ГЛАВА 32. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ В ОНКОЛОГИИ

Множественные опухоли наиболее часто в настоящее время ассоциируются с наследственно обусловленными генетическими повреждениями. Общая предрасположенность к полинеоплазии выявляется после реализации первого новообразования. Современной онкологии известно около ста синдромов, сопровождающихся развитием нескольких опухолей. В настоящее время происходит активное изучение генетической характеристики опухолей. Выявление геномных нарушений, определяющих развитие опухоли, степень ее зло- качественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии новообразования - все это приоритетная область молекулярно-генетических исследований в современной биоонкологии. Получение карты генетического обследования с представлением сведений о наличии определенных повреждений позволит проводить прицельную профилактику и диагностику новообразований у конкретного пациента и нередко у его родственников.

Известно, что наибольший риск развития вторичных опухолей у мужчин наблюдается после лечения рака простаты, яичка, почки, мочеточника, языка, слизистой оболочки полости рта, глотки, щитовидной железы, меланомы кожи и лейкозов. Наибольший риск развития вторичных опухолей у женщин возникает после лечения рака слизистой оболочки полости рта и глотки, молочной железы, ободочной и прямой кишки, тела матки, яичников, мочевого пузыря, мягкотканных сарком.

Часть синдромов не проявляется клинически и выявляется только при повреждении аллельного гена, т.е. для возникновения наследственно обусловленной опухоли необходимо «второе генетическое событие», заключающееся в таком повреждении. До этого события носители дефектного гена клинически (фенотипически) могут быть здоровы.

В других случаях носительство поврежденного гена всегда сопровождается развитием опухоли. Тогда говорят о полной пенетрантности наследственно обусловленного синдрома.

Из доброкачественных опухолей, возникновение которых связано с наследуемыми генетическими повреждениями, самым распростра-

ненным является периферический нейрофиброматоз-1, или болезнь Реклингаузена. В половине случаев это наследуемое заболевание, являющееся результатом спонтанной мутации определенного гена (расположенного в локусе 11.2 хромосомы 17q). Указанное повреждение нарушает синтез нейрофибромина, являющегося одним из основных супрессоров пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения.

Это заболевание различной степени проявлений нередко встречается в общей онкологической практике. Оно сопровождается развитием множественных доброкачественных опухолей, имеющих строение нейрофибром. Последние представляют собой опухоли, развивающиеся из оболочек нервов. Число, локализация и размеры опухолей определяются уровнем развития противоопухолевого иммунитета. Множественные невриномы локализуются в разных участках тела, в том числе в области наружных покровов и органов головы и шеи. При подобном повреждении парной хромосомы развивается нейрофибросаркома. Классическая триада признаков нейрофиброматоза Реклингаузена, позволяющая установить этот диагноз, заключается в следующем:

1) пятна цвета «кофе с молоком» на коже, гиперпигментация кожи подмышечных и паховой областей;

2) наличие множественных фибром любого типа;

3) снижение интеллекта.

Проявления болезни бывают разной степени выраженности даже у представителей одной семьи. Нейрофиброматоз достаточно часто сочетается с другими новообразованиями: феохромоцитомой, опухолью Вилмса, саркомами разных локализаций, внутричерепными опухолями (астроцитомы, менингиомы) и др. Встречаются некоторые другие виды нейрофиброматозов, более редкие.

Для опухолей головы и шеи имеются наблюдения, свидетельствующие о повышении опасности развития гормонозависимых опухолей. Так, после лечения рака молочной железы нередко диагностируют рак щитовидной железы. Изучение статистических данных заболеваемости множественными злокачественными опухолями выявило, что первичная опухоль на слизистой оболочке щек и глотки приводит к увеличению опасности развития опухоли нижней губы и полости рта, а также возрастает опасность развития в качестве вторых - опухолей слюнных желез.

Из других синдромов, имеющих проявление в области головы и шеи, следует назвать туберозный склероз, синдром множественных эндокринных опухолей, синдром Вермена, синдром Коудена, трехстороннюю ретинобластому.

Туберозный склероз

Аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, т.е. не все носители патологически измененного гена имеют клинические проявления болезни. Основное проявление туберозного склероза - гамартомы различных органов (кожи, глаз, почек, сердца, мозга). Диагноз устанавливают обычно в детском возрасте на основании наличия у больных судорожных припадков. Другим признаком данного заболевания является наличие участков гипопигментации кожи в форме листа - симптом «пепельных листьев». У подростков и взрослых можно наблюдать узелки adenoma sebaceum, появляющиеся на коже лица желто-коричневого цвета. Они напоминают крупные красные acne, часто сливающиеся в виде «бабочки», или атеромы, с которыми их можно спутать. При гистологическом исследовании это гамартомы из кожных нервных элементов. На коже лба и волосистой части головы появляются полоски «шагреневой кожи», развиваются гамартомы языка и кратерообразные дефекты эмали зубов.

Синдром множественных эндокринных опухолей (multiple endocrine neoplasms syndrome - MEN). Это группа наследственных заболеваний, характеризующихся развитием у больного 2 и более опухолей разных эндокринных желез. Различают синдромы MEN-1

и MEN-2.

Синдром MEN-1, синдром Вермера, характеризуется развитием у больного опухоли гипофиза, паращитовидных и поджелудочной желез. Могут также наблюдаться карциноид бронхов и разных отделов желудочно-кишечного тракта, аденома щитовидной железы, феохромоцитома, тимома. Аденомы гипофиза в ²/₃ случаев бывают гормонально активными и являются кортикотропиномами, сомато- тропиномами, пролактиномами. Характерно наличие опухоли гастриномы в поджелудочной железе, вырабатывающей гастрин и вызывающей синдром Золлингера-Эллисона. Последний проявляется непрерывным течением язвенного процесса в желудке, отсутствием признаков рубцевания язвенного дефекта, патологически высокой желудочной секрецией, частыми желудочно-кишечными кровотечениями, диареей.

Синдром Вермера проявляется чаще в возрасте 50 лет. При лечении хирургическим путем удаляют клинически значимые опухоли. Гастриномы озлокачествляются часто, поэтому их удаляют на возможно более ранней стадии заболевания.

Синдром MEN-2 является аутосомно-доминантным заболеванием. Тип 2а (синдром Сиппла). Этот синдром характеризуется развитием рака щитовидной железы (медуллярная форма), феохромоцитомы, аденом паращитовидной железы. Различные синдромы MEN сочетаются с внешними признаками синдрома Марфана: часто наблюдаются невриномы слизистых оболочек языка, губ, конъюнктивы, множество нейрофибром любой локализации, ганглионевром толстой кишки. Лечение заключается в удалении диагностированных или клинически значимых новообразований.

Синдром Коудена характеризуется множественными новообразованиями кожи и слизистых оболочек, гамартомами и высокой частотой развития системного рака, чаще рака молочной железы. Патогномоничными являются кожные проявления в виде трихилеммом. Последние похожи на adenoma sebaceum, так же как при туберозном склерозе. Характерно их расположение вокруг естественных отверстий (ушей, носа, рта). Наблюдаются также задержка умственного развития, нарушение координации, судорожные припадки. При данном синдроме часто развиваются внутричерепные менингиомы.

Известно около 100 генетически обусловленных синдромов, которые предрасполагают к развитию необластических процессов в детском возрасте. Для врожденных опухолей у детей ведущее значение играют генетические факторы. К таким опухолям детского возраста относят ретинобластомы и нефробластомы.

Синдром «трехсторонняя ретинобластома». Ретинобластома - распространенное наследственное заболевание, встречающееся у 1 из 20 тыс. новорожденных. В 50% случаев является результатом спонтанной мутации, при этом заболевании возникают в первые годы жизни одноили двусторонние внутриглазные ретинобластомы. Гистологически они относятся к примитивным нейроэктодермальным опухолям. Они могут метастазировать в кости черепа. Лечение в основном химиолучевое. В отдаленном периоде в ряде случаев развивается радиоиндуцированная менингиома или другие опухоли. У части больных отмечается синдром третьей ретинобластомы, которая развивается в полости черепа, в основном в области шишковидной железы. При ранней диагностике возможно

радикальное излечение, в более поздних случаях прогноз неблагоприятный.

Ген нейробластомы расположен в 1-й хромосоме, нефробластомы - в 11-й хромосоме, ретинобластомы - в 13-й хромосоме. Указанные мутационные изменения могут происходить как в половых клетках, так и в соматических клетках ребенка. В первом случае синдром генетического повреждения является наследственным, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, во втором - не наследуемым. Для трансформации мутантной клетки в раковую необходимо наличие еще одного события, чаще всего мутационного, в этой же клетке. Возможность второго события определяет риск появления опухоли. Медико-генетическое консультирование является важным условием профилактики злокачественных новообразований в современных условиях. На основе генеалогических данных о семье больного формируют группы риска. Предотвратить появление больного ребенка можно с помощью вероятностного прогноза. При риске выше 25% рекомендуется воздержаться от деторождения. Еще более эффективно использование внутриутробной диагностики.

Изучение генного профиля разных опухолей создает предпосылки для разработки не только общих принципов таргетной терапии конкретного вида новообразований, но и индивидуализации их. Комплексное использование таргетной лекарственной и лучевой терапии вносит определенные поправки в представления о рациональном объеме и сроках хирургического вмешательства.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богин Ю.Н., Бондаренко В.О., Орлов В.М., Шапиро Н.А. Комплексная экспресс диагностика заболеваний щитовидной железы. - М., 1992.

2. Восстановительная хирургия мягких тканей лица челюстнолицевой области / Под ред. А.И. Неробеева, Н.А. Плотникова. - М., Медицина, 1997.

3. Временная и стойкая утрата трудоспособности у хирургических больных // Руководство для врачей / Под ред. проф. Р.Т. Скляренко и доц. В.С. Павлова. - СПб.: Гиппократ, 1998.

4. Герасименко В.Н. Реабилитация онкологических больных. - М.,

1977.

5. Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И. Основы современной онкологии. - М., 2002.

6. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1993.

7. Цветкова Л.А., Арутюнов С.Д., Петрова Л.В., Перламутров Ю.Н. Заболевания слизистой оболочки рта и губ. - М.: МЕДпрессинформ, 2006.

8. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского,

Г.В. Петровой. - М., 2007.

9. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями / Под ред. В.И. Чиссова. - М.: Медицина,

1989.

10. Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи / Под ред. Пачеса А.И. - М.: Медицина, 1978.

11. Лаврова Е.В., Коптева О.Д., Уклонская Д.В. Нарушения голоса. - М.: изд. центр «Академия», 2006.

12. Исакова М.Е., Павлова З.В. Лечение болевого синдрома у онкологических больных. - М.: 1994.

13. Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., Мордовцева В.В. Наследственные болезни и пороки развития кожи. Атлас. - М.: Наука,

2004.

14. Онкология. Клинические рекомендации / Под ред. проф. Чиссова В.И. и проф. Дарьяловой С.Л. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

15. Павлов К. А., Пайкин М.Д., Дымарский Ю.Д. II Онкология в практике поликлинического врача. - М.: Медицина, 1987.

16. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / Под ред. И.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. - М.: Медицина, 1982.

17. Пачес А.М. Опухоли головы и шеи. - М.: Медицина, 1997.

18. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань, Титул, 2004.

19. Практическая онкология: избранные лекции / Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. - СПб., Центр ТОММ, 2004.

20. Реабилитация онкологических больных при функциональнощадящем лечении / Под ред. В.И. Чиссова, В.О. Ольшанского. - М., 1995.

21. Сборник трудов IV всероссийской научно-практической конференции. «Образование, наука и практика в стоматологии» по объединенной тематике «Онкология в стоматологии». 6-9 февраля 2007 года. Москва.

22. Сивовол С.И. Симптомы, синдромы, эпонимные болезни челюстно-лицевой области, головы и шеи. - М.: Триада-Х, 2002.

23. Справочник по онкологии / Под ред Н.Н. Трапезникова и

проф. И.В. Поддубной. - М.: КАППА, 1996.

24. Уклонская Д.В. Особенности произношения у лиц с приобретенными дефектами и деформациями челюстно-лицевой области // в сб. Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции нарушений развития - М., 2005.

25. Трапезников Н.Н., Шайн А.А. Учебник по онкологии. - М.,

1992.

26. Федяев И.М., Байриков И.М., Белова Л.П., Шувалова Т.В. Злокачественные опухоли челюстно-лицевой области. М.: МЕДИЦИНСКАЯ КНИГА, 2000.

27. Черенков В.Г. Клиническая онкология. - М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2005.

28. Энциклопедия клинической онкологии. - М.: ООО «РЛС-

2004», 2004.