ГЛАВА 20. МЕТАСТАЗЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА

Понятие «метастазы без выявленного первичного очага» введено в клиническую онкологическую практику с 1970-х гг. Такой диагноз свидетельствовал о том, что у больного имеется верифицированный при гистологическом исследовании метастаз рака, но подробное клиническое обследование не позволило выявить источник метастазирования. В онкологической практике случаи обнаружения метастазов в периферические лимфатические узлы (лимфогенные метастазы) или различные органы и ткани (гематогенные метастазы) без раскрытия первичного очага отмечены от 0,5 до 8%. Больше среди них мужчин. Если в процессе обследования первичная опухоль не обнаружена, диагноз формулируется как «метастазы (указание локализации) без выявленного первичного очага». Несмотря на существенное расширение возможных диагностических приемов (КТ, МТР, ПЭТ, зндоскопия), остается значительный контингент больных, у которых первичный очаг так и остается неопределенным не только в ходе лечения и наблюдения, но и при аутопсии.

В ходе обследования необходимо максимально приблизиться к решению нескольких задач одновременно. Кроме поиска первичной опухоли нужно оценить общее состояние больного, определить истинную распространенность опухоли как по лимфатическим путям, так и гематогенно, получить материал для морфологического исследования.

Клинически данное заболевание может проявляться наличием опухолевых образований в зоне периферических лимфатических узлов (лимфогенные метастазы) и/или внутренних органов. В зависимости от локализации и распространенности метастатического поражения больных делят на группы:

1) изолированное поражение шейных, подмышечных, паховых, медиастинальных, забрюшинных лимфоузлов, т.е. единичный или множественные метастазы в пределах одного коллектора;

2) изолированное поражение метастазами костей, легких, печени, мягких тканей головного мозга, т.е. образований, обычно поражаемых гематогенными метастазами;

3) поражение нескольких коллекторов лимфатических узлов, сочетанное поражение лимфатических узлов и/или органов.

Жалобы зависят от локализации и объема поражения. Стандартных подходов к выявлению первичного поражения не определено и во многом от интуиции врача зависит алгоритм обследования. Первыми симптомами чаще всего являются пальпируемые периферические лимфоузлы обычно с умеренными неприятными локальными ощущениями в измененной области. Такие симптомы, как слабость, похудание, потливость и лихорадочные реакции харак- терны для поражения внутренних органов - легких, почек, печени и др. Массивные поражения внутренних органов сопровождаются болями, похуданием, интоксикацией, недостаточной функцией этих органов. Развиваются печеночно-почечная недостаточность, воспалительные процессы в легочной ткани и дыхательная недостаточность. При локализации метастазов в мягких тканях и костях боль- ные часто страдают от болевого синдрома из-за сдавления нервов, растяжения капсулы мягкотканных образований, патологических переломов костей в зоне локализации метастаза. Метастазы в кости без выявленного первичного очага в первую очередь требуют обследования молочных желез, предстательной железы, почек.

Уточнение локализации всех опухолевых образований у больного позволяет оценить истинную распространенность процесса. Физикальное и клиническое обследование проводится в объеме, который зависит от общего состояния больного. Нередко уже внимательный осмотр кожных покровов может выявить возможный источник опухоли. Врачу, обследующему больного, следует владеть элементарными приемами осмотра, исключающими объемное поражение органов брюшной полости, всех групп периферических лимфоузлов, целостности костного скелета.

По предварительной оценке состояния больного обычно можно ориентироваться в объеме и целесообразности инструментального клинического обследования, а также в прогнозе лечебных мероприятий. Значительная распространенность опухоли, костные и другие гематогенные метастазы опухоли любого строения чаще свидетельствуют о возможности лишь симптоматического лечения. При относительно удовлетворительном состоянии больного показано обследование в объеме, позволяющем установить истинное распространение опухоли и, возможно, выявить первичный очаг, иногда весьма отдаленный от локализации манифестирующих метастазов.

В процессе обследования должны быть исключены опухоли визуальных локализаций. В этом, кроме осмотра кожных покровов и слизистых, помогает эндоскопическое обследование глотки, гортани. В практике онкологических учреждений прибегают к дополнительному осмотру консультантов соответствующих специальностей для осмотра гениталий, пальпации прямой кишки, исследования периферических отделов мочеполовых органов у мужчин. В поли- клинических условиях такую функцию выполняет обычно хирург. Далее обследуют пищевод, желудок, легкие рентгенологическим или эндоскопическим способом. Последний способ позволяет осуществить забор материала для морфологического исследования. Большую роль в поисках первичного очага и оценки распространен- ности процесса играет ультразвуковое исследование печени, почек, забрюшинных лимфатических узлов, компьютерная томография головного мозга. При метастазах в легкие, печень и головной мозг обследованию подвергается большинство органов и систем, учиты- вая гематогенный характер поражения.

В обследование включают в первую очередь те мероприятия, которые позволяют выявить первичную опухоль, ее распространенность и дают представление о морфологическом диагнозе, что позволяет начать лечение, являющееся обычно условно радикальным, так как факт распространения опухоли за пределы пораженного органа в любом случае свидетельствует о высокой стадии процесса. Одновременно обследование позволяет установить локорегиональный или гематогенно диссеминированный характер опухолевого процесса.

Большую роль в установлении диагноза и прогноза заболевания играет морфологическое исследование опухоли. Морфологическое исследование является наиболее значимым и должно осуществлять- ся как можно раньше. Цитологическое исследование пунктата метастазов выполнить проще, чем биопсию, поэтому пункцию образования выполняют обычно до таковой. Морфологическая структура опухоли позволяет в большинстве случаев определить зону поиска первичного очага. Забор материала для цитологического и гистологического исследования относительно просто осуществить при лока- лизации метастазов в периферических лимфатических узлах. Тогда проводится цитологическое исследование, трепанобиопсия, открытая биопсия. При поражении забрюшинных лимфоузлов или лимфоузлов средостения осуществляют пункцию увеличенных узлов под контролем УЗИ или КТ. Только при необходимости получения более

исчерпывающей информации о структуре ткани опухоли в план обследования включают биопсию.

Если морфологический диагноз получить таким образом не удается, то показана биопсия, обычно с использованием эндоскопической техники в условиях торакоили лапароскопии. Такие же технические приемы используют при метастатическом поражении плевры, органов грудной полости, а также брюшины, брюшной полости, забрюшинного пространства. Костные метастазы верифицируют с помощью пункции, трепанобиопсии или открытой биопсии изме- ненной кости.

Нередко уже при световой микроскопии цитологического препарата удается установить наиболее вероятную локализацию первичной опухоли. Это может сыграть существенную роль в поиске первичного очага и сократить количество диагностических процедур. По морфологическому строению метастазы без выявленного первичного очага очень разнообразны. Единой гистологической классификации для метастазов без выявленного первичного очага в настоящее время нет. Для практических целей пользуются классификацией, разработанной Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO, 2004). В этой классификации выделено несколько групп:

•  высоко и умеренно дифференцированные аденокарциномы;

•  плоскоклеточный рак;

•  нейроэндокринный рак;

•  низкодифференцированный рак;

•  недифференцированная опухоль.

Гистогенез опухолей низкой степени дифференцировки уточняют с использованием дополнительных методов исследования, таких как иммуногистохимия и электронная микроскопия. Эти дополнительные методы используют при высоко и умеренно дифференцированных опухолях, что позволяет в ряде случаев установить ткань, явившуюся источником новообразования.

Знание закономерностей регионарного метастазирования диктует в первую очередь необходимость исключения опухолей в тех органах, из которых осуществляется лимфодренаж через пораженные лим- фатические узлы. В большинстве случаев прицельное обследование позволяет обнаружить первичную опухоль небольших размеров. Следует отметить преимущественно нетипичное метастазирование при опухолях манифестирующих не первичным новообразованием, а вторичными опухолями. Такие опухоли характеризуются быст-

рым прогрессированием. В 40% случаев первичный очаг при жизни установить не удается. Даже при аутопсии он выявляется только в 60-70%. Иногда этот факт объясняют отсутствием признаков первичной опухоли регрессией, что типично, например, для меланомы, иногда попаданием в зону облучения метастазов и первичного очага и его регрессией.

В ряде случаев опухолевые маркеры могут помочь в определении локализации первичного очага. Так, метастазы в лимфатические узлы подмышечной области наиболее часто имеют источником опу- холь молочной железы. При отсутствии соответствующей клинической картины выполняют пробы на наличие рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани метастатического узла. Их избыточное количество свойственно большинству раковых опухолей молочной железы. Обнаружение положительных рецепторов позволяет уточнить источник метастазирования.

Специфические онкомаркеры, определяемые в жидких средах организма, в ткани метастазов помогают в диагностике опухолей. В современных условиях при низкодифференцированных опухолях, когда утрачено в значительной мере сходство с тканью, явившейся источником опухоли, сродство с исходными клетками обнаруживают в процессе иммуногистохимического исследования или иммунофенотипирования. При этих исследованиях определенный набор биохимических реакций позволяет судить о тканевой принадлежности опухоли.

Ряд маркеров может указывать на несколько возможных вариантов локализации опухоли. Одним из первых изучен РЭА (раково- эмбриональный антиген), его содержание повышено при низкодифференцированных опухолях легкого, желудка, молочной железы, колоректального рака и др., PSA - при раке предстательной железы, СА-125 при раке яичников. Содержание АФП (α-фетопротеина) может выступать как маркер при герминогенных опухолях и первичном раке печени. Уровень содержания кальцитонина в сыворотке крови используется как маркер для медуллярного рака щитовидной железы с амилоидозом стромы. В диагностике новообразований носоглотки рутинным способом обследования стали серологические реакции на наличие вируса Эпштейна-Барр в организме. Достоверно известно, что у большинства больных рак носоглотки ассоциирован с этим вирусом.