
Эта же тенденция современной онкологической хирургии предполагает иногда отказ от операции с целью сохранения пораженного органа, если это обеспечит удовлетворительное качество жизни при заведомо неизлечимом процессе. В таких случаях расчет успеха дальнейшего лечения строится на проведении химиолучевого варианта терапии.
Следует различать понятия «операбельность» и «резектабельность». Операбельность - характеристика общего соматического состояния больного. Резектабельность характеризует состояние опухоли. Например, если диагностирован рак полости рта ранней стадии у больного, перенесшего недавно инсульт с тяжелыми пос-
ледствиями, то следует говорить о резектабельной опухоли у неоперабельного больного.
В целом отсутствие гарантированного излечения при использовании хирургических методов свидетельствует о том, что перспективы развития онкологии связаны с поиском новых средств химио- и луче- вого лечения и комплексного их использования наряду с хирургическими вмешательствами.
7.2. ПРИМЕНЕНИЕ КРИОДЕСТРУКЦИИ И ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Начиная с 70-х гг. прошлого века в онкологической практике стал использоваться новый способ воздействия на опухоль с помощью низких температур, который получил название криодеструкция (разрушение опухоли с помощью замораживания). Ее применяют как самостоятельный метод, так и в сочетании с другими методами лечения, в частности хирургическим, лучевым и лекарственным.
В отличие от лучевого и химиотерапевтического воздействия криодеструкция не оказывает отрицательного влияния на иммунитет и гемопоэз. Ее противоопухолевый эффект основан на сложных физических, химических и биологических процессах. При криодеструкции происходит разрушение клеток путем разрыва внутриклеточных структур кристаллами льда («осмотический шок клетки») и усиления процессов окисления липидов, являющихся структурным компонентом клеточных мембран. Наступает своеобразная биологи- ческая инертность очага крионекроза, что позволяет называть этот метод «физиологической экстирпацией». В настоящее время изучен эффект воздействия низких температур в диапазоне от 0 до -196 ?С.
В качестве хладагентов могут быть использованы твердые, жидкие и газообразные вещества. Они не равноценны по своим замо- раживающим свойствам. В онкохирургии отдается предпочтение применению жидкого азота, температура кипения которого равна -196 ?С, что позволяет добиваться глубокого замораживания опухолевой ткани.
К настоящему времени создано значительное количество разнообразной криогенной аппаратуры, специально предназначенной для той или иной локализации и природы опухолей. Так, криогенные автономные аппликаторы чаще всего используют в оториноларин-
гологической и стоматологической практике (КМ-22, КУАС-01). Резервуар аппликатора заполняют жидким азотом из сосуда Дьюара. Замораживание производят с помощью контакта рабочей поверхности наконечников с опухолью. При обширных или множественных опухолях кожи и губы используют азотный криораспылитель (КР-02), с помощью которого можно четко дозировать криоагент.
В онкологической практике широко используют также стационарные криохирургические аппараты, работающие на жидком азоте (КАУМ-01, КПРК-01) и позволяющие сочетать контактное воздействие на опухоль с возможностью распыления криоагента. Эти аппараты имеют автоматически регулируемый режим замораживания и последующего оттаивания ткани.
Окончательный
эффект при проведении криодеструкции зависит не только от температуры
хладагента, но и от временных режимов воздействия, включая скорость
охлаждения, показатели минимальной температуры, ее экспозиции, времени и
скорость отогрева и, наконец, числа повторных циклов. Циклом принято
обозначать отрезок времени от начала замораживания до полного
оттаивания. Из всех этих условий наиболее важна скорость охлаждения, так
как именно от этого зависит формирование числа и размеров кристаллов
льда как внутри, так и вне опухолевой клетки. При проведении
криодеструкции необходимо учитывать, что расстояние между границами
промерзания и зоной некроза по поверхности и в глубину равняется 5-
Для достижения лечебного эффекта при проведении криодеструкции опухолей необходимо выполнить следующие условия:
• охлаждение следует проводить с большой скоростью до получения самых низких температур;
• использовать многократное криовоздействие за один сеанс (до 2-3 циклов), так как объем некротизированной ткани находится в прямой зависимости от количества циклов;
• промерзание тканей должно выходить за пределы наружной границы опухоли на 1,5-
После замораживания опухоли ткань в месте воздействия становится гиперемированной и отечной, на 3-й день приобретает синюшный оттенок и водянистую консистенцию, на 7-10-й день покрыва-
ется темно-бурым струпом, который отграничен от здоровых тканей темной или ярко-красной каймой. На 3-й неделе происходит отторжение некротических масс и образуется грануляционная ткань, полное заживление наступает через 25-30 дней. На месте бывшей опухоли остается нежный рубец.
В связи с хорошим клиническим эффектом криодеструкция нашла широкое применение в нейрохирургии, ЛОР-онкологии, онко- гинекологии, при локализации опухолей в области головы и шеи. Этот метод широко используют при злокачественных опухолях кожных покровов, особенно при множественном их поражении. При проведении криодеструкции не требуется специального обезболивания за исключением тех случаев, когда опухоль глубоко инфильтрирует подлежащие ткани.
В амбулаторной практике криодеструкция применяется при лечении доброкачественных опухолей полости носа, рта, уха и др. (пигментные опухоли, гемангиомы, папилломы, полипы и др.).
В последние годы для усиления эффекта криодеструкции ее стали применять в комбинации с локальной гипертермией, что позволило снизить частоту рецидивов при раке полости рта в 3-4 раза. Аналогичный эффект был получен при сочетании криодеструкции с ультразвуковым воздействием на опухоль. В последнем случае происходит усиление действия низких температур, ускорение течения репаративных процессов.
Метод криодеструкции обладает следующими положительными свойствами:
• повышает радикальность оперативного лечения, улучшает отдаленные результаты лечения;
• предотвращает диссеминацию опухолевых клеток во время операции;
• обладает гемостатическим эффектом;
• позволяет снять выраженный болевой синдром при распространенном опухолевом процессе;
• позволяет проводить лечение наружных локализаций доброкачественных и злокачественных опухолей в амбулаторных условиях и не отражается на трудоспособности больных;
• после криодеструкции отсутствует необходимость в медикаментозной обработке очага крионекроза;
• не требует обезболивания.
Применяют криодеструкцию в онкологии головы и шеи и при выполнении хирургических вмешательств. Например, после выполнения ларингофиссуры производят криодеструкцию опухоли гортани.
Наряду с методом криодеструкции в клиническую онкологию все шире внедряется применение лазеров.
Название
«лазер» означает усиление света за счет вынужденного излучения.
Теоретические основы этого эффекта квантовой электроники были
разработаны в конце 50-х годов прошлого века отечес- твенными учеными
Н.Г. Басовым и А.М. Прохоровым. Первые действующие установки оптических
квантовых генераторов - лазеров - сконструированы в
Процесс лазерного воздействия начинается с поглощения энергии биологическим объектом. Часть энергии обычно теряется из-за отражения излучения и рассеивания света частицами тканей. Конечный эффект лазерного излучения зависит от многих факторов: длины волны излучения, непрерывного или импульсного режима излучения, плотности, мощности излучения, характера биологического объекта (особенностей ткани и ее кровенаполнения) и др.
Излучение в красной и инфракрасной областях спектра при поглощении тканями преобразуется в теплоту, которая может рас- ходоваться на испарение жидких сред, генерацию акустических колебаний и стимуляцию различных биохимических реакций. При непрерывном режиме излучения преобладает в основном тепловое действие, которое проявляется на средних уровнях мощности коагуляцией, а на больших - испарением биологических тканей. При импульсном режиме лазерное воздействие носит «взрывной характер» и сопровождается, наряду с тепловым действием, образованием волн сжатия и разрежения, распространяющихся в глубь объекта.
В клинической онкологии используют лазерное излучение большой плотности и мощности. Под действием такого лазерного излу- чения происходит чрезвычайно быстрое испарение межтканевой и внутриклеточной жидкости, а затем и сгорание сухого остат-
ка. Величина экспозиции определяет степень деструкции тканей. Перемещение лазерного луча при использовании его в качестве «лазерного скальпеля» ведет к испарению тканей и формированию линейного разреза. Такие раны имеют характерные морфологические особенности, резко отличающие их от ран другого происхождения. Они характеризуются коагуляционным некрозом с последующим образованием термического некротического струпа. Последний обычно плотно прикрывает поверхность раны.
Непосредственно после лазерного воздействия бывает трудно определить полный объем некротизированных тканей. Граница подвергшихся коагуляпионному некрозу тканей стабилизируется в основном через сутки. В этот период времени в сохранившихся тканях на небольшом протяжении по границе с термическим некрозом развивается различной степени выраженности отек, гиперемия, периваскулярные диапедезные кровоизлияния. Гистологически четко различаются зона коагуляционного некроза, периферическую часть которого составляет узкий рыхлый слой, и зона воспалительного отека. В лазерных ранах, в отличие от ран другого происхождения, слабо выражены или даже отсутствуют переходные зоны от коагулированных тканей к жизнеспособным. Регенерация в этих случаях начинается в клетках зоны, не поврежденной лазерным излучением.
Одной из первых отечественных медицинских высокоэнергетических лазерных установок была «Импульс-1». Ее излучатель - неодимовый оптический квантовый генератор с длиной волны, равной 1,06 мкм и номинальной выходной энергией 500 джоулей в импульсе. Малая мобильность этой установки ограничивает возможности ее применения. В настоящее время она используется только при опухолевых заболеваниях кожи.
В качестве «лазерного скальпеля» наиболее широко используют газовые углекислотные лазеры, работающие в импульсном и непрерывном режиме. В зависимости от плотности и мощности излучения проявляются эффекты резания или поверхностной коагуляции тканей. К таким лазерным установкам относится «Скальпель-1» с длиной волны 10,6 мкм и максимальной мощностью на выходе не менее 5 Вт с возможным регулированием ее в широком диапазоне. Подвижность ее световода имеет шесть степеней свободы.
Установка «Ромашка-1», так же как и «Скальпель-1», разработана на базе газовых непрерывных углекислотных лазеров с выходной мощностью до 30 Вт. Она также может быть использована для воз-
действия на опухолевые ткани, но менее удобна для работы в глубоких операционных ранах.
«Ромашка-2»
- первая отечественная микрохирургическая установка. Она предназначена
для выпаривания, коагуляции и препаровки тонких биоструктур в
поверхностных и глубоких операционных полях сфокусированным излучением
при манипуляциях, в том числе и под операционным микроскопом. В этих
случаях наведение на объект невидимого лазерного луча осуществляется с
помощью совмещенного с ним специального индикаторного видимого
гелийнеонового излучения. Эта установка генерирует излучение с длиной
волны в 10,6 мкм, мощностью не менее 15 Вт, а диаметр сфокусированного
пятна излучения не превышает
В настоящее время лазерные установки на аргоне и алюмоиттриевом гранате с неодимом, снабженные гибкими моноволоконными световодами, позволяют подводить лазерное излучение к любому внутреннему органу и осуществлять высокоэффективное бескровное резание или фотокоагуляцию тканей. Отечественной установкой такого типа является «Ум-101».
В
онкологической практике наиболее часто лазерное излучение используется
для лечения новообразований кожи, применяя при этом аппараты
импульсного или непрерывного действия. В этих случаях особенно
проявляются достоинства импульсного лазера. Воздействие начинается с
создания иммобилизационного барьера вокруг опухоли серией импульсов по
окружности, отступая от видимых границ опухоли на 5-
Лечение опухолей кожи лазерами непрерывного действия проводят в принципе по той же методике. Сфокусированным лучом окаймляют опухоль по периферии, включая близлежащие визуально
здоровые участки кожи, постепенно перемещая его на саму опухоль и «выпаривая» ее таким образом.
Во всех случаях необходима местная анестезия 0,5% раствором новокаина. При опухолях кожи, расположенных близко к глазу, сле- дует надежно защитить последний. Если это оказывается невозможным, то лучше отказаться от применения лазера.
Быстрое заживление ран после применения лазеров, протекающее в основном в условиях амбулаторного режима, как правило, с хорошими косметическими результатами, способствует ранней медицинской реабилитации пациентов.
В лазерной хирургии опухолей верхних дыхательных путей наиболее широкое распространение получили лазеры на СО2 аргоне алюмоиттриевом гранате и неодиме с высокой плотностью мощности, рассчитанные на работу в непрерывном или импульсном режиме, что позволяет получать как режущий, так и коагулирующий эффект.
Обязательными условиями успешной лазерной хирургии являются хорошая обозримость и экзофитная форма роста опухоли с четкими границами. Это могут быть гемангиомы, лимфангиомы, аденомы, папилломы и фибромы носоглотки, доброкачественные опухоли глотки, полипы и гранулемы гортани и самые начальные стадии злокачественных опухолей.
Инфильтративный рост или большая местная распространенность даже экзофитных опухолей ограничивают использование лазерного излучения, во всяком случае, с целью радикального лечения.
При опухолях гортани, трахеи или бронхов, пищевода, наряду с полной элиминацией небольших по размеру новообразований, в ряде случаев удается производить транстуморальную реканализацию этих органов с паллиативной целью.
В настоящее время все более часто применяют лазерный метод для лечения предопухолевых заболеваний слизистой оболочки губ и полости рта, как эффективный способ профилактики злокачественных новообразований.
В полостной хирургии при онкологических заболеваниях внутренних органов лазеры применяют в основном в режиме резания.
7.3. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
Лучевая терапия - метод лечения с использованием ионизирующих излучений. Начало развития лучевого способа лечения злока-
чественных опухолей приходится на конец 30-х годов ХХ столетия. Сначала в практику была введена рентгенотерапия, существен- но улучшившая результаты лечения онкологических заболеваний. С развитием лучевых методов лечения от рентгенотерапии практически отказались. В настоящее время она с успехом применяется при некоторых локальных поверхностных опухолях: рак губы, базалиомы кожи и др. На смену рентгенотерапии пришли дистанционная и контактная гамма-терапии, мегавольтная терапия, которые значительно улучшили результаты лечения и существенно снизили количество ближайших и отдаленных осложнений облучения. Протонный пучок обладает наибольшим повреждающим действием на опухоль и щадит здоровые ткани, попадающие в зону облучения.
Среди различных методов лечения в клинической онкологии лучевая терапия занимает одно из ведущих мест. По данным ВОЗ, 70-75% онкологических больных нуждаются в проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в настоящее время является ведущим методом консервативного лечения. Оно может применяться и как радикальный, и как паллиативный вариант лечения онкологических больных. Каждый пятый онкологический больной может быть изле- чен лучевым методом.
К преимуществам лучевой терапии следует отнести ее хорошую переносимость, возможность достижения в ранних стадиях некоторых опухолей стойкого излечения с сохранением функции пораженного органа. Применение лучевого лечения в качестве паллиативной, самостоятельной терапии в неоперабельных случаях является самым эффективным среди других лечебных мероприятий.
Основной задачей лучевой терапии является максимальный повреждающий эффект в опухоли при минимальном повреждении здо- ровых тканей. Изучение радиобиологических характеристик разных видов энергии, их повреждающего действия на разные по структуре опухоли, на определенной глубине позволило разработать методики, создающие оптимальные условия облучения в каждом конкретном случае. Это достигается в первую очередь использованием различных видов излучений и различных энергий, так как от энергии излучения и его вида (электромагнитное излучение, элементарные частицы) зависят проникающая способность и характер пространственного распределения доз.
Лучевая терапия базируется на принципе разрушения опухолевых клеток ионизирующими излучениями как в первичном очаге,
так и в зонах регионарного метастазирования. Ионизирующее, т.е. образующее ионы излучение, может иметь электромагнитную при- роду (γ-лучи, - фотонное, квантовое излучение) или - в виде элементарных частиц (корпускулярное излучение - электроны, позитроны и др.).
Электромагнитное излучение (γ-лучи) испускают распадающиеся ядра естественных и искусственных радиоактивных веществ или оно возникает вторично при столкновении заряженных частиц с ядрами тормозящего вещества например в рентгеновских трубках, линейных ускорителях. Возникающее рентгеновское излучение из разных источников различается длиной волны и отличается от естественного γ-излучения, что отражается на некоторых параметрах лучевого воздействия в тканях человека и учитывается при расчете дозы. Излучение в виде потока нейтронов и позитронов проникает наибо- лее глубоко и поэтому применяется для облучения глубоко расположенных опухолей и ввиду большой плотности оно эффективно, а потому и используется при облучении рецидивных опухолей.
Для проведения лучевой терапии пользуются излучениями, генерируемыми различными аппаратами (рентгеновскими аппаратами, циклическими и линейными ускорителями легких частиц с энергией 5-45 МЭВ, ускорителями тяжелых частиц с энергиями 200 МЭВ и выше), а также излучениями естественных и искусственных радиоактивных изотопов: кобальта, цезия, калифорния, йода и др. Эффект лучевого лечения в значительной степени зависит от источника, следовательно, характера излучения и дозы лучевого лечения.
Различают следующие два основных метода лучевой терапии:
• дистанционный (рентгенотерапия, гамма-терапия, терапия тормозным излучением и быстрыми электронами, терапия протонами, нейтронами, пи-мезонами с энергией - 200 МЭВ и выше);
•
контактный - при нем используют различные способы подведения
источников излучения к опухоли (внутриполостной,
внутритканевой,аппликационный). Аппликационный - заключается в
подведении источника близко к ткани опухоли или на расстояние 1-
Внутритканевое
облучение осуществляется путем хирургического внедрения радиоактивных
источников непосредственно в опухоль. Его проводят с помощью
специальных инструментов и с применением защитных приспособлений для
врача и медицинского персонала. Больные, подвергающиеся внутритканевой
лучевой терапии, находятся в специальных «активных» палатах, оснащенных
защитными устройствами. Внутритканевой метод лучевой терапии с успехом
можно применить для лечения рака кожи, губы, языка, слизистой оболочки
полости рта. Радиоактивные источники имеют форму нитей, бус, гранул,
проволоки, при этом в опухоли создается высокая доза (на расстоянии до
При внутритканевом методе используется непрерывное облучение до намеченной суммарной дозы. Суммарную очаговую дозу обычно доводят до 60-70 Гр за 6-7 нед.
Принцип действия облучения на живую клетку заключается в следующем. При облучении в опухолевой ткани образуются ионы разных знаков и, как следствие, появляются химически агрессивные свободные радикалы, которые повреждают структуру и функцию основных биологических молекул, прежде всего ДНК. Радиационнохимические изменения происходят внутри и вне клетки, повреждаются ДНК-ядра и мембранный комплекс. Наступают грубые нарушения свойств белков, цитоплазмы, ферментов, всех метаболических процессов, что вызывает гибель клетки. В результате наступает раз-
рушение (некроз) опухолевой ткани и в последующем замещение ее соединительной тканью. В медицинской практике используют сублетальные и потенциально летальные дозы облучения. Летальные дозы не используют во избежание повреждений здоровых тканей.
Облучение оказывает повреждающее действие на все ткани организма. Наиболее чувствительны к облучению у детей и взрослых красный костный мозг, гонады, эпителий желудочно-кишечного тракта, хрусталик глаза. Наименее чувствительны фиброзная ткань, паренхима внутренних органов, хрящевая, костная, нервная ткань, мышцы и, соответственно, опухоли, развившиеся из этих тканей. Чувствительность к лучевому воздействию всегда выше у опухоле- вой ткани, чем у исходной и окружающих нормальных тканей, хотя последние всегда в известной степени подвергаются повреждающему действию облучения. Гистологическое строение опухоли, таким образом, позволяет судить о чувствительности опухоли к облучению.
Наиболее чувствительны к облучению опухоли, которые имеют источником ткани, клетки которых постоянно делятся, опухоли низкой степени дифференцировки, имеющие экзофитный характер роста и с хорошей оксигенацией. Наоборот, высокодифференцированные опухоли, имеющие эндофитный характер роста, большой объем и, вследствие этого, плохо оксигенированные клетки, мало чувствительны к лучевому воздействию. Методику облучения и дозу выбирают в зависимости от этих факторов, при этом должен учитываться радиотерапевтический интервал (разница в способности к восстановлению и радиопоражаемости опухолевых и нормальных тканей при одинаковой поглощенной дозе облучения).
Следует учитывать повреждающее действие излучения не только на опухолевые клетки, но и на клетки здоровых тканей, поэтому при лучевом лечении принимают меры максимального щажения нормальных тканевых структур, окружающих опухоль и неизбежно попадающих в зону облучения, чтобы избежать нежелательных лучевых реакций и осложнений, способных ухудшить состояние организма как в процессе лечения, так и в течение всего последующего периода жизни больного. Постоянно разрабатываются новые средства защиты неповрежденных органов и тканей. Интервал между окончанием облучения и операцией должен быть достаточным для полной реализации эффекта лучевого воздействия и не должен совпадать со временем разгара лучевых реакций, чтобы тем самым обеспечить наилучшее заживление послеоперационной раны.
Благодаря техническому прогрессу и успехам радиобиологии в настоящее время разработаны различные методики увеличения радиотерапевтического интервала. К ним относятся физические, биологические и химические средства.
К физическим относятся кроме оптимального выбора вида излучения и его энергии различные приспособления и параметры облучения (фигурные поля, блоки для защиты определенных участков тела, многопольность, подвижные методы облучения, применение клиновидных фильтров, широко используемых при облучении опухолей головы и шеи, решеток, растворов, вариации фракционности облучения и пр.). Применяется избирательный нагрев ткани опухоли до 39-40 ?С, при этом усиливается кровоток, тем самым улучшается оксигенация опухоли. При температуре 42-47 ?С происходит угнетение процессов восстановления после облучения. В практике отделений опухолей головы и шеи обычно такому воздействию подвергают обширные неоперабельные метастазы.
К биологическим средствам относятся методы облучения в условиях оксигенобаротерапии, гипо- и гипертермии, гипергликемии и др. При избыточном насыщении кислородом чувствительность клеток к облучению повышается, поэтому повреждающий эффект в опухоли оказывается более выраженным, чем без приемов гипербарической оксигенации при одной и той же дозе. Облучение в условиях гипоксии используют для защиты здоровых тканей. Гипоксирадиотерапия позволяет повысить дозу лучевой терапии при дистанционном варианте облучения на 20-40%. Во время операции при общей гипоксии за сеанс облучения подводится к ложу опухоли доза до 25 Гр. Искусственное временное повышение уровня сахара в крови, следовательно, и в опухоли вызывает повышение процессов окисления в ее ткани и повышает чувствительность к облучению. В условиях фотосенсибилизации значительно повышается чувствительность опухоли к облучению.
К химическим средствам относятся методы применения препаратов, защищающих здоровые ткани (радиопротекторы) или повышающие радиопоражаемость опухоли (некоторые химиотерапевтические препараты, метронидазол и др.).
Назначается лучевая терапия только при морфологически верифицированном процессе. Исключение допускается только при ургентной ситуации, например при поражении средостения с синдромом верхней полой вены или при сдавлении трахеи опухолевым конг-
ломератом. Диагноз в таких случаях основывается на данных рентгенологического обследования, а затем вопрос о срочном лучевом воздействии решает консилиум.
Облучение может быть радикальным, паллиативным или используется в комбинации с операцией. Радикальная лучевая терапия предусматривает полное подавление жизнеспособности злокачественной опухоли. При многих новообразованиях средней радиочувствительности, если заболевание выявлено на ранних стадиях, это вполне реальная задача. При раке органов головы и шеи радикальная лучевая терапия приводит часто к излечению начальных стадий рака гортани, нижней губы, носоглотки. Иногда обнаруживается высокая чувствительность рака слизистой оболочки полости рта и языка с полным излечением процесса от проводимого лучевого лечения. В самостоятельном плане облучение используется при лечении злокачественных опухолей шейки матки, полости рта, глотки, гортани и пищевода. При планировании радикального лучевого лечения облучению подвергаются зона клинического распространения первичной опухоли и область расположения лимфатических коллекторов первого порядка для воздействия на субклинические метастазы. При реализованных метастазах поля облучения расширяют, захватывая регионарные лимфоузлы без признаков клинического поражения. Наиболее успешно лучевое лечение при ранних стадий заболевания, высокой радиочувствительности опухоли без метастазов или еди- ничном регионарном метастазе небольшого размера.
Лучевая терапия в комбинации с хирургическим вмешательством используется в трех вариантах, имеющих свои показания - предопе- рационная лучевая терапия, послеоперационная и выполненная как в пред-, так и в послеоперационном периоде.
Прежде всего путем предварительных расчетов стремятся создать в теле больного наиболее благоприятное пространственное распределение поглощенной энергии излучения с учетом реакций облучаемых опухолевых и нормальных тканей. Изучение непосредственного и отсроченного радиобиологического эффекта позволяет разрабатывать оптимальные варианты фракционирования, ритма и дозы облучения, различающихся при разных локализациях и видах опухоли.
Особенно большое внимание в лучевой терапии уделяется исследованию радиобиологических основ фракционирования (учет фак- тора времени). При различном фракционировании проявляется неодинаковая восстановительная способность тканей после частич-
ного повреждения, задача состоит в оптимальном подборе рационального ритма сеансов облучения.
В лучевой терапии органов головы и шеи в самостоятельном плане для получения радикального или паллиативного эффекта широко применяется подобранный ритм ежедневного облучения по 2 Гр (5 раз в нед; за неделю - 10 Гр). Суммарная очаговая доза при этом составляет (при средней радиочувствительности опухоли) 60-70 Гр. Лучевая терапия проводится по расщепленной программе: первый курс - до суммарной очаговой дозы 30 Гр, затем следует перерыв в лечении на 2-3 нед. Второй курс проводится также разовой очаговой дозой 2 Гр до суммарной очаговой дозы 40 Гр (общая суммарная доза - 70 Гр). Этим достигается расширение радиотерапевтического интервала и, в конечном счете, лучшая переносимость лучевого лечения. Нежелательные лучевые реакции (общие и местные) при этом выражены слабо, возрастает эффективность лечения.
Оптимальным в настоящее время считается мультифракционирование облучения, т.е. подведение соответствующей для данной опухоли и данного вида окружающих тканей дозы в виде расщепления суточной дозы на несколько фракций, при этом не уменьшается суммарная очаговая доза, не увеличиваются сроки облучения, а местная ранняя лучевая реакция существенно уменьшается. Такие режимы уменьшают и количество поздних осложнений от облучения.
При осуществлении программ лучевого лечения злокачественных новообразований головы и шеи различных локализаций в зону облучения включается опухоль, область регионарных метастазов и субклинические зоны метастазирования. Так, при опухолях носоглотки методом выбора является дистанционная лучевая терапия, иногда в сочетании с внутриполостным облучением. Применяют 4-польное облучение - два боковых противолежащих поля размером 6-8x12 см и два передних в скуловой области размером 4X6 см. Центральный луч направляется под углом 30?.
Величина
общей дозы зависит от гистологического строения. При лимфоэпителиоме
она составляет 55 Гр (при разовой дозе 2 Гр). Облучение клинически
определяемых метастазов и зоны субкли- нического распространения
проводят с переднего фигурного поля размером 16-18x12-
ких конгломератов доза увеличивается до 65 Гр. У пожилых больных целесообразно проводить расщепленный курс лучевой терапии. Иногда наружное облучение дополняют внутриполостным облучением, такая терапия называется сочетанной лучевой.
Под влиянием облучения в опухолевой ткани в определенной последовательности происходит следующее изменение: уменьшение опухоли в связи с гибелью наиболее чувствительных к излучению элементов, развитие грануляционной ткани и инкапсуляции групп злокачественных клеток, появление васкуляризации опухоли, затем происходит развитие фиброзной ткани.
Задачами предоперационного облучения являются разрушение наиболее радиочувствительных клеток и понижение жизнеспособности оставшихся опухолевых элементов, уменьшение воспалительных явлений, стимуляция развития соединительной ткани и инкапсуляция отдельных комплексов раковых клеток, облитерация мелких сосудов, вследствие чего уменьшается опасность метастазирования, уменьшение размеров опухоли и более четкое ее отграничение от здоровых тканей. Все это может привести к переводу опухоли, находящейся на грани операбельности, в операбельное состояние. При проведении предоперационной лучевой терапии суммарную очаговую дозу доводят до 40-45 Гр по 2 Гр ежедневно.
При этих же локализациях облучение применяется и в комбинации в основном с хирургическим вмешательством. Лучевое воздействие может быть применено как перед операцией, так и в послеоперационном периоде. В предоперационном периоде цель лучевой терапии уменьшение размеров новообразования и проведение операции в более абластичных условиях. При облучении зон первичной опухоли и регионарного метастазирования повреждению подвергаются наиболее злокачественные и пролиферирующие клетки. Последние в большинстве своем расположены по периферии опухоли. В результате облучения размеры опухоли уменьшаются, что нередко способствует переходу опухоли в операбельное состояние в целом повышается дифференцировка оставшихся клеток опухоли. Из-за нарастания постлучевого склероза по периферии опухоли улучшается отграничение от здоровых тканей. Все это повышает резектабельность опухоли. В результате облучения уменьшается вероятность развития рецидива и метастазов после хирургического вмешательства, так как после облучения уменьшается опасность диссеминации клеток во время операции.
Послеоперационное лучевое воздействие помогает уничтожить опухолевые клетки, оставшиеся при выполненных не радикально или условно радикальных операциях. Оно направлено на предупреждение рецидивов и уменьшение возможности метастазирования. В ряде случаев выполняют облучение до и после операции. Облучение является компонентом комбинированного и комплексного лечения большинства локализаций рака, в том числе самых распространенных опухолей. Облучение используется при раке легкого, молочной железы, яичников, тела матки, мочевого пузыря и др.
Облучение может быть проведено в ходе хирургического вмешательства. В зависимости от задач осуществляют либо облучение ложа опухоли, подводя однократно большую дозу, либо облучают опухоль перед ее удалением, либо остаточную опухоль при невозможности выполнения радикальной операции, либо проводят облучение неудалимого новообразования.
В настоящее время лучевую терапию в самостоятельном варианте чаще используют как паллиативную меру или направленную на уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. В таком случае облучение тормозит рост опухоли, снижает ее биологическую активность, уменьшает размеры за счет гибели самых агрессивных клеток, сопутствующей воспалительной реакции. В результате отмечается уменьшение боли, признаков компрессии внутренних органов и нервных стволов. Облучение определенных зон головного и спинного мозга проводится в дозе не более 20-30 Гр. Иногда облучение предпринимается как попытка лечения при невозможности использования более радикальных методов в расчете на возможную индивидуальную чувствительность опухоли. В редких случаях дистанционную гамма-терапию используют системно, как способ, подобный действию химиолечения при генерализации процесса. Облучению подвергают или все тело (тотальное облучение), или больших объемов, половины туловища (субтотальное облучение).
В составе комплексного лечения эффективно применение облучения с полихимиотерапией или гормонотерапией. Лечение может осуществляться одновременно или последовательно. Наиболее часто химиолучевое лечение осуществляется при мелкоклеточном раке легкого, лимфосаркоме, раке молочной железы, герминогенных опухолях и др. С появлением новых химиопрепаратов и развитием новых способов специального противоопухолевого лечения все новые ком-
бинации и варианты комплексной терапии, в которые включено облучение, находят свое применение в современной онкологии.
Облучение осуществляют двумя основными способами: контактным и дистанционным. При последнем используют статические и подвижные установки. Среди контактных методов различают аппликационный, внутриполостной и внутритканевой. При контактных способах облучения источник излучения находится в непосредственной близости от опухоли или вводится в опухоль. Вид облучения избирают в зависимости от глубины залегания опухоли и соотношения ее с окружающими органами.
Глубина проникновения облучения в ткани зависит от массы частицы и ее заряда. Различают фотонное и корпускулярное излучение. Квантовое излучение практически не располагает массой и проникает глубоко в ткани. Его используют для наружного лучевого воздействия в виде гамма-аппаратов. Из корпускулярных видов излучения используют нейтроны и протоны. Нейтроны применяют при лечении радиорезистентных опухолей или рецидивов.
В дистанционной и контактной
лучевой терапии наиболее широко используется гамма-излучение
радиоактивного кобальта. В гамма- аппаратах различной конструкции
радиоактивный кобальт служит зарядом высокой активности (около 600
кюри). Гамма-излучение отличается от рентгеновского сдвигом максимума
ионизации с поверхности кожи на
Несомненным преимуществом по сравнению с гамма-излучением обладает тормозное излучение, генерируемое циклическими или линейными ускорителями электронов. Оно имеет высокую проникающую способность и характеризуется смещением максимальной дозы в глубину тканей, при этом кожная и подкожная доза значительно уменьшается, что очень важно при терапии опухолей головы и шеи. Проникающая способность пучка ускоренных электронов, генерируемых этими же аппаратами значительно меньше. Так, глубина проникновения электронов при энергии 15 МЭВ составляет
Перспективным методом лечения злокачественных новообразований считается применение тяжелых частиц. При проведении лучевой терапии контактным методом используются препараты радиоактивного кобальта в виде игл, гранул или отрезков проволоки, которые применяются при внутриполостных, внутритканевых и аппликационных методах лечения. В арсенале технических средств для проведения внутриполостных методов лечения имеются различные разновидности шланговых гамма-аппаратов типа «АГАТ-В». Так, «АГАТ-В-3» предназначен для лечения опухолей женских половых органов, прямой кишки и злокачественных новообразований полости рта источником повышенной активности.
Терапевтическая
доза вокруг твердого радиоактивного препарата, автоматически вводимого
аппаратом с помощью эндостата, фиксирующего препарат в полости рта,
распределяется в радиусе
Чувствительность клеток к лучевому воздействию не одинакова в разные стадии клеточного цикла. Наибольшей чувствительностью к облучению обладают активно делящиеся клетки. Часть клеток опухоли в момент облучения находится в состоянии покоя. Они более устойчивы к облучению и потому не гибнут под действием лучевой терапии. Для усиления эффективности лучевого лечения разработаны различные способы синхронизации клеточного цикла опухолевых клеток.
Лекарственные препараты могут быть использованы в качестве радиомодификаторов, усиливающих повреждающее действие иони-
зирующего излучения на опухолевую ткань, при этом повреждающее действие на нормальные ткани оказывается минимальным. Химиотерапевтические средства обладают несколькими вариантами взаимодействия с лучевой терапией. Химиопрепараты повышают чувствительность клеток опухоли к лучевому воздействию, тормозят восстановительную способность сублетальных и потенциально летальных повреждений опухолевых клеток. Наиболее действенным является изменение клеточной кинетики с помощью терапии фазовоспецифических противоопухолевых средств. С этой последней целью применяются фторурацил и цисплатин, иногда в комбинации. Используются подобные свойства гемцитабина, интерферона и др.
При солидных опухолях лечение также начинают с полихимиотерапии, после чего решается вопрос о выполнении лучевого или хирургического лечения, так как облучение может быть как предоперационным, так и послеоперационным. Сочетание полихимиотерапии и лучевой терапии позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения для различных видов новообразований.
В случае высокой чувствительности опухоли к химиотерапевтическим препаратам лучевая терапия осуществляется в комплексе с лекарственной терапией (при мелкоклеточном раке легкого, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, опухоли Юинга, раке молочной железы, семиноме яичка и др.). В настоящее время химиотерапия является основным системным методом лечения, а лучевая терапия может добавляться к ней для улучшения локального контроля или профилактического облучения.
При облучении опухолей у детей серьезные проблемы создают здоровые ткани растущего организма, при воздействии на которые ионизирующей радиацией возникают ранние и поздние осложнения. Ранние лучевые реакции бывают различной интенсивности в зависимости от характера облученных тканей и дозы лучевого воздействия. Развиваются эритема кожных покровов, отек тканей головного мозга, демиелинизация спинного мозга, пульмониты. На слизистой оболочке верхних дыхательных путей и в области полости рта и гортаноглотки развиваются стоматиты, глоссофарингиты, ларингиты, эзофагиты. Все эти явления быстро купируются при умеренном противовоспалительном местном лечении и прекращении лучевой терапии. Поздние изменения значительно более серьезны, порой необратимы. В зависимости от того, какой орган попадал в зону облу-
чения, развиваются изменения со стороны сердца, легких, головного и спинного мозга, костного скелета и мягких тканей. Эти изменения могут быть причиной глубокой инвалидности и даже смерти (осо- бенно в детском возрасте).
В настоящее время все еще полностью избежать лучевых реакций и осложнений практически не удается, однако степень выраженнос- ти этих реакций в связи с применением новой техники и аппаратуры значительно снизилась. Различают местные и общие лучевые реакции.
Возникающие в процессе лечения местные реакции проявляются до 3 мес после окончания облучения. Их называют ранними. К ним следует отнести лучевые изменения кожи (эритема, сухой и влажный эпидермит) и слизистых оболочек (отек и гиперемия, ороговение, десквамация эпителия, пленчатый и сливной радиоэпителииты, эрозии, ларингиты и эзофагиты). Для лечения местных лучевых повреждений используют кремы, содержащие метилурацил, кортикостероиды, высококачественные витаминизированные жиры. Для полости рта широко применяют орошение, полоскания растворами антисептиков, травяными настоями и отварами, аппликации масляными составами с жирорастворимыми витаминами.
Общие функциональные нарушения со стороны центральной нервной системы, органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта в настоящее время при локальных формах облучения встречаются редко. Такие реакции могут проявляться в виде головной боли, сонливости, колебаний артериального давления. Бывает снижен аппетит, наблюдаются тошнота, рвота, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В качестве симптоматических средств важно соблюдать режим сна и предпринимать длительные прогулки на свежем воздухе, внутрь принимают гемостимуляторы, антигистаминные и другие средства с симптоматическими целями.
Реакции, развивающиеся спустя 3 месяца или даже несколько лет после облучения, называют поздними или лучевыми осложнения- ми. Поздние лучевые изменения тканей являются следствием дегенеративных процессов с последующими вторичными процессами, в частности ишемией и фиброзом. При лучевой терапии опухолей головы и шеи наиболее часто наблюдаются фиброзные изменения подкожной клетчатки и реже индуративный отек, довольно часто наблюдаемый в подбородочной и подчелюстной областях. При ошибках в планировании программ могут образовываться лучевые язвы,
которые обычно из-за резкого снижения репаративных способностей плохо заживают и требуют длительного лечения, при этом местно и системно используются антибиотики, антисептики, гормональные и рассасывающие средства. В некоторых случаях при неэффективности консервативного лечения приходится выполнять иссечение наружных лучевых язв с пластическим закрытием дефекта артериализованным лоскутом из необлученной зоны.
Клинический синдром (общая лучевая реакция) в виде слабости, вялости, тошноты, нарушения аппетита и сна, лимфо- и лейкопении может наблюдаться у ослабленных больных с опухолями головы и шеи или при грубых нарушениях методики и техники лучевой терапии.
Лучевое лечение противопоказано при ряде ситуаций со стороны опухоли: угроза перфорации, распадающаяся опухоль, при воспалительных заболеваниях, провоцируемых новообразованием. Из сопутствующих общих состояний и заболеваний абсолютными противопоказаниями для облучения являются тромбо- и лейкопения, анемия, сепсис, кахексия, активные формы туберкулеза.
7.4. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ
ТЕРАПИЯ
Лекарственная терапия является третьим специфическим вариантом лечения злокачественных опухолей, значимость которого постоянно возрастает в связи с интенсивным развитием этой сферы онкологической науки, появлением все новых действенных лекарственных средств. По данным американских авторов, около 6,5% онкологических больных могут быть излечены только лекарственными средствами.
Лекарственная терапия злокачественных опухолей - применение с лечебной целью различных средств, различающихся по действию и эффекту, которые либо тормозят пролиферацию, либо необратимо повреждают опухолевые клетки. В связи с тем, что этиология злокачественных опухолей выяснена не полностью, этиотропное лечение их невозможно. Скорее можно говорить о патогенетической направленности лечения злокачественных опухолей, которое воздействует на некоторые структуры опухолевой клетки или ослабляет некоторые звенья развития опухоли. В этом отношении использование химиотерапии особенно показательно.
В настоящее время лекарственная противоопухолевая терапия включает в себя все виды системного воздействия: химиотерапию, эндокринную, иммунную, а также активно развивающиеся направ- ления биотерапии. Химиопрепараты оказывают прямое цитотоксическое действие на злокачественную опухоль, тогда как гормонотерапия и иммунотерапия воздействуют на опухолевую ткань опосредованно.
В настоящее время известно более 100 препаратов, используемых в лечении злокачественных опухолей. Их подразделяют на группы: алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения и группа препаратов смешанного типа.
В большинстве случаев известно, какой компонент опухолевой клетки разрушает химиопрепарат или в какой обменный биохимический процесс опухолевой ткани он внедряется. Курсы полихими- отерапии, т.е. применение нескольких препаратов, воздействуют на разные структуры опухолевой клетки или на строму опухоли, что намного эффективнее монохимиотерапии.
Противоопухолевая активность алкилирующих соединений (циклофосфамид сарколизин, проспидия, хлорид, производные нитрозо- мочевины) обусловлена их способностью к диссоциации в водных растворах с образованием карбониевых, сульфониевых или азониевых катионов, которые реагируют с нуклеофильными группами нуклеиновых кислот и белков клетки. Алкилирующие агенты замещают атом водорода на алкильную группу в органических соединениях, что блокирует репликацию ДНК. Биологический эффект воздействия этих препаратов проявляется в повреждении механизмов, обеспечивающих жизнеспособность клетки, что приводит к прекращению ее деления и гибели. Широкое применение получили препараты алкилирующего действия, относящиеся к группе хлорэтиламинов или этиленаминов, которые весьма активны при опухолях кроветворной и лимфоидной ткани, а также при некоторых солидных опухолях.
Препараты нитрозометилмочевины относятся к группе органических соединений с высокой биологической активностью и отлича- ются от классических алкилирующих цитостатиков тем, что только после ряда метаболических превращений они вступают в те же биохимические реакции, что и алкилирующие вещества. Способность растворяться в липидах обеспечивает быстрый переход их через систему цитоплазматических мембран и гематоэнцефалический барьер.
Противоопухолевые антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат, 6-меркаптопурин и др.) по своей химической структуре являются аналогами веществ, обеспечивающих нормальные биохимические реакции в клетках. Химическая идентичность антиметаболитов позволяет им вступать в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, особенно с предшественниками нуклеиновых кислот, блокировать на разных этапах обменные процессы и тем самым нарушать синтез нуклеиновых кислот. Антиметаболиты тормозят синтез пуринов и пиримидинов, угнетают энзимы. Все это необходимо для построения ДНК, кроме того, антиметаболиты извращают синтез РНК. Это приводит к глубоким нарушениям метаболизма в клетке и передаче генетической информации в связи с дефектами в структуре ДНК и РНК. Спектр использования антиметаболитов довольно широк, включая возможность их применения для лечения опухолей головы и шеи.
Противоопухолевые антибиотики взаимодействуют с ДНК клетки, изменяют ее матричную активность в процессах репликации и транскрипции. Антибиотики обеспечивают ковалентное связывание ДНК, торможение топоизомеразы II, формирование свободных радикалов. Установлено избирательное действие блеомицина на плоскоклеточные формы рака, в связи с чем его широко используют в лечении рака гортани, кожи и др.
В последние годы большое внимание уделяется противоопухолевым препаратам таксанового ряда, имеющим растительное про- исхождение и проявившим активность в отношении целого ряда опухолей, обычно не чувствительных к химиотерапии. Среди препаратов растительного происхождения различают ингибиторы митоза, которые нарушают формирование клеточного веретена и повреждают цитоскелет, тем самым нарушая движение внутриклеточного транспорта. Таксол - препарат, полученный из коры хвойного дерева тисса. К химиосредствам, имеющим растительное происхождение, относятся также винкристин, винбластин, тенипозид, этопозид и др. Препараты этой группы активно используются в различных схемах химиотерапии при опухолях головы и шеи.
В конце 60-х гг. прошлого столетия была открыта новая группа противоопухолевых соединений - комплексных солей цисдихлораминоплатины (диаминдихлоридплатины). По механизму действия производные платины сходны с алкилирующими препаратами. В настоящее время многие препараты платины включаются в схемы лечения большинства опухолей головы и шеи.
Избирательность действия химиопрепаратов на опухолевые ткани относительна, в значительной степени страдают клетки нормальных неповрежденных тканей. Вопрос о выборе соответствующих препаратов имеет особое значение, так как использование средств, к которым данная опухоль не имеет чувствительности, может лишь повредить больному в связи с выраженной токсичностью химиотерапии в целом.
Подавляющее большинство цитостатиков предназначено для применения в качестве системной химиотерапии. Для этого используют введение препаратов внутрь или парентерально (подкожно, внутри- мышечно, внутривенно). Общее лекарственное действие в таком случае направлено на подавление роста опухолей как первичных, так и метастатических, независимо от локализации опухолей. Этот способ рассчитан на общий резорбтивный противоопухолевый эффект.
Противоопухолевые лекарственные препараты используют и для преимущественно локального воздействия, но системное воздейс- твие сохраняется. При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (аппликации, мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги. Для кожных опухолей используется, например, колхаминовая мазь. Цитостатики могут быть введены в серозные полости (при наличии асцита или плеврита) или в спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно при новообразованиях мочевого пузыря и др. Регионарная химиотерапия - воздействие противоопухолевого препарата в повышенной концентрации путем введения его в сосуды, питающие новообразование. Эта методика ограничивает поступление химиопрепарата в другие органы и ткани.
Различные классы препаратов применяют в виде монотерапии или в комбинации с расчетом на суммационный эффект. Лекарственное лечение имеет системное действие, так как опухолевый рост подавляется не только в зоне первичного очага, но и в зонах регионарного метастазирования и отдаленных очагах. Оно используется и как дополнение к операции и лучевому лечению и в самостоятельном режиме. Еще более интенсивное действие имеет комплексное применение всех специальных видов терапии в онкологии. Это сущес- твенно расширяет терапевтические возможности. Выбор варианта лекарственной терапии, оценка возможностей комплексного действия осуществляются при учете чувствительности опухоли и стадии заболевания.
Сочетанное кумулятивное действие химиопрепаратов позволяет излечить ряд опухолевых заболеваний с помощью только данного метода. Это некоторые гемобластозы, злокачественные опухоли яичка, хорионкарцинома. Последняя, являясь одной из самых агрессивных опухолей у женщин, проявляет чувствительность к полихимиотерапии более чем у 80% женщин. В таком же проценте случаев это заболевание излечивается при использовании полихимиотерапии, даже при имеющихся отдаленных метастазах в легких.
При опухолях любой локализации клинические наблюдения нередко выявляют реализацию микрометастазов вскоре после хирургического лечения, что заставило разработать приемы лечения метастазов до их клинического проявления. Этот принцип реализовался в так называемой адъювантной системной терапии: курсы лечения проводят после операции с целью предупреждения развития рецидивов и метастазов. Наиболее часто с этой целью используется полихимиотерапия. Адъювантная химиотерапия стала включаться в стандарты лечения при раке молочной железы, герминогенных опухолях, при некоторых видах сарком и др.
Позже химиотерапию стали использовать в предоперационном (индукционном, неоадъювантном) режиме. Задачей этого лечения является уменьшение первичной опухоли и ее метастазов, улучшение отдаленных результатов лечения, выживаемости больных и качества их жизни. При таком лечебном режиме изучение ткани опухоли в операционном материале позволяет оценить эффективность выбранной терапии по степени повреждения опухоли. Обнаруженные изменения называются лекарственным патоморфозом. Эффективные комбинации препаратов можно использовать в послеоперационном периоде или при рецидиве данного заболевания.
Химиотерапия в комбинации с лучевым лечением используется нередко как радиосенсибилизатор, благодаря чему выраженный лечебный эффект можно получить при низких дозах облучения, которые не являются цитотоксичными. Значительный радиосенсибилизирующий эффект получают от применения таксанов, гемцитабина, винорелбина.
Перспективы повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований связаны не только с поиском новых цитостатиков, действующих достаточно избирательно, но и определенные возможности открывает направленное изучение уже известных цитостатиков для улучшения их терапевтических свойств путем
подбора новых комбинаций (обычно 3-4 препарата), изменения режимов введения препаратов, индивидуализации лечения и т.д. Подбор препаратов проводится при соблюдении некоторых условий: каждый из препаратов, применяемых в комбинации, должен быть по отдельности активен в отношении данной опухоли.
Каждый из цитостатиков, составляющих комбинацию, должен иметь различный тип клинической токсичности, что позволяет принимать их в полных дозах, без особого риска суммации побочных эффектов; учитывается подбор цитостатиков по влиянию на различные фазы клеточного цикла. В результате комбинированная химиотерапия (полихимиотерапия) уменьшает вероятность возникновения вторичной резистентности и способна привести к увеличению интенсивности и избирательности повреждения опухоли без возрастания побочных эффектов.
Изучение роли гормонов в развитии злокачественных опухолей показало, что существует принципиальная возможность лечебного воздействия на этот процесс с помощью гормонотерапии. Это создает условия для применения гормонов или генетических аналогов гормонов в качестве противоопухолевых средств. Практически гормонотерапия эффективна лишь при солидных злокачественных новообразованиях гормонопродуцирующих или гормонозависимых органов (рак молочной железы, рак предстательной железы, рак эндометрия). Из опухолей головы и шеи определенным гормональным влияниям поддается рак щитовидной железы. Современные подходы к гормонотерапии опухолей включают несколько основных направлений:
• снижение уровня гормонов, стимулирующих рост опухоли путем непосредственного воздействия на эндокринные железы или через регулирующие системы;
• блокирование стимулирующего действия гормонов на клетки опухоли посредством воздействия на клетки-мишени, в том числе с помощью конкретных препаратов;
• повышение чувствительности клеток опухоли к цитостатикам и использование гормонов в качестве носителей противоопухолевых препаратов.
Гормонотерапия при раке щитовидной железы ограничена в применении в связи с тем, что из многих его морфологических вариантов гормонозависимыми могут быть дифференцированные, в основном папиллярные опухоли. Введение тироксина (гормона щитовидной железы) в повышенных дозах оказывает тормозящее действие на
тиреотропную функцию гипофиза и, как следствие, стабилизирует рост или вызывает регрессию первичной опухоли и метастазов. Этот эффект проявляется только в высокодифференцированных опу- холях. Гормонотерапия, так же как и химиотерапия, является перспективной и постоянно развивающейся областью лекарственного лечения злокачественных опухолей.
В возникновении и развитии опухолевого процесса немаловажное значение имеет состояние иммунологической реактивности организма. Иммунные процессы во многом определяют прогноз заболевания и эффективность предпринимаемых лечебных мероприятий. Доказано, что имеет место снижение иммунитета у всех больных, получающих цитостатики и глюкокортикоиды, которые нередко включают в системы полихимиотерапии. Эффективная химиотерапия наряду с клиническим улучшением приводит к позитивным сдвигам в состоянии иммунологической реактивности организма, вопросы иммунокоррекции при применении химиотерапии тщательно изучаются.
7.5. ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ. ОСЛОЖНЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ
Ткани, имеющие высокий уровень пролиферации, сильно повреждаются от действия химиотерапии. Это проявляется в виде угне- тения кроветворения, аллопеции, нарушения деятельности половой сферы, расстройств желудочно-кишечного тракта. Все эти явления часто требуют лечебных мероприятий как местного, так и общего характера.
Местные изменения более типичны для лучевого воздействия. Отмечается снижение репаративных процессов, длительное отсутс- твие тенденции к эпителизации. Послеоперационные раны более длительно заживают. Химиолучевое лечение имеет такое же местное действие. Для активизации процессов заживления используют аппликации, повязки со стимулирующими, противовоспалительными и другими симптоматическими средствами.
Наиболее настораживающими являются общие явления интоксикации, сопровождающиеся изменением формулы крови, наруше- ниями функции почек и печени. При наличии признаков нарушения печеночной недостаточности необходимо исключить наличие гепа-
тита любого генеза, так как вялотекущий сывороточный или инфекционный гепатит могут надолго ухудшить состояние больного.
Для
предупреждения явлений почечной недостаточности, которую часто могут
спровоцировать цитостатические препараты (препараты платины,
метотрексат и др.), проводится гипергидратация с введением 2,5-
О лечении почечно-печеночной недостаточности, мочекислой нефропатии см. гл. 28 «Симптоматическое лечение».
7.6. БИОТЕРАПИЯ РАКА
Биотерапия рака - новое направление в терапии рака; при лечении используются препараты биогенного происхождения. Под биотерапией понимают несколько видов средств, существенно различающихся между собой по механизму действия. Биотерапия рака включает в себя такие способы воздействия на опухоль, как применение вакцин, цитокинов, ингибиторов факторов роста и ферментов, моноклональных антител, использование средств, нарушающих ангиогенез в опухоли, генноинженерную терапию. Часть из них направлена на усиление естественного иммунитета, активизацию Т- и В-клеточных звеньев, макрофагов, естественных киллеров, систему комплемента. Другие препараты используют для усиления ресурсов больного организма, которые намного шире известного нам представления об иммунитете.
Все опухоли имеют обычно моноклональную природу, т.е. являются потомками одной мутантной клетки, маркерные мутации присутствуют во всех опухолевых клетках. Это позволяет обнаружить достаточное количество молекул в мутантной ДНК при анализе как самой опухоли, так и лимфатических узлов, крови, костного мозга, содержащих опухолевые клетки.
Базисом для обнаружения опухолеассоциированных антигенов послужили известные в клинической практике факты - регрессии первичного очага меланомы и метастазов почечно-клеточного рака в легких. Открытие опухолевых антигенов, на которые можно достичь противоопухолевого иммунного ответа со стороны клеточных и
гуморальных составляющих иммунитета, послужило поводом к созданию противоопухолевых вакцин. Первые попытки противоопухолевой вакцинации относятся к началу ХХ в. В настоящее время известно несколько классов опухолеассоциированных антигенов. Часть антигенов присуща только опухолям, причем многим (раковотестикулярные антигены). Часть антигенов характерна для нормальных клеток на определенных этапах дифференцировки, что отражает давно замеченный факт возврата опухолевых клеток к эмбриональным или более ранним стадиям становления клетки из стволовой в зрелую (дифференцировочные антигены). Некоторые гены присущи вполне нормальным клеткам, но в опухолевых присутствуют в избытке (гиперэкспрессированные антигены). Вирусные антигены имеют значение при вирусном механизме канцерогенеза, при котором считается, что противоопухолевый ответ в известной степени сохраняется за иммунокомпетентными клетками. Существуют дру- гие классы антигенов, которые не распознаются иммунной системой как чужеродные. Для усиления провокации иммунного ответа используются адъюванты бактериального происхождения, например бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), которые стимулируют неспецифическую иммунную реакцию, как гуморальную, так и клеточную.
На основании аутологичных опухолевых клеток создаются так называемые цельноклеточные вакцины. Эффект от этих вакцин может быть усилен введением микробных адъювантов или при использовании методов генной инженерии. Измененные опухолевые клетки служат основой для приготовления противоопухолевых вакцин.
Открытие опухолеассоциированных антигенов и моноклональных антител сделало возможным их применение в диагностике и лечении онкологических заболеваний. Первые же попытки использования меченных радионуклидами моноклональных антител показали, что в онкологии появился новый, высокоспецифичный и весьма перспективный диагностический подход, способный при его усовершенствовании вытеснить все остальные диагностические методики. В настоящее время уже предпринимаются попытки использования этого метода и для терапии опухолей.
Ассоциированный со специфическим МКА практически любой терапевтический агент фиксируется на месте продукции антигена, т.е. непосредственно в тканях злокачественного новообразования. Такое применение препаратов получило название «таргетная хими-
отерапия - адресная терапия». В этом виде лечения используются препараты, действие которых направлено на конкретные «мишени» в опухоли или в тканях, обеспечивающих жизнедеятельность опухоли. Эти молекулы обычно имеют сложную белковую природу, присутствуют преимущественно в опухоли и их наличие для опухолевой ткани имеет большее значение для опухоли, чем для нормальных тканей организма. К таким таргетным препаратам относятся, например, противоопухолевые антитела. Сюда же относятся и такие способы воздействия на опухоль, как подавление экспрессии опухолевыми клетками защитных белков, нормализация апоптоза опухолевой клетки путем введения немутированного гена р53 и других факторов.
Значительная роль в диагностике и терапии рака принадлежит моноклональным антителам (МКА). Они вырабатываются в В-лимфоцитах в ответ на попадание в организм человека чужеродных веществ. Эта методика основана на применении антител, ориентированных на определенный опухолевый антиген. Название основано на технических особенностях создания препарата: клетки-продуценты антител являются потомками одной клетки, т.е. «моноклональны». В конце 90-х гг. появились и начали внедряться в клиническую практику моноклональные антитела. Первым был создан препарат ритуксимаб, или мабтера, представляющий собой моноклональные антитела к антигену CD20. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза и комплементзависимую, а также осуществляемую антителами без участия комплемента цитотоксичность.
С диагностической целью МКА используют для обнаружения антигенов в опухолевых клетках и для определения локализа- ции опухолей в организме. Так, для диагностики гематологических заболеваний, для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей и иммунного статуса пациента широко используют МКА к дифференцировочным антигенам человека. На основании этих реакций основано определение происхождения опухолей при их низ- кой степени дифференцировки (иммуногистохимия). Локализация опухолевых клеток в организме прослеживается за счет введения меченых МКА и регистрации участков их фиксации на гамма-камере. Лечебные препараты на основе МКА отличаются избирательным действием на клетки опухоли, что значительно снижает токсические побочные реакции от лечения.
В последние годы много исследований посвящено ангиогенезу, формированию новых сосудов в злокачественных опухолях. Этот процесс является важнейшим фактором, определяющим прогрессию опухоли и оказывающим существенно влияние на чувствительность опухоли к химио- и гормонотерапии, а также на прогноз заболевания. Важнейшим положительным регулятором ангиогенеза является фактор проницаемости сосудов. Открыт целый ряд факторов, играющих существенную роль в ангиогенезе. Соответственно разрабатываются и уже разработаны химиопрепараты, тормозящие и нарушающие процесс образования сосудов, обеспечивающих опухоль пластическим материалом. Бевацизумаб - первый антиангиогенный препарат, подавляющий рост сети кровеносных сосудов в ткани опухоли, что снижает поступление питательных веществ и кислорода. Препарат избирательно действует на белок природного происхождения, называемый фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который является ключевым медиатором ангиогенеза.
В настоящее время все эти направления активно развиваются, но в большинстве своем препараты, разработанные на основе биотера- пии, в клинической практике еще мало применяются.
7.7. ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Фотодинамическая терапия -
принципиально новый подход к лечению онкологических больных и
некоторых предопухолевых заболеваний. Основателем фототерапии считается
Нильсон Ридберг Финсент, ставший в
света кислороду в живой клетке. В результате фотохимической реакции образуется синглетный кислород и другие высокоактивные свободные радикалы, которые являются токсичными для раковых клеток. Те клетки, в которых фотосенсибилизатора много, получают необратимые повреждения и погибают. Опухоль замещается нормальной соединительной тканью. Высокая избирательность метода - его основное достоинство.
Показанием к применению фотодинамической терапии может быть любая поверхностно расположенная опухоль - на коже, сли- зистых или в полом органе (базальноклеточный рак кожи, рак кожи лица, рак губы и языка, рак половых органов, рак мочевого пузыря, множественная меланома, внутрикожные метастазы рака молочной железы и др.). Часто этот вид лечения используют при рецидивных опухолях, так как повторное применение химио- и лучевого лечения бесперспективно. Хотя в применении фотодинамической терапии опыт только накапливается, но и имеющийся опыт позволяет расценивать этот способ лечения злокачественных опухолей как весьма перспективный. Полную регрессию опухоли при воздействии фотодинамической терапии регистрируют у 48-81% больных.
7.8. ОЦЕНКА ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА
При любом варианте лечения оценивается кроме непосредственного терапевтического эффекта частота рецидивов и сроки их появления, длительность ремиссии, выживаемость общая и безрецидивная.
Оценка лечебного эффекта противоопухолевых препаратов производится непосредственно после окончания терапии. Объективный эффект оценивается следующим образом.
1. Полная ремиссия - полное исчезновение всех клинических и лабораторных проявлений опухолевого процесса на срок не менее 4 нед. Для гемобластозов с вовлечением костного мозга необходима полная нормализация миелограммы и гемограммы.
2. Частичная ремиссия - уменьшение всех измеряемых опухолей не менее чем на 50% на срок не менее 4 нед.
3. Стабилизация - уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение опухолевых очагов не более чем
на 25%.
4. Прогрессирование - увеличение размеров опухолей на 25% и более и/или появление новых очагов поражения.
Размеры первичной опухоли и метастазов определяются как произведение двух наибольших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер. Для некоторых локализаций опухолей разработаны другие оценки эффективности. Например, для метастазов в кости: полная регрессия - полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект - частичное уменьшение метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация - отсутствие изменений в течение 8 нед от начала лечения; прогрессирование - увеличение существующих или появление новых метастазов. При оценке объективного эффекта учитывают также динамику биохимических и иммунологических маркеров опухолей.
Чаще оценка происходит по разработанным комитетом экспертов ВОЗ критериям объективного и субъективного эффекта. Состояние больного необходимо оценить на любом этапе наблюдения и лечения, в связи с чем эти же приемы используются практически во всех необходимых случаях. Субъективный эффект оценивают сами пациенты: по уменьшению или исчезновению болей, положительному изменению массы тела - прибавка в весе или исчезновение отеков.
Общее состояние больного может быть оценено по 5-бальной системе (ВОЗ).
0 - полностью активен, способен выполнять работу, которую осуществлял до болезни, без ограничений.
1 - испытывает трудности при выполнении физической или напряженной работы. Способен выполнять легкую и сидячую рабо- ту.
2 - обслуживает себя полностью, но не способен выполнять работу. Большую часть дневного времени проводит в постели.
3 - обслуживает себя с ограничениями. Более 50% времени проводит лежа.
4 - полная инвалидность, не способен обслуживать себя, прикован к постели.
Более точная оценка производится по шкале Карновского (табл. 7.1) для определения функциональной активности.
Таблица 7.1. Шкала Карновского
Описание физического состояния | Активность, % |
Нормальное, без жалоб, отсутствие признаков заболевания | 100 |
Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания | 90 |
Нормальная деятельность с усилием, некоторые симптомы или признаки заболевания | 80 |
Сам заботится о себе, не способен к нормальной деятельности или активной работе | 79 |
Нуждается иногда в помощи, но способен удовлетворять большую часть своих потребностей | 60 |
Нуждается в значительной медицинской помощи и частом медицинском обслуживании | 50 |
Инвалид, нуждается в медицинской помощи, в том числе медицинской | 40 |
Тяжелая инвалидность, госпитализация показана, хотя смерть не предстоит | 30 |
Госпитализация необходима, больной нуждается в активном поддерживающем лечении | 20 |
Умирающий, быстрое прогрессирование патологических процессов | 10 |