ГЛАВА 11 ПРЯМЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

В данную группу объединены вазодилататоры прямого действия на артерии и артериолы (артериальные) и вены (смешанные). Вазодилататоры уменьшают ОПСС, увеличивая при этом ЧСС и сердечный выброс. Вазодилатирующий эффект сопровождается рефлекторной активацией САС, повышением активности ренина плазмы, задержкой жидкости.

Наиболее часто препараты используются в экстренных случаях для снижения АД и преднагрузки.

Ключевые слова: вазодилататоры, артериальные вазодилататоры, венозные вазодилататоры, смешанные вазодилататоры.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты, проникающие в гладкую мускулатуру сосудов и уменьшающие ее тонус, относят к вазодилататорам прямого миотропного дейтвия или прямым вазодилататорам. По механизму действия прямые вазодилататоры отличаются от препаратов, уменьшающих тонус сосудов за счет блокады прессорных влияний различных нейрогуморальных веществ (α-адреноблокаторов, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТП). Механизм действия прямых вазодилататоров не отличается от миотропных спазмолитиков прямого типа действия (неселективных ингибиторов ФДЭ), однако последние в большей степени влияют на гладкую мускулатуру ЖКТ, что обуславливает их преимущественное применение в гастроэнтерологии, а не кардиологии.

К вазодилататорам относятся артериальные (гидралазин, диазоксид и миноксидил) и смешанные вазодилататоры (нитропруссид натрия).

Артериальные вазодилататоры понижают тонус гладкой мускулатуры артерий и артериол в результате непосредственного воздействия на них; тонус венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения артериол снижается общее периферическое сопротивление, системное АД, компенсаторно увеличиваются сердечный выброс, ЧСС и сила сокращений миокарда, что сопровождается возрастанием потребности миокарда в кислороде и может способствовать появлению симптомов коронарной недостаточности. Рефлекторная симпатическая активация приводит к увеличению секреции ренина и активации РААС. Препараты повышают клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, но вызывают задержку натрия и воды. При длительном применении целесообразно комбинирование артериальных вазодилататоров с диуретиками и β-адреноблокаторами, что предотвращает развитие большинства нежелательных гемодинамических эффектов (рис. 11.1).

Рис. 11.1. Эффекты вазодилататоров и их взаимодействия с диуретиками и β-блокаторами (штриховая линия - антагонистические эффекты)

Смешанные вазодилататоры воздействуют одновременно на гладкую мускулатуру артериол и вен, что сопровождается понижением ОПСС (постнагрузки) и уменьшением венозного возврата крови к сердцу (преднагрузки); в меньшей степени повышают ЧСС и активность ренина.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Гидралазин - артериальный вазодилататор; увеличение ЧСС и силы сокращений миокарда возникают не только рефлекторно в ответ на снижение АД, но и вследствие прямого кардиостимулирующего действия через β-адренорецепторы. Прием препарата может привести к значительному подъему давления в легочной артерии, что небезразлично для больных митральным пороком сердца и стенокардией.

Биодоступность гидралазина при приеме внутрь составляет 10- 30%, что связано с вариабельностью скорости ацетилирования в печени. Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч. Период полувыведения составляет 2-3 ч. Фармакологические эффекты хорошо коррелируют с концентрацией препарата в крови. Экскретируется гидралазин главным образом с мочой (86%). В организме гидралазин подвергается биотрансформации в печени путем ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. При этом суточная доза гидралазина у лиц с медленным ацетилированием должна быть в 2-4 раза меньше, чем у лиц с быстрым ацетилированием. Назначение гидралазина больным с медленной скоростью метаболизма, без учета фенотипа ацетилирования, может привести к различным серьезным побочным эффектам со стороны сердечнососудистой системы, а при длительном приеме - к так называемой лекарственной красной волчанке. Лечение больных «быстрых ацетиляторов» обычными дозами препарата может быть неэффективным.

Гидралазин, как и другие артериальные вазодилататоры, используется в лечении АГ только в качестве дополнительного средства при неэффективности основных классов антигипертензивных препаратов, обычно в комбинации с другими препаратами. Доказательств их влияния на отдаленные исходы АГ нет. Может использоваться для лечения гипертонических кризов. Гидралазин находит применение в лечении АГ у беременных.

Препарат назначают внутрь, начиная с 10-25 мг 2-4 раза в сутки; через 2-4 дня дозу увеличивают до достижения гипотензивного эффекта. Обычная суточная доза составляет 100-200 мг, максимально допустимая - 400 мг/сут. При гипертоническом кризе гидралазин вводят внутривенно или внутримышечно по 10-20 мг, повторно можно вводить через 2-6 ч. Гипотензивный эффект развивается постепенно даже после внутривенного введения.

Побочные эффекты: головная боль, тахикардия, покраснение лица, отеки, ухудшение состояния при стенокардии, волчаночноподобный синдром.

Гидралазин противопоказан при системной красной волчанке и других активных аутоиммунных процессах, при язве желудка, при резко выраженном атеросклерозе церебральных артерий, идиосинкразии к нему.

Диазоксид - артериальный вазодилататор, применяющийся только для купирования гипертонических кризов. Внутривенное введение препарата больным с АГ вызывает быстрое падение АД, увеличение сердечного выброса и тахикардию. Ортостатическая гипотония не развивается. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 2-5 мин после внутривенного введения препарата и продолжается 2-12 ч (в среднем - 3 ч). Гипотензивный эффект зависит от дозы диазоксида. Диазоксид вызывает задержку натрия и воды в организме, оказывает прямое антидиуретическое действие. Является сильным релаксантом матки.

С белками плазмы связывается 90% препарата, поэтому внутривенное введение должно быть быстрым. Метаболизируется около 60% препарата, другая часть его экскретируется с мочой в неизмененном виде.

При гипертонических кризах препарат вводят быстро в течение 10-30 с в дозе 75-300 мг. Максимальная разовая доза диазоксида - до 600 мг. Вливание можно повторять до 4 раз в сутки.

Противопоказан при остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда.

Миноксидил - артериальный вазодилататор. Как гипотензивное средство более эффективен, чем гидралазин. Механизм его действия такой же, как у гидралазина. Препарат эффективен при тяжелой АГ, сопровождающейся почечной недостаточностью. Так же, как и гидралазин, миноксидил вызывает компенсаторное повышение ЧСС, сердечного выброса, задержку жидкости в организме. Эти эффекты

устраняются совместным применением препарата с диуретиками и β-адреноблокаторами.

Фармакокинетика миноксидила мало изучена. Период полувыведения лекарственного вещества - 4 ч.

Миноксидил назначают внутрь по 1-2,5 мг 2 раза в сутки, постепенно дозу увеличивают.

Нитропруссид натрия - смешанный вазодилататор. Препарат снижает периферическое сопротивление (действие на артериолы) и повышает венозную емкость (действие на вены), уменьшая таким образом пост- и преднагрузку на сердце. Гипотензивный эффект нитропруссида натрия может сопровождаться увеличением ЧСС, но без увеличения сердечного выброса (в отличие от диазоксида). При снижении сократительной функции левого желудочка нитропруссид натрия увеличивает ударный объем и сердечный выброс, что обосновывает его применение при сердечной недостаточности и отеке легких. При лечении этим препаратом почечный кровоток и клубочковая фильтрация не изменяются, а секреция ренина увеличивается.

Нитропруссид натрия назначают только внутривенно, так как при приеме внутрь он не оказывает гипотензивного действия. При внутривенном введении его гипотензивный эффект развивается в первые 1-5 мин и прекращается через 10 мин после окончания введения. Нитропруссид натрия (50 мг) перед введением обязательно разводят в 500 или 250 мл 5% раствора декстрозы, начальная доза препарата - 0,5-1,5 мкг/кг-мин, затем ее повышают на 5-10 мкг/кг-мин каждые 5 мин до достижения необходимого гемодинамического эффекта. Гипотензивный эффект прямо коррелирует с дозой вводимого препарата, что требует одновременного введения контроля за АД. При почечной недостаточности препарат назначают с осторожностью из-за возможности накопления в крови тиоцианидов - метаболитов нитропруссида натрия.

Нитропруссид натрия является препаратом для ургентной терапии в кардиологии: при гипертонических кризах, расслаивающей аневризме аорты, острой левожелудочковой недостаточности. Противопоказан при коарктации аорты, артерио-венозных шунтах, повышенном внутричерепном давлении и глаукоме.