ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТИ

Конкретизация представлений о генетическом детерминировании реакции отторжения чужеродных органов и тканей установила, что они контролируются локусами гистосовместимости, представляющими собой комплексы генов, локализованные в различных хромосомах. Количество локусов тканевой гистосовместимости у каждого вида велико, а степень выраженности иммунных реакций, которую они вызывают, различна. Лишь один из них контролирует быстрое отторжение трансплантата и поэтому назван главным комплексом гистосовместимости (MHC), получившим у человека название HLA.

3.1. СТРОЕНИЕ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

ГКГС человека, или система HLA, представляет собой комплекс генов, которые сами по себе, а также через кодируемые ими продукты выполняют важнейшие биологические функции и, в первую очередь, обеспечивают генетический контроль иммунного ответа и взаимодействие различных клеточных элементов, реализующих иммунный ответ. Гены HLA-системы контролируют образование так называемых трансплантационных Аг. Наибольшее их количество представлено на лимфоцитах, в коже, меньше - в легких, печени, кишечнике, сердце, еще меньше - в мозге. Они обнаруживаются на поверхности ядросодержащих клеток и тромбоцитов. У всех клеток данного индивида система HLA тождественна, едина и индивидуально неповторима. Полное соответствие HLA Аг донора и реципиента возможно только у однояйцевых близнецов. Во всех других случаях развивается иммунный конфликт - реакция отторжения. Интенсивность, продолжительность и исход его определяется: 1) степенью антигенных различий между донором и реципиентом; 2) уровнем иммунной реактивности реципиента; 3) характером трансплантата; 4) наличием в нем лимфоидной ткани; 5) удельным содержанием Аг гистосовместимости.

HLA гены располагаются в 6 хромосоме и сконцентрированы в 7 областях (локусах): HLA-А, имеющих 23 аллеля, или варианта, HLA- В - 49, HLA-С - 8 и HLA-D. Последний отличается чрезвычайной полиморфностью и сам, по сути, является отдельной областью, состо-

ящей из 4: локусов HLA-D - 19, HLA-DR - 16, HLA-DQ - 3, HLADP - 6. Среди основных областей выделяют три класса.

I класс генов включает локусы, детерминирующие синтез трансплантационных Аг, стимулирующих выработку АТ, цитолитических лимфоцитов, CD8⁺-клеток. HLA-Аг I класса экспрессированы на всех ядросодержащих клетках организма, на Т-лимфоцитах, играют ключевую роль в распознавании «своего». Аг I класса - продукты локусов HLA-А, В, С являются мембранными гликопротеинами, состоящими из двух частей: гликозилированной полипептидной тяжелой α-цепи с молекулярной массой 44 кД и β₂-макроглобулина с молекулярной массой 12 кД.

Во II класс входят гены иммунного ответа (иммунной резистентности - IR), регулирующие его силу. HLA-Аг II класса (продукты локусов, входящих в HLA-D регион) представлены на макрофагах, В-лимфоцитах, дендритных клетках и клетках Лангерганса, активированных Т-лимфоцитах, специализированных эпителиоцитах и др. В этом же классе HLA-Аг представлены А-белки, которые экспрессированы (находятся на мембране) субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих во взаимодействиях Т-, В-клеток и макрофагов. HLA-Аг II класса, кроме важнейшей роли в межклеточном взаимодействии иммуноцитов, очень существенны в презентации Аг. Mолекулы Аг II класса представляют собой интегральные мембранные сиалогликопротеиды, состоящие из двух мембранных цепей: α с молекулярной массой 33-35 кД и β с молекулярной массой 28-31 кД. Существенно, что экспрессия HLA-Аг I и II классов подвержена модификации при активации клеток. Она может варьировать под действием γ-интерферона, когда не только возрастает экспрессия Аг на мембране клеток, но и вообще клетки, не имеющие, например, Аг II класса, начинают образовывать их. Регуляторами транскрипции HLA-Аг I и II классов являются α-, β- и γ-интерфероны, интерлейкины (ИЛ), простагландины, α-ФНО и т.д. Третья γ-цепь 35 кД локализуется внутриклеточно.

III класс генов контролирует синтез С2, Вf, С4 компонентов комплемента и экспрессию С3-рецептора на В-клетках.

Размеры комплекса HLA позволяют разместить 105-106 генов, что составляет приблизительно 1/1000 часть всего генофонда человека. HLA-Аг I класса занимают не более 1% клеточной поверхности, число молекул одной специфичности около 7000.

Кроме классических HLA-молекул I и II классов и их белковых продуктов, в системе HLA обнаружены также неклассические HLA-

гены I класса - HLA-E, F и G. HLA-G находятся в эмбриональных тканях, HLA-E занимают промежуточное положение между HLA-G и F, находятся в эмбриональных и лимфоидных клетках. Предполагают, что белки, кодируемые HLA-G-генами, функционируют в эмбриогенезе и регулируют иммунные взаимоотношения «мать-плод» или даже контролируют проявление генов крупных локусов HLA, либо обусловливают «проникающие» свойства трофобласта.

Кроме упомянутых неклассических HLA-генов I класса, в системе HLA-генов II класса обнаружены гены ТАР1 и ТАР2. Не исключено, что белки ТАРвлияют на силу иммунного ответа. Однако функции этих «новых» генов еще окончательно не исследованы.

Наконец, следует отметить, что полиморфизм комплекса HLA вовсе не случаен, он обеспечивает механизм иммунного контроля антигенного гомеостаза человеческой популяции и тем самым гарантирует ее выживаемость в среде быстро эволюционирующих микроорганизмов.

3.2. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС

ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Взаимодействие иммунокомпетентных клеток происходит на основе двойного распознавания. Т-лимфоциты распознают чужой Аг только в том случае, если «убедятся», что он «представлен» своей клеткой в комплексе со своим «Ia-Аг». Следовательно, Т-лимфоцит одновременно распознает не только чужой, но и свой Аг. Аг HLA-DR, DQ и DP функционируют в генетическом ограничении иммунного ответа.

HLA-DR функционируют в генетическом ограничении распознавания Аг и взаимодействия макрофаг/моноцит, представляющих «антиген-хелпер/амплификатор». Ключевую роль во взаимодействии «Т-киллер-мишень» играют HLA-Аг I класса, но есть сообщения и

о функционировании в нем HLA-Аг II класса. HLA-Аг I класса и II класса (HLA-D[DR, DP]) работают во взаимодействии «CD8⁺-лимфоциты - CD4⁺-клетка/амплификатор».

Аг I и II классов могут оказаться мишенями для Т-киллеров. Причем существенно, что если Т-киллеры реагируют против Аг

I класса, то CD4⁺-лимфоциты могут выполнять вспомогательную функцию для Т-киллеров и прямую киллерную функцию в основном против Аг II класса. В меньшей степени они могут оказаться киллерами и против Аг I класса. В настоящее время предполагается роль CD4⁺-лимфоцитов в отторжении трансплантата. Eстественно, в подобном процессе работают и Т-киллерные клетки.

Р а зличные Аг гистосовместимости регулируют функции всевозможных иммунных клеток и развертывание реакций иммунной системы. Так, при наличии у обследуемого пациента аллеля HLA-B27 отмечается снижение количества Т-клеток с фенотипом хелперовиндукторов, что сочетается с высоким уровнем нейтрофилеза, лимфопенией, угнетением способности макрофагов синтезировать ИЛ-1. При HLA-B35 часто встречается уменьшение содержания киллеровсупрессоров со стимуляцией интенсивности РБТЛ_ФГА. При HLA-В13 регистрируется высокий уровень кортизола в крови, при HLA-А! он низок, при HLA-B8 экспрессии отмечается высокая хемотаксическая (хемотаксис - направленное движение клеток на градиент химического вещества - хемоаттрактанта) активность нейтрофилов, HLA-DR ассоциируется с подавлением функции CD8⁺-клеток и т.д.

При различных патологических состояниях обнаруживаются некоторые особенности связанности иммунных показателей с генетическими маркерами. Например, наличие у пациентов с бронхиальной астмой Аг HLA-DR5 совпадает со снижением содержания общих Т-клеток и CD4⁺-лимфоцитов, HLA-DR4 - уменьшением количества В-лимфоцитов и активированных Т-клеток. Экспрессия HLA-DR3 связана с недостаточностью супрессорного звена иммунитета. Более того, HLA-DR1 является маркером высокого уровня иммунных параметров при данной патологии (E.Н. Бараболова, 1994).

У больных с аутоиммунными заболеваниями обнаружено, что угнетение субпопуляции неспецифических CD8⁺-лимфоцитов связано с наличием в фенотипе пациентов Аг HLA-B8 и DR3. С другой стороны, дети, больные системной красной волчанкой, обладающие Аг HLA-B35, имели менее угнетенный уровень активности CD8⁺-лимфоцитов по сравнению с группой, не имеющей HLA-B35. Кроме того, у последней был существенно снижен уровень ответа на поликлональную активацию. При аутоиммунной патологии отмечается снижение активности естественных киллеров при наличии в фенотипе HLA-B7 и HLA-DR2 Аг.

У представителей различных рас, национальностей и др. отмечается определенная связь репертуара иммунных показателей с генетическими маркерами. Так, у жителей Mосквы установлена ассоциация выраженных отклонений от среднего значения активности естественных киллеров; при HLA-B8⁺ - повышение, при HLA-B8^- - снижение. У жителей Самаркандской области такой закономерности не было (Р.M. Хаитов и др., 1991). В то же время у них зарегистрирована чет-

кая взаимосвязь сниженного ответа лимфоцитов на ФГА и Кон-А, а у жителей Mосквы он был существенно выше.

3.3. ГЕНОЗАВИСИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Достаточно давно было установлено, что причина наследуемых болезней заключается в поломах нормальных генов половых клеток родителей. Передаваясь детям, дефектные гены переносили и наследственную патологию, повторяющуюся в поколениях. Гены системы HLA, особенно локусы DR, многофункциональны. На них правило «один-один» (один ген - один признак) не распространяется, их называют супергенами, поскольку они контролируют образование трансплантационных Аг, силу иммунного ответа, положительные и отрицательные ассоциации с различными болезнями. Таких генов более 30.

При анализе результатов HLA-типирования больных с различными заболеваниями обнаружено, что определенные HLA-Аг ассоциируются с некоторыми патологическими процессами и что такая ассоциация - не простое совпадение. Эти данные послужили новым клиническим направлением в изучении биологической роли HLA- антигенов.

Около 10 болезней ассоциируются с областями А, В, С; 33 патологических состояния зависят от 8 HLA-DR Аг и т.д. Существуют 2 группы подобных заболеваний: болезни, приобретаемые в онтогенезе (инфекционные, соматические и др.) и наследуемые от индивидов с «испорченными, дефектными» генами (алкоголизм, наркомания и др.).

Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни. Например, D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с сахарным диабетом 1 типа. Аг HLA-B27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9%. У больных с хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) - в 96%. Тот же Аг регистрируется при болезни Рейтера в 76-80%, при псориазе и миеломной болезни - в 35-40%. HLA-B8 у здоровых людей представлен в 16%. У пациентов с поражением коры надпочечников (болезнь Аддисона) - в 80%, при подростковом ювенильном диабете - в 60%, герпетоидной форме дерматита - в 60%, хронических формах колита - в 60%, СКВ и хроническом гепатите - в 40%. При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A3 и HLA-В17, при аллергии к пыльце растений - HLA-B7, при тиреотоксикозе - HLA-A2, инфекционном мононуклеозе - HLA-B35.

Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например, тяжелое течение СКВ, при котором выражены поражения почек и аутоиммунные проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-А1 и HLA-B8, более легкое - с HLA-A2 и HLA-В!

Существуют не только положительные, но и отрицательные связи, как, например, при ювенильном сахарном диабете соответственно с Аг HLA-В7, HLA-В15 и с HLA-В27. Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определенную степень риска заболеть данной болезнью или группой болезней. Их можно распределить на 4 категории.

1. Иммунные расстройства: миастения гравис, системная красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов.

2. Болезни с аутоиммунным компонентом: сахарный диабет 1 типа (с абсолютным дефицитом инсулина), тиреотоксикозы, ревматоидный артрит.

3. Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, различные псориазы.

4. Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохроматозы, конгенитальная дисплазия.

Склонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть первичной, когда ген предрасположенности к заболеванию одновременно служит HLA-Аг; вторичной, когда есть ассоциация между геном предрасположенности и HLA-Аг. Возможен также вариант, когда HLA-Аг-маркер ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с Аг, в свою очередь ассоциированным с геном предрасположенности.

К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это касается класса II системы HLA) установлены, так что исследователи часто имеют дело с последним вариантом ассоциации.

При введении вакцин реакция разных людей неодинакова. Так, продукция гуморальных АТ у лиц с Аг HLA-Bw16 при иммунизации живой вакциной вируса гриппа значительно ниже, чем у лиц, не содержащих этот Аг. Содержание большой концентрации АТ против вируса краснухи у детей связано с Аг HLA-A28. Значительный уровень АТ против вируса кори и цитомегаловируса ассоциируется с Аг HLA- В8, а против вируса Эпстайна-Барр - с HLA-АЮ. Восприимчивость организма к менингококку связана с Аг HLA-Bw16, высокая частота менингита - с HLA-В12.

Активный пролиферативный ответ лимфоцитов на стрептококковый аллерген in vitro наблюдается при наличии Аг HLA-В15, значительная склонность к сенсибилизации стрептококковым аллергеном выявлена у пациентов с Аг гистосовместимости HLA-A2, но не HLA- Вw35.

На основании этих данных сформулировано новое толкование иммунного статуса, который определяется суммарным эффектом активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета и определяющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе антигенов.

Лабораторное распознавание Аг HLA-системы - весьма сложный и трудоемкий процесс. Нужны сотни монорецепторных сывороток против Аг аллельных генов. Поэтому через каждые 4 года специалисты этого профиля собираются на рабочие совещания, на которых подводят итоги выполнения коллективных программ, суммируют выводы, пополняют запасы эталонных сывороток и т.д.

3.4. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ГРУППЫ КРОВИ

Давно известна определенная связь заболеваемости с группами крови. Гены, контролирующие образование групп крови, располагаются в 9 хромосоме. При прочих равных условиях у обладателей генетического маркера 0(I) однозначно повышен риск формирования абсцессов, лимфоаденопатий, сифилиса, язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки, цирроза печени, холецистита, аппендицита, рака поджелудочной железы, желудка, молочных желез, легких, печени, кишечника, костей, головы, мягких тканей.

Обладание фенотипом А(П) свидетельствует о повышенной частоте возникновения гнойно-септических инфекций, в первую очередь вызванных стафилококком, сифилиса, туберкулеза, сальмонеллезов, дифтерии, дизентерии, поражений вирусами гриппа, парагриппа, аденовирусами, РС-вирусами, а также кишечными нематодами, с высокой частотой рака губы, слюнных желез, желудка, желчного пузыря, молочных желез, шейки матки, а также атеросклероза, острой ревматической лихорадки, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, В₁₂-анемии (анемия, обусловленная дефицитом В₁₂), артериальной гипертонии, эпилепсии, холестеринемии и β-липопротеинемии.

Изогеногруппа В(Ш) тестирует увеличение частоты заболеваемости дизентерией, парагриппом, раком кишечника, молочных желез, мочеполовой системы, крови.

Наконец, при четвертой группе крови чаще возникают гнойные септические инфекции, ОРЗ, вирусный гепатит, поражения эхинококком, гиперергические реакции на оспенную вакцину, рак кишечника, мягких тканей, костей, кожи, шеи, головы, гемобластозы, микозы.

Складывается впечатление, что при маркере А(П) риск развития различных заболеваний увеличен. Однако это не так. Дело в том, что встречаемость второй группы в популяции однозначно выше и поэтому степень обследованности ее носителей также больше относительно других изогеногрупп.

Приведенные данные свидетельствуют, что при различных патологических процессах различные группы крови могут маркировать дифференцированную иммунную реактивность. Подтверждением этого вывода являются следующие данные.

У больных с различными заболеваниями традиционными методами оценивалось состояние иммунной системы по следующей шкале: 1 - максимальная иммунная реактивность, 2 - средняя, 3 - минимальная (A.M. Земсков и др., 1994). Результаты свидетельствовали об определенной зависимости развития тех или иных патологических процессов от наличия той или иной группы крови. Доказательством этого явилась дифференциация ключевых показателей иммунных расстройств (ФРИС) при различных заболеваниях.

Существенные вариации основных показателей иммунного статуса всегда конкретны. Например, из 30 изученных параметров у здоровых людей 18-25 лет с первой группой крови по 8 тестам отмечалось снижение, а по 9 превышение соответствующих показателей в сравнении с людьми с другими группами крови; при маркере П(А) - соответственно 1 и 13; при III(В) - 16 и 5; при IV(АВ) - 18 и 10. Анализ характера указанной закономерности выявил, что у пациентов с четвертой группой крови в сравнении с первой обнаружилась иммунная недостаточность по Т-системе иммунитета и активизация факторов неспецифической антиинфекционной резистентности. Аналогичное сопоставление со второй группой крови установило дефицит количества Т- и В-клеток, с третьей - дисбаланс по В-системе - снижение одних и стимуляция других показателей.

Другие показатели лабораторного статуса также оказались зависимыми от сывороточных генетических маркеров. Например, при первой группе крови отмечалось снижение процента больных дизентерией с увеличенным содержанием палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов (52,2±5,9 и 23,5+5,5%, соответственно) относи-

тельно второй группы крови (66,7+4,8 и 39,6+4,9%). При аналогичном сопоставлении данных обследования пациентов с I и III группами крови указанная закономерность была по моноцитам (53,5+5,5% и 51,9+5,7%, соответственно). У лиц с маркером П(А) чаще встречалось увеличение сегментоядерных лейкоцитов, чем у больных с III группой крови, и соответственно реже - моноцитов (19,0+4,0% против

52,9+6,7%).

Своя зависимость существует при определении выраженности факторов неспецифической антиинфекционной резистентности. Например, у лиц с первой группой крови регистрируется минимальная активность лизоцима, комплемента и β-лизинов. У людей с четвертой группой крови отмечается максимальное содержание лизоцима и комплемента, доноры с генетическими маркерами А и В занимают промежуточное положение.

Неспецифическая резистентность оказалась тесно связанной с гормональным уровнем организма (Л.А. Дроздова, 1989): наибольшие изменения параметров зарегистрированы у лиц с первой и четвертой группами крови. Значения показателей при маркерах П(А) и Ш(В) оказались монотонными.

Интересные результаты представил корреляционно-регрессионный анализ, который позволил обнаружить наличие связи между содержанием гормонов и активностью факторов неспецифической антиинфекционной резистентности. Уровень лизоцима оказался слабо связанным с выработкой адренокортикотропного гормона, более тесная связь обнаружена между содержанием кортизола и комплемента при всех четырех группах крови.

У лиц с I(0) и Ш(В) группами крови установлена достоверная зависимость между содержанием кортизола и β-литической активностью сыворотки крови (связь обратная).

Mинералокортикоиды находились в обратной связи с активностью лизоцима у людей со второй и третьей группами крови. Такая же закономерность выявлена при изучении активности комплемента и содержания IgA у добровольцев с II(А) и IV(АВ) группами.

Выраженность других гуморальных факторов неспецифической антиинфекционной резистентности достоверно зависела от концентрации альдостерона.

Содержание андрогенов оказалось отрицательно связанным с β-литической активностью сыворотки крови у лиц с I(0) и II(А) группами крови.

Соматотропный гормон по своему уровню положительно коррелировал с активностью лизоцима, особенно у добровольцев с первой группой крови. Такая же связь установлена и с концентрацией IgG у лиц с Ш(В). В остальных случаях ее выраженность была несколько ниже, но тоже положительной.

Противоположная закономерность выявлена в отношении соматотропного гормона и уровня IgM: повышенный уровень гормона соответствовал снижению концентрации IgM у лиц с II(А) и III(В) группами крови.

Чем выше был уровень АКТГ в анализируемых группах, тем больше оказывалось в пробах крови лизоцима и β-лизина. Этого нельзя сказать о комплементе. Наиболее тесная связь уровня АКТГ с концентрацией лизоцима наблюдалась у доноров с II(А) и IV(АВ) группами крови.

Связь напряженности вакцинального иммунитета с группами крови в принципе является фактом давно известным. Так, M.B. Невский и др. (1977) отмечают у пациентов с генетическим маркером П(А) увеличенную продукцию брюшнотифозных АТ в сравнении с лицами первой группы крови при иммунизации соответствующим профилактическим препаратом. При этом у первых синтезируется в 3,5 раза больше 7S(IgG) и в 3,5 раза меньше 19S(IgM) АТ, чем у вторых. По сообщению А.Н. Демидовой (1970) более выраженный иммунный ответ на брюшнотифозную, А- и В-паратифозные вакцины и столбнячный анатоксин отмечался у лиц со второй и третьей группами крови, чем с первой группой крови.

По нашим данным, здоровые люди со второй группой крови давали более выраженный иммунный ответ на брюшнотифозную вакцину, чем лица с другими генетическими маркерами. Больные с хроническим алкоголизмом, имеющие вторую и третью группы крови, оказались одинаково высоко отвечающими на иммунизацию. Пациенты с шизофренией обусловили примерно одинаковый иммунный ответ при всех группах крови.

Свои закономерности обнаруживаются при оценке эффективности проведения различных вариантов иммунокорригирующей терапии.

Была продемонстрирована разная «отвечаемость» пациентов с различной группой крови на иммунокоррекцию в зависимости от характера заболевания.

Таким образом, анализ имеющихся данных позволяет предположить существование определенной зависимости между носитель-

ством генетических маркеров крови и способностью организма развивать защитные иммунопатологические реакции на различные чужеродные Аг с высоким или низким риском возникновения патологических процессов, их исходов, эффективности лечения и т.д. К числу маркеров таких особенностей относятся гены и их белковые продукты систем HLA, АВ0, резус-фактора, сывороточные системы крови - гаптоглобины, фосфоглюкомутаза, кислая фосфатаза и пр.

С одной стороны, складывается некая сложная ситуация, при которой гены, расположенные в разных хромосомах: 6-й (система HLA), 9-й (система АВ0), 1-й (резус-фактор) - оказались способными регулировать выраженность иммунных реакций, и такая возможность может быть «биологически мало перспективной». С другой, существует определенная теоретическая возможность такого взаимодействия, поскольку Л.Ф. Бояровой с соавт. (1982), а также другими авторами установлено несомненное единство распределения Аг системы HLA и АВ0. Авторы приводят данные о высокой и низкой встречаемости отдельных Аг гистосовместимости при конкретных группах крови, что, возможно, свидетельствует о некой связанности наследования этих факторов. Ассоциативные связи между уровнем иммунной реактивности и наличием генетических маркеров крови имеют широкий диапазон выраженности от сильных, умеренных, слабоположительных до слабонегативных и резконегативных.

Mеханизмы, обусловливающие дуализм приведенных фактов, можно условно разделить на две группы - связанные со строением самих тканевых Аг и с особенностью генов, контролирующих их образование, и одновременно другие функции, например, силу иммунного ответа и др. Соответственно этому сформулировано несколько гипотез.

1. Рецепторная гипотеза, она основывается на том, что микроорганизмы (вирусы, бактерии и др.) фиксируются на специальных рецепторах, функцию которых могут выполнять Аг гистосовместимости, отсюда избирательность инфицирования носителей различных маркеров крови.

2. Гипотеза модификации клеточных рецепторов организма, например, антигенов системы АВ0 или HLA химическими, микробными и другими агентами.

3. Гипотеза молекулярной мимикрии, при которой инфекционные факторы несут в себе антигенные детерминанты, близкие или идентичные определенным антигенам HLA-, АВ0- и других систем.

4. Г ипотеза дефицита отдельных компонентов комплемента, зависимая от наличия тех или иных Аг гистосовместимости.

5. Существуют возможности включения тканевых Аг в патологический процесс и их способность связывать клеточные и гуморальные регуляторы физиологических процессов.

6. Реально существуют конкретные гены, ответственные за чувствительность данного организма к различным патогенным факторам, возможности развертывания иммунных защитных реакций, ответа на вакцины и т.д.

7. Выявляются новые факты генетической детерминированности биохимических процессов, маркируемых тканевыми Аг. Так, установлена связь носительства Аг HLA-B8 и В35 с уровнем билирубина крови, «сулемового титра», тимоловой пробы, активности АлАТ, сорбитдегидрогеназы, протромбинового индекса с риском развития вирусного гепатита. Иначе говоря, определенная недостаточность функции печени, зависимая от обладания конкретными Аг гистосовместимости, является провоцирующим фактором для развития патологии.

8. К перечисленным факторам следует добавить жесткую зависимость эндокринного статуса и факторов неспецифической резистентности от фенотипических маркеров крови.

Скорее всего, перечисленные механизмы обусловливают и различный лечебный эффект терапевтических вмешательств. Например, выявлено повышение частоты встречаемости Аг HLA-DP4 у больных с иммунной тромбоцитопенической пурпурой с хорошим лечебным эффектом кортикостероидных препаратов.