II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ ГЛАВА 12. ИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ЛОКАЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

Иммунная система имеет свои локальные представительства в различных тканях, органах и системах организма. Они отделены от кровотока гистогематическими барьерами, что обеспечивает некоторую автономность и обособленность. Поверхность слизистой оболочки дыхательного тракта регулярно подвергается воздействию бактерий и вирусов. В обычных условиях микроорганизмы задерживаются в верхних дыхательных путях, в то время как нижние отделы остаются стерильными благодаря мощным механизмам защиты слизистой оболочки полости носа, придаточных пазух, глотки, гортани и трахеи. Слизистые оболочки защищают внутреннюю среду организма и сохраняют гомеостатические отношения в тканях внутренней среды благодаря наличию двух барьеров: специфического (иммунного) и неспецифического.

12.1. РИНОСИНУСИТЫ

Неспецифический барьер представлен в полости носа и синусов мукоцилиарной системой, различными неспецифическими антимикробными факторами: лизоцимом, лактоферрином, интерфероном, сиаловыми кислотами, фагоцитарной системой и другими факторами. Специфический барьер представлен иммунной системой слизистых оболочек, которая условно разделена на 2 участка: индуктивный (лимфоидные фолликулы, миндалины, регионарные лимфоузлы) и эффекторный (слизистая оболочка).

Основными факторами защиты слизистых оболочек являются секреторный иммуноглобулин и IgM. IgA циркулирует в крови в виде мономеров или димеров. Димер IgA может связываться с рецептором на базальной поверхности эпителиальных клеток и в комплексе

с этим рецептором проникать в эпителиальные клетки. Попав в клеточный цитозоль, такой комплекс подвергается протеолизу, а далее через поверхностную мембрану эпителиальной клетки за ее пределы секретируется комплекс IgA с фрагментом рецептора, который получил название «секреторный компонент». В нормальных условиях слизистая оболочка полости носа продуцирует мало IgM, поэтому концентрация sIgA более чем в 100 раз превышает концентрацию sIgM в носовом секрете. Секреторный (sIgA) способен более эффективно нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглютинировать бактерии по сравнению с мономерной формой. Секреторный компонент обусловливает резистентность sIgA к действию протеолитических ферментов.

Воспалительные процессы в полости носа и околоносовых пазухах занимают одно из ведущих мест в структуре ЛОР-заболеваний. Так, по данным отечественных авторов, среди больных ЛОР-стационаров крупных клиник удельный вес больных риносинуситами достигает 29-46%.

Первично полипозный и рецидивирующий риносинуситы индуцируют сходный характер изменений иммунной реактивности, поскольку ФРИС в обоих случаях оказались похожими CD8₁+CD4₁^- CD19₁^- и CD16₁+CD4₂^-CD8₂+, что отражает активацию супрессорных механизмов защиты с дефицитом ведущих параметров клеточного и гуморального иммунитета в первом случае и CD4-лимфоцитов - во втором. Такая картина слагаемых иммунного повреждения свидетельствует о четкой предрасположенности к аутоиммунному поражению и недостаточной способности организма развивать клеточные и гуморальные реакции. С учетом этих особенностей терапия больных должна включать продуманное действие на измененные звенья иммунной реактивности.

Проведение больным АУФОК обусловливает достоверное увеличение уровня CD3-клеток, CD4-лимфоцитов, Так-РОК, CD19-лимфо- цитов, IgM, фагоцитарного показателя и индекса, акНСТ и снижение соответственно Тау-РОК, ЦИК. Лечебный плазмаферез обеспечивает нормализацию уровня CD3-клеток, CD4-лимфоцитов, Тау, CD19- лимфоцитов, IgM, ЦИК, фагоцитарного показателя.

12.2. СРЕДНИЕ ОТИТЫ

В остром периоде у больных с секреторными средними отитами были документированы разновариантные изменения иммунной

реа к т ивности. Ключевыми параметрами иммунного статуса оказались CD3₂^-IgM₂+CD19₁^-, индукция дефицита уровня общих CD3-лим- фоцитов второй степени, избыточное содержание тяжелых иммуноглобулинов класса М и минимальная недостаточность количества циркулирующих CD19-лимфоцитов.

Традиционная терапия больных с секреторным отитом антибактериальными, антигистаминными, противовоспалительными препаратами и местными воздействиями не обусловливает устранения иммунных расстройств. По ряду показателей происходит усугубление нарушений - индукция лейко- и лимфопении, рост числа CD8-кле- ток. Учитывая это, представляется, целесообразным дополнительно использовать в лечении больных иммуномодулирующие средства: нуклеинат натрия, производное полисахаридов - продигиозан и комбинацию обоих препаратов.

Проведение модуляции способствует устранению существенных изменений иммунной реактивности. У больных уменьшается лейко- и лимфопения, стимулируются Т-зависимые иммунные реакции, снижается избыточное содержание иммунных глобулинов, что совпадает с достижением выраженной и более продолжительной клинической ремиссии. Наибольшая действенность достигается при введении НН+Пр, далее НН и затем - Пр.

В остром периоде заболевания у пациентов с хроническим гнойным средним отитом регистрируются разнонаправленные изменения составляющих иммунного статуса, зависимые от клинической формы заболевания. При мезотимпаните ключевыми параметрами иммунных расстройств оказываются: CD19₂^-CD4₁^-CD8₁+ - угнетение иммунной реактивности по Т- и В-звеньям иммунитета. При эпитимпаните дефицитность количества CD19-клеток и CD4-лимфоцитов развивается на фоне лимфопении средней выраженности.

К этому следует добавить определенное влияние на уровень изменений иммунных реакций вида этиологически значимой микрофлоры при наличии инфекционного процесса у больных. Так, у пациентов с положительным высевом из барабанной полости синегнойной палочки ФРИС имеет вид - CD19₂^-IgM₂+IgA₁+, эпидермального стафилококка - CD19₂^-CD8₂^-CD4₁^-. Налицо дифференцированность ключевых параметров иммунных расстройств. При высеве синегнойной палочки, протея, эпидермального стафилококка, кроме дефицита CD19-клеток, регистрируется гиперпродукция IgM и IgА. Даже условно-патогенный эпидермальный

стафилококк обусловливает иную картину иммунопатологии, чем золотистый.

Традиционное лечение, включающее хирургическое вмешательство на сосцевидном отростке и назначаемые в послеоперационный период антибактериальные и антигистаминные препараты, слабо корригирует иммунные расстройства, поскольку обусловливает лимфопению, дефицит CD3-клеток, CD4-лимфоцитов, что сочетается с низкой клинической эффективностью.

В качестве дополнительных лекарственных средств рекомендуется назначение нуклеината натрия (НН), продигиозана (Пр), лейкинферона (Лф), миелопида (Мп), тимоптина (Тп), гемодеза (Г) и их сочетаний.

Ключевыми мишенями в иммунном статусе для назначения конкретных вариантов дифференцированной иммунокоррекции являются: для НН - CD^-клетки, CD4, CD3-лимфоциты; для Пр - IgG, CD19-, CD3-лимфоциты; для Лф - CD19-лимфоциты, CD4, CD3- клетки; для Мп - CD19-, CD3-клетки, CD8; для Тп - CD^-лимфо- циты, CD4, CD3-клетки; для Г - IgM, CD3-лимфоциты, CD8; для Тп+Мп - CD19-клетки, CD4, CD3-лимфоциты; для Лф+Г - CD4, CD3-, CD19-клетки; для Пр+НН - CD19-клетки, CD4, IgG; для Мп+Г - CD19-, CD3-лимфоциты, CD4; для Мп+Лф - CD19-клетки, CD4, CD3 -лимфоциты.

При оценке клинико-лабораторной эффективности указанные воздействия располагаются по снижающейся выраженности в следующем порядке: Тп→Мп+Тп→Пр+НН или Лф→Мп+Г→Лф+Г→НН→ Мп→Г→Пр. В целом действенность сочетанных воздействий выше, чем мономодуляция.

12.3. ГЛАЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Особенность иммунных нарушений при глазных заболеваниях заключается в том, что органы зрения ограничены гематоэнцефалическим барьером, поэтому естественной толерантности к некоторым Аг глаза не существует.

Травматические повреждения, различные воспалительные процессы и другие ситуации могут способствовать появлению аутоиммунных реакций, развитию симпатических заболеваний. Почти всегда при глазных заболеваниях обнаруживаются аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты против тканей глаза.

Первичная глаукома относится к хроническим заболеваниям с прогрессирующим течением, сопровождается повышением внутри-

глазно го давления, дистрофическими изменениями оболочек глаза и падением зрительных функций. У больных обнаруживается снижение количества общих CD3-лимфоцитов, увеличение уровня нуллеров, возрастание в сыворотке крови концентрации IgA, наличие аутоиммунных комплексов в дренажной зоне глаза.

Традиционное лечение глаукомы, включающее пентоксифиллин, ундевит, мисклерон, витамин В₁₂ и местное использование холиномиметиков, антихолинэстеразных и симптоматических средств, эссенциале форте и других препаратов, не способствует коррекции иммунных расстройств у больных. Необходимо подчеркнуть, что глаукома, как правило, формируется у пожилых людей с изменившейся иммунной реактивностью, в частности, с естественным угасанием супрессорных механизмов. Поэтому терапия пациентов обязательно должна включать использование иммунокорригирующих препаратов. В их числе следует назвать нуклеинат натрия, тимусные препараты (тималин, тактивин, тимоген, тимуса экстракт [вилозен]), левамизол и различные сочетания иммунокорректоров. Устранение иммунных расстройств приводит к улучшению зрительных функций у больных. Для сохранения эффекта необходимы повторные курсы применения иммунотропных средств, приблизительно 2 раза в год.

При увеопатиях возникает сенсибилизация больных к тканевым Аг (сетчатки, увеального тракта, хрусталика), накапливаются ЦИК во влаге передней камеры глаза, обнаруживаются также антинуклеарные АТ, ускоренная РБТЛ на различные митогены и Аг, свидетельствующие о повышенной функциональной активности этих клеток. Степень изменений в иммунной системе нарастает соответственно прогрессированию патологического процесса. При хронических увеитах происходит достоверное снижение количества CD3-лимфоци- тов, их основных регуляторных субпопуляций (CD4-лимфоцитов и CD8-лимфоцитов), в основном CD8-клеток, уровень CD19-клеток может быть нормален или несколько снижен.

Традиционное медикаментозное и хирургическое лечение не корригирует иммунные нарушения у больных, не предотвращает рецидивы заболевания. В качестве иммунотропных средств можно рекомендовать препараты, стимулирующие Т-супрессорное звено иммунитета, тимусные производные, левамизол, диуцифон, нуклеинат натрия и др.

Диабетические ретинопатии, склеротическая дистрофия сетчатки, центральная серозная хориоретинопатия, наследственная дистрофия

сетчатки, высокая осложненная миопия, тромбоз центральной артерии или вены сетчатки обусловливают дефицит количества общих лимфоцитов, CD3-клеток, их регуляторных субпопуляций - в первую очередь CD4-лимфоцитов. В ряде случаев отмечался недостаток и CD19-лимфоцитов.

В то же время у части пациентов отмечается недостаточность количества CDS-лимфоцитов, способствующих активации/индук- ции аутоиммунных процессов в тяжелых случаях, что вызывает развитие симпатических заболеваний. Поэтому назначение больным сильных иммуностимуляторов может быть опасным. Рекомендуется использовать нуклеинат натрия, левамизол, кортикостероиды, мягкие анаболики - пентоксил, метилурацил, оротовую кислоту, витамины. Достаточно эффективным представляется комбинация низкоинтенсивного лазерного излучения с нуклеинатом натрия.

При формировании ангиитов сетчатки обнаруживается падение уровня лимфоцитов, CD3-клеток, CD4-лимфоцитов и CDS-лимфоци- тов, увеличение образования и с уменьшением образования IgG и медиаторной активности лейкоцитов, о чем судят по интенсивности реакции торможения миграции лейкоцитов с Аг сетчатки и Аг зрительного нерва. Диагностически значимыми критериями иммунных расстройств являются IgM₃+Лимф₁^-CD4₂^-, свидетельствующие о накоплении тяжелых иммунных глобулинов предельной третьей степени, снижении уровня общих лимфоцитов минимальной первой степени и дефиците количества CD4-лимфоцитов средней второй степени.

Иммунотропное действие одного базового лечения является минимальным. Для его усиления можно рекомендовать использовать в традиционных дозах и схемах нуклеинат натрия, гемодез, спленин.

У больных с герпетическим кератитом отмечается преобладающее подавление Т-зависимых иммунных реакций, дисбаланс Т-супрессорного звена, дефицит В-клеток, угнетение РТМЛ, дисиммуноглобулинемия - избыток IgM и IgА, недостаточность IgG. Поглотительная и метаболическая активность фагоцитов при поверхностной форме заболевания нормальна, при глубокой - понижена.

Эффективность традиционной терапии герпетических кератитов в плане влияния на иммунную реактивность больных оказалась невысока, что обосновывает дополнительное использование фармакологического иммунокорректора тимогена, внутрисосудистого лазерного облучения крови, допустима и комбинация обоих воздействий, спленина, ридостина, дерината, ликопида, полиоксидония, имунофана.

Пр и подавлении метаболической и поглотительной функции фагоцитов на фоне избытка ЦИК показано применение метаболика и антиоксиданта цигапана.

Угнетение механизмов клеточного иммунитета является основанием для введения пациентам модулятора и индуктора интерферона дерината.

Сочетанное изменение Т-, В-зависимых и фагоцитарных защитных реакций успешно устраняется комбинацией цигапана с деринатом.

У пациентов с пигментной дистрофией сетчаткиглаз обнаружена сенсибилизация моноцитов, дефицит клеток-носителей маркеров CD3+, CD4+, накопление В-лимфоцитов (CD19+), гипериммуноглобулинемия А, М, G, ЦИК с активацией поглотительной и метаболической способности фагоцитов на фоне снижения уровня комплемента, кислоторастворимых и кислотонерастворимых рибонуклеотидов. Формула расстройств иммунной системы, соответственно слагается из следующиых параметров: ЭФ₃+ЦИК₃+КНН₂^-.

Включение в традиционный комплекс терапии заболевания нуклеината натрия способствует коррекции иммунопатологических нарушений с типовыми мишенями - ЦИК₂^-КРН₂+КНН₂+ - устранение фактора индукции аутоагрессии и диснуклеотидоза.

В аналогичных условиях другой дрожжевой РНК - ридостин обусловил преимущественное действие на ЭФ₃^-ЦИК₂^-КРН₂+

12.4. СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Проблема лечения таких распространенных заболеваний слизистой оболочки полости рта, как рецидивирующий афтозный и язвенно-некротический стоматиты, до настоящего времени остается очень важной. Трудности, возникающие в их лечении, обусловлены длительным, упорным течением, частыми рецидивами, обширными поражениями слизистой оболочки полости рта, нередким распространением процесса на кожный покров, выраженной интоксикацией, иммунными нарушениями. Рефрактерность к традиционным методам лечения требует поиска новых эффективных методов терапии.

Среди актуальных вопросов стоматологии одной из наиболее важных и сложных в настоящее время является проблема болезней пародонта. Это связано прежде всего с их широким распространением среди населения, развитием постоянных нарушений зубочелюстной системы. Хроническое, рецидивирующее течение заболевания сопровождается интоксикацией, сенсибилизацией, снижением резистент-

ности организма. В большей степени это относится к тяжелой форме генерализованного пародонтита, характеризующейся упорным течением и частыми рецидивами в связи с низкой эффективностью традиционных методов лечения. Частое развитие генерализованного пародонтита у лиц с сопутствующими фоновыми заболеваниями внутренних органов также предопределяет значительные трудности в лечении.

Болезнь Шегрена является хроническим системным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся поражением секретирующих экзокринных желез, главным образом слюнных и слезных, спектром своеобразных висцеральных проявлений, рядом иммунных и иммуногенетических изменений.

Достижения в изучении патогенеза вышеперечисленных тяжелых стоматологических заболеваний позволили установить у большинства из них аутоиммунный генез.

Иммунные нарушения при острой гнойной инфекции определяются изменениями органной перфузии в оксигенации тканей организма и иммунокомпетентных органов. Недостаточность кровообращения, особенно в системе микроциркуляции, вызывает снижение продукции иммунокомпетентных клеток и образования иммуноглобулинов.

При тяжелой гнойной инфекции в начальной фазе развития иммуносупрессорное действие нейрогормонов нейтрализуется монооксидазной системой, что и определяет умеренный иммунодефицит. Однако в развившейся фазе заболевания происходит повышение концентрации АКТГ и гистамина в крови, нарушается баланс, приводящий к глубокому дефициту иммунной системы.

При заболеваниях слизистой оболочки рта - рецидивирующем или язвенно-некротическом стоматитах у пациентов регистрируется лимфопения, недостаточность количества общих CD3-клеток, CDS-лимфоцитов, гипериммуноглобулинемия, накопление уровня ЦИК, снижение поглотительной и окислительной метаболической способности фагоцитов. При тяжелых патологических процессах к этому добавляется недостаточность количества CD19-лимфоцитов. Указанная картина свидетельствует о наличии аутоиммунных расстройств и требует назначения специального лечения. Так, плазмаферез и низкоинтенсивное лазерное излучение показаны при избытке IgE, ЦИК, снижении уровня CDS-лимфоцитов. При формировании полиаллергии показана гемосорбция, даже если изменения иммунитета нерезко выражены.

При особенно низком содержании субпопуляции CD3-лимфо- цитов можно использовать сочетание тактивина и левамизола. После немедикаментозных воздействий показано применение иммунозаместительной терапии с введением сывороточных препаратов, а также лейкоцитарной взвеси. В случаях супрессии В-звена иммунитета эффективно применение продигиозана, нуклеиновых препаратов, метаболиков, витаминов А, В, С.

У лиц, страдающих хроническим пародонтитом, формируются разнонаправленные изменения иммунного статуса, причем пациенты разбиваются на 3 равные группы: с преимущественным повреждением клеточных иммунных реакций с ключевыми показателями - CD3₂^-CD4₃^-CDS₂^-, с сочетанным повреждением звеньев иммунитета - CD19₃^-CD4₂^-CDS₃^- и с извращением функций Т-, В-клеток и фагоцитов - CD8₃^-CD19₃^-ФП₂^-. Таким пациентам рекомендуется назначение тимусных препаратов либо миелопида или нуклеината натрия. Ключевыми мишенями третьих видов воздействий соответственно оказались: CD19₂+CD4₂+CDS₂+; CD3₁+CD4₁+CDS₂-; IgA₁+CD3₁+ФП₁+. Коррекция иммунных расстройств у пациентов сопровождалась улучшением клинического состояния, причем значительно быстрее, чем у больных после одного традиционного лечения.

У пациентов с тяжелой формой местной гнойной инфекции и острым одонтогенным сепсисом в активном периоде заболевания отмечается лимфопения, падение числа CD3- и CD19-клеток, гипериммуноглобулинемия, накопление IgE и ЦИК.

В качестве иммунотропных фармакологических и немедикаментозных воздействий следует назвать: препараты крови, нативную и замороженную плазму, лейковзвесь, имунофан, деринат, ридостин, декарис, тактивин, тималин, тимоген, в тяжелых случаях последние препараты можно комплексировать с кортикостероидами, гемосорбцией и лечебным плазмаферезом, ультрафиолетовым облучением аутокрови, лазерным излучением.

При болезни Шегрена формируются глубокий количественный и качественный дефициты Т-звена иммунитета, развивающиеся на фоне избыточного образования иммуноглобулинов, роста титра ревматического фактора.

Достаточно эффективным методом иммунотропного лечения является лечебный плазмаферез, реализуемый прерывистым методом, с эксфузией за 1 сеанс до 1 л плазмы. Курс лечения состоит из 2-3 процедур. Эффективны нуклеинат натрия, имунофан, полудан, суперлимф.