Статьи Акушерство и гинекология
|
|
|
|
Преждевременная недостаточность функции яичников
Угасание функции яичников - сложный и продолжительный по времени процесс. В отношении различных вариантов этого состояния имеется своя терминология, хотя разграничение терминов в значительной степени искусственное. Некоторые исследователи считают целесообразным выделять «раннее выключение функции яичников» - симптомокомплекс, формирующийся у женщин 40–45 лет, и «преждевременное выключение функции яичников», возникающее в возрасте до 40 лет.«Раннее выключение функции яичников» (определение, введенное с 1967 г.) - симптомокомплекс, формирующийся у женщин 40–45 лет, и «преждевременное выключение (недостаточность) функции яичников (ПНЯ)», возникающее в возрасте до 40 лет.
В зависимости от времени наступления различают следующие типы менопаузы:
•своевременная (45-55 лет, в среднем 49-52 года)
•преждевременная (36-40 лет)
•ранняя (41-45 лет)
•поздняя (старше 55 лет)
Частота данной патологии среди женской популяции репродуктивного возраста составляет приблизительно 1%.
Преждевременное выключение функции яичников (преждевременная недостаточность функции яичников) - описывается как (точная природа неясна) «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные факторы внешней среды, а также дефекты в структурах и /или действия гонадотропинов.
Анатомия и физиология яичников. Яичник представляет собой структуру в которой различают корковый и мозговой слои. В коре яичника внутриутробно закладываются яйцеклетки, окруженные гранулезными клетками, формируя фолликулы с яйцеклетками. К моменту первой менструации в пубертатном периоде в яичниках обнаруживается 300-400 тыс. этих фолликулов. В течение 25-30 лет репродуктивного периода в яичниках постоянно происходит созревание фолликулов, овуляция и гибель (атрезия) фолликулов посредством апоптоза. Лишь 0,1% от числа фолликулов овулирует и может давать жизнь потомству, а 99,9% атрезируется. К возрасту 40 лет остается в среднем около 10 тыс. фолликулов. Кроме того, в яичниках синтезируются как женские (эстрогены и прогестерон), так и, в меньшей степени, мужские половые гормоны. Эти гормоны участвуют в формировании типично женского телосложения и ежемесячно готовят репродуктивные органы к беременности.
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет способствует формированию не только целой гаммы вазомоторных и эмоционально вегетативных проявлений, но также является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и снижения минеральной плотности костной ткани. В связи с тем что все представленные выше метаболические нарушения сохраняются по крайней мере на протяжении 7–10 лет, предшествующих возрасту физиологической менопаузы, пациенток с преждевременной недостаточностью функции яичников следует выделять в особую группу риска, требующую постоянного диспансерного наблюдения и обязательного назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Чем раньше наступает менопауза, тем более выраженный стресс она вызывает. У женщин, достигших менопаузы одновременно или раньше своих матерей, нередко возникает чувство несправедливости. Исследования показывают, что стресс, обусловленный осознанием своего отличия от сверстниц, - важнейший психологический фактор, превалирующий над всеми остальными психологическими и социальными проблемами, связанными с менопаузой, которые не зависят от семейного положения, образования и количества детей.
Этиология
Рассмотрим факторы, которые могут привести к преждевременной недостаточности функции яичников.
1. Krauss и соавторы обнаружили ген (ПНЯ1 ), расположенный на участке Xq21.3–q27 или Xq26.l–q27, ответственный зa преждевременное истощение яичников. Powell и соавторы открыли второй ген (ПНЯ 2) родственного происхождения, расположенный проксимальнее к локусу Хq в ql3.3–q21.1. К наиболее редким генетическим причинам семейных случаев ПНЯ относится дефект гена, кодирующего синтез рецептора к ФСГ. У таких женщин выявляются гипоплазия яичников, множество примордиальных фолликулов, остановившихся в развитии на ранней стадии.
2. Преждевременное истощение яичников нередко выявляется в семьях, где имеются редкие наследственные патологии, такие, как галактоземия (лактазная недостаточность), блефарофимоз, причем механизм повреждения яичников при этих генетических расстройствах неизвестен:при галактоземии у девочек развивается первичная или вторичная аменорея; при блефарофимозе только у каждой второй женщины развивается преждевременная недостаточность функции яичников, при этом клиническая картина заболевания часто сходна с синдромом резистентных яичников
3. Яичники могут быть повреждены при хирургическом вмешательстве. Любое вмешательство в области малого таза, такое как удаление кист яичника или гистерэктомия, может повредить яичники за счет нарушения кровоснабжения или активизации воспалительного процесса. Как показывают исследования, оперативные вмешательства на более отдаленных органах, таких как аппендикс, не оказывают повреждающего действия на яичник, хотя сопутствующая инфекция может оказаться причиной трубно-перитонеального бесплодия за счет образования спаек.
4.В результате лучевого и химического воздействия степень повреждения яичников зависит от величины, дозы и продолжительности воздействия, а также от возраста пациентки. Доза порядка 6 Грей обычно приводит к стойкому повреждению яичников.
5. Препараты, используемые в онкологической практике и обладающие антимитотическим и цитотоксическим действием, могут приводить к выраженному угнетению функции яичника у женщин. Гранулезные клетки являются в яичнике главной мишенью для циклофосфана, что приводит к преждевременной недостаточности функции яичников за счет истощения фолликулярного аппарата в связи с активацией процесса апоптоза, который, в свою очередь, приводит к стойкой атрезии примордиальных фолликулов, в норме протекающей в циклическом режиме.
6. Аутоиммунное поражение возможно для всех эндокринных желез в человеческом организме. Существует теория о том, что эндокринные органы имеют эпитопы, сходные с таковыми бактерий и вирусов. Примерами таких аутоиммунных нарушений может служить гипотиреоз, болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность), сахарный диабет 1 типа. Развитие каждого из этих заболеваний может быть связано с преждевременной менопаузой. Как правило, яичники вовлекаются в аутоиммунный процесс в последнюю очередь. Гипотиреоз развивается гораздо чаще у женщин с преждевременной менопаузой, что наводит на мысль о том, что механизм повреждения яичников такой же, как и щитовидной железы. Яичники могут повреждаться аутоантителами и изолированно, при этом другие органы остаются интактными.
7. У большинства женщин с преждевременной менопаузой механизм ее развития остается неизвестным – нет семейного анамнеза, хромосомных аномалий, признаков аутоиммунной патологии. Предполагается скрытое воздействие повреждающего фактора, возможно в раннем прошлом, не оставляющего следов своего воздействия вплоть до момента менопаузы. Возможно, что яичники повреждаются вирусами или токсинами. По крайней мере вирусы могут рассматриваться как возможная причина развития преждевременной яичниковой недостаточности у женщин с отсутствием других видимых причин.
Клиническая картина и диагностика
Клиническая картина:
•вторичная аменорея (первым симптомом преждевременной менопаузы обычно является прекращение менструаций), бесплодие
•хорошо развиты вторичные половые признаки
•уровни ФСГ и ЛГ высокие
•уровень эстрадиола низкий
•симптомы эстроген-дефицита: приливы жара, потливость, бессонница, раздражительность, снижение памяти, трудоспособности
•в течение первых 2-3 лет развивается остеопения, иногда - остеопороз
•повышение атерогенных фракций липидов (холестерина, триглицеридов, ЛПНП) и снижение ЛПВП
•изредка появляются мочеполовые симптомы: сухость при половых сношениях, зуд, жжение
•улучшение наступает при приеме препаратов половых гормонов
Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон. При недостаточности функции яичников, для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов, происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон – ФСГ, он является самым ранним маркером преждевременной менопаузы. При двукратном превышении (20 Ед/л) уровня ФСГ наступление и благополучный исход беременности маловероятны. Считается, что уровень ФСГ постепенно повышается после 30 лет параллельно со снижением репродуктивных возможностей.
!!! термин «аменорея» используется при отсутствии менструаций более чем 6 месяцев; «олигоменорея» – задержка менструаций от 35 дней до 6 месяцев
Тактика ведения больных с преждевременной недостаточностью яичников:
•обследование
•изучение анамнеза
•определение ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, эстрадиола в крови
•краниография, при головных болях - компьютерная томография или ядерно-магнитный резонанс, цветные поля зрения
•УЗИ гениталий с детальной характеристикой яичников и матки
•определение липидов крови
•маммография
•при длительной аменорее (более 2-3 лет) - денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра
Алгоритм обследования для выявления возможных причин преждевременной менопаузы по D.Singer, M.Hunter (London,2000):
•Кариотип. Хромосомный анализ необходим для женщин с первичной аменореей; у пациенток с преждевременной недостаточностью функции яичников в возрасте от 35 лет обнаруживаются цитогенетические дефекты.
•Скрининг на аутоантитела. Антитела к тканям яичников обнаруживаютмся у небольшой части женщин с преждевременной менопаузой, что позволяет предположить недостаточную чувствительность этого исследования. Антитела ревматоидной группы тоже могут быть положительными у женщин с преждевременной менопаузой, но их диагностическая значимость неопределена.
•Мониторинг уровня ФСГ. Позволяет определить изменения состояния яичников, что позволяет прогнозировать его обратимость.
•Ультразвуковое исследование малого таза. Яичники с фолликулярным аппаратом обнаруживаются у 2/3 женщин с преждевременной менопаузой (Conway et al, 1996). УЗИ не позволяет прогнозировать ремиссию яичниковой недостаточности. Напротив, мы наблюдали ремиссию в тех случаях, когда яичники не идентифицировались с помощью УЗИ.
Лечение
Несмотря на то, что симптомы преждевременной менопаузы крайне неприятны, необходимости срочного начала лечения нет. Вначале нужно получить информированное согласие пациентки, что сильно повышает эффективность лечения. Значительная потеря минеральной плотности костной ткани не происходит в одночасье, некоторое время нужно для полного обследования и постановки точного диагноза. ЗГТ в идеале нужно начинать в течение двух недель после установления диагноза преждевременной менопаузы. Обычно женщины не хотят принимать ЗГТ до тех пор, пока не достигнут возраста естественной, по их мнению, менопаузы - около 50-ти лет.
Необходимо обеспечить женщину достоверной информацией о пользе ЗГТ и причинах, объясняющих необходимость ее применения (профилактика остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, сохранность нормальной секреции влагалища, устранение приливов жара и потливости, бессонницы). Продолжительность терапии нужно обсудить при первом назначении и далее на каждой повторной консультации.
Решение о приеме ЗГТ принимается совместно женщиной и лечащим врачом. Женщинам, решившимся на ЗГТ, необходимо получать достаточную дозу эстрогенов для профилактики развития остеопороза и исключения приливов жара и потливости. Женщинам с интактной маткой нужно добавлять прогестерон в течение 10-12-ти суток в течение 28-дневного цикла (Beresford et al., 1997).
Для большинства женщин минимально достаточная доза ЗГТ для профилактики остеопороза - оральный прием 1-2 мг эстрадиола в сутки, 0,625 мг конъюгированных эстрогенов в сутки или 50 мкг эстрадиола в составе пластыря. Молодым женщинам может потребоваться более высокая доза.
После двустороннего удаления придатков можно ввести имплант, содержащий 50 мг эстрадиола и 50-100 мг тестостерона. Тестостерон очень эффективен в лечении снижения либидо, которое происходит после исключения из кровотока яичниковых андрогенов. Одним из недостатков импланта является резкое наступление симптомов отмены после его удаления и проблема тахифилаксии.
Для постепенного изменения уровня эстрогенов при удалении импланта используют эстрадиол-содержащий пластырь. Также можно использовать вагинальный крем, содержащий эстрадиол, и гель. Таким образом, дозу можно снижать постепенно в течение нескольких лет. Трансдермальные формы содержат тот же 17-бета-эстрадиол, что и импланты, его усвояемость лучше, чем при оральном приеме.
Побочные эффекты обычны и представлены нагрубанием молочных желез, болезненностью сосков, повышением массы тела у некоторых женщин и развитием предменструальных симптомов, таких как сонливость, головная боль, депрессия во время прогестероновой фазы ЗГТ. При терапии чистыми эстрогенами может снижаться либидо, для предотвращения этого действия при необходимости делают инъекции депо-препаратов тестостерона каждые несколько недель.
У женщин с эндометриозом в анамнезе он может снова активироваться на фоне ЗГТ. Длительная гормонотерапия может быть показана для предотвращения кровотечений из сохранившихся эндометриоидных очагов.
Взаимодействие между эстрогенами и другими лекарственными препаратами представляет собой серьезную проблему и может быть одной из причин прекращения использования ЗГТ. В этом случае необходима профилактика остеопороза бифосфонатами, препаратами кальция и витамина Д3. У женщин с бронхиальной астмой, принимающих кортикостероиды, на фоне преждевременной менопаузы состояние может ухудшиться. Им нужно повышение дозы кортикоидов. Эстрогены влияют на печень, повышая продукцию сексстероидсвязывающего глобулина, а также тироксин-связывающего и кортизол-связывающего глобулина. Это снижает уровень свободного кортизола, что делает необходимым повышение дозы кортикостероидов.
Продолжительность лечения
Наблюдения в пользу повышения риска развития рака молочной железы ограничивают безопасное время непрерывного приема ЗГТ до 5-ти лет (Beral, 1997). Однако следует также иметь в виду, что выключение функции яичников у молодых женщин снижает общий риск развития рака молочной железы, а также тот факт, что у женщин с уже имеющимся раком молочной железы ЗГТ не укорачивает продолжительность жизни.
Главная проблема при длительном приеме ЗГТ - комплаентность (приемлемость). Основной принцип ЗГТ в любом возрасте - не менее 5-ти лет непрерывного приема для профилактики остеопороза и сердечно-сосудистой патологии. Опасность заключается в том, что женщины, согласившиеся на длительный прием ЗГТ, могут прекратить лечение, не информируя своего доктора. Исследования показывают, что больше всего отказов от приема ЗГТ происходит в течение первого года приема. Основные причины - увеличение массы тела, беспокойство относительно рака молочной железы, нерегулярные кровянистые выделения. Многие из этих побочных явлений могут быть устранены тщательным предварительным обследованием и постановкой правильного диагноза, а также регулярным мониторингом реакций на ЗГТ и коррекцией диагноза и лечения.
Прекращение терапии
Некоторые исследователи считают, что лечение женщин с преждевременной менопаузой должно быть пожизненным. Однако большинство женщин предпочитают периодически получать новую информацию о достоинствах и недостатках ЗГТ и консультироваться о необходимости дальнейшего приема ими ЗГТ, особенно с учетом раннего возраста наступления менопаузы и опасения развития рака молочной железы.
Оценка соотношения возможного риска и преимуществ в каждом конкретном случае совершенно необходима. Иногда есть возможность не отменять полностью ЗГТ, а назначить дополнительную коррекцию побочных эффектов (например, назначение антикоагулянтов при тромбоэмболических осложнениях без отмены ЗГТ). Прекращение приема эстрогенов всегда приводит к возникновению приливов, даже если их не было до начала приема. На некоторых женщин этот эффект отмены действует угнетающе, они начинают думать, что у них развилась зависимость от гормонов, и они не могут без них обходиться. Постепенное снижение дозы эстрогенов может сгладить резкость проявления синдрома отмены.