ГЛАВА 1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ

Богомазов Евгений Александрович

1.1. МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА В СТРУКТУРЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК О ЧЕЛОВЕКЕ

Основу современной медицины составляют фундаментальные науки: анатомия, физиология, биохимия, биология, морфология, иммунология. Среди биологических дисциплин генетика занимает особое положение. Она изучает универсальные для всех живых существ законы наследственности и изменчивости, раскрывая сущность того, каким образом любая живая форма воспроизводит себя в следующих поколениях.

Термин «генетика» в 1906 г. предложил английский ученый У. Бэтсон.

Генетика не только изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и сосуществования (молекулярном, клеточном, организменном, популяционном), но и стремится найти способы управления ими. Современная генетика, руководствуясь общими принципами организации всего живого, тесно взаимодействует с фундаментальными науками: физикой, химией, математикой, биологией, экологией и другими науками. Благодаря тесной связи современной генетики и фундаментальных наук в середине прошлого столетия появились самостоятельные специализированные разделы генетики: генетика человека, популяционная генетика, цитогенетика, иммуногене-

тика, онкогенетика, фармакогенетика. И относительно недавно в обиход нашей жизни стали входить такие понятия и термины, как геном, молекулярная цитогенетика, экологическая генетика, молекулярная медицина.

Благодаря последним достижениям в области молекулярной генетики современная генетика получила возможность работать с изолированными генами (удалось не только выделить ген, но и синтезировать его в чистом виде), были найдены доказательства включения в геном чужеродной информации и функционирование ее в клетках животных и человека. Несомненно, генетика человека, наряду с молекулярной генетикой и молекулярной медициной, относится к самым прогрессирующим разделам генетики в целом.

Днем рождения генетики как науки принято считать 1900 г., когда три ботаника - голландец Г. де Фриз, немец К. Корренс и австриец К. Чермак - независимо друг от друга переоткрыли важнейшие закономерности наследования признаков в потомстве, установленные за 35 лет до них чешским естествоиспытателем Г. Менделем.

Историю генетики, в том числе и медицинскую, условно можно поделить на три основных этапа:

•  I-й этап - эпоха классической генетики (с 1900 по 1930 гг.): в этот период:

- была создана теория гена и хромосомная теория наследственности;

- разработано учение о взаимодействие генов, о фенотипе и генотипе.

•  II-й этап - эпоха неоклассицизма в генетике (с 1930 по 1953 гг.); в этот период:

- была открыта возможность искусственного получения изменений в генах и в хромосомах (экспериментальный мутагенез);

- обнаружено, что ген - это сложная система, дробимая на части;

- обоснованы принципы генетики популяций и эволюционной генетики;

- создана биохимическая генетика и доказано, что молекулы ДНК являются основой для записи генетической информации.

•  III-й этап - эпоха синтетической генетики (с 1953 г. по настоящее время); в этот период:

- раскрыта структура ДНК и показана ее генетическая значимость;

- установлено точное число хромосом у человека;

- возникла новая дисциплина - клиническая цитогенетика;

- получили дальнейшее развитие теории гена и теории мутаций;

- были получены новые данные в области биохимической и эволюционной генетики, иммуногенетики, онкогенетики, экологической генетики, генетики человека и других разделах общей и частной генетики;

- создана технология рекомбинантных ДНК (генная инженерия);

- вместе с геномом человека расшифрован (секвенирован) геном ряда бактерий, дрожжей, дрозофилы, нематоды, некоторых растений, мыши; возможно, скоро будет расшифрован и геном других организмов (крысы, кролика, свиньи, шимпанзе).

В этот период биологические свойства человека становятся центральным объектом генетических исследований. Их объединение с молекулярной генетикой и молекулярной медициной обеспечило синтетический подход к проблеме наследственности.

Медицинская генетика является составной частью генетики человека. Она изучает закономерности наследственности и изменчивости с точки зрения патологии человека, а именно: причины возникновения наследственных болезней, характер их наследования в семьях, распространение в популяциях, специфические процессы на клеточном и молекулярном уровнях. Особый раздел медицинской генетики составляет клиническая генетика, исследующая вопросы патогенеза, клиники, диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней.

Задачами медицинской генетики являются:

- изучение роли генетических и внешних факторов в развитии наследственной патологии, а также характера наследования и проявления патологических генов;

- разработка принципов классификации, диагностики и профилактики наследственных заболеваний;

- изучение характера наследственной патологии на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровне;

- выявление распространения наследственных болезней и врожденных пороков развития;

- совершенствование методов генной инженерии с целью генотерапии и получения новых лекарственных веществ;

- широкое и повсеместное внедрение медико-генетического консультирования;

- развитие методов пренатальной диагностики;

- выявление мутагенных факторов внешней среды и разработка методов их нейтрализации.

Человек как объект генетических исследований чрезвычайно сложен. Это связано в первую очередь с особенностями его генетической организации и довольно сложным характером экспрессии многих признаков (Щипков В.П., Кривошеина Г.Н., 2003). Кроме того, у человека по сравнению с другими представителями животного и растительного мира достаточно большой геном, который состоит из 25-35 тыс. генов, имеющих 3,3 млрд пар нуклеотидов (общая длина молекул ДНК в каждой клетке человека составляет около 2 м). По последним данным, из общего количества генов человека в настоящее время более 20 тыс идентифицировано и примерно половина из них картирована на индивидуальных хромосомах.

Трудности, которые возникают при изучении человека как генетического объекта, состоят в том, что:

- в его кариотипе довольно много хромосом и групп сцепления;

- он поздно созревает, имеет мало потомства и у него редко происходит смена поколений;

- над ним невозможно экспериментировать;

- для него и его семьи невозможно создать одинаковые условия жизни.

Значение генетики для медицины огромно. Благодаря внедрению в практическое здравоохранение новейших методов молекулярной генетики и молекулярной цитогенетики удается не только картировать гены человека, но и идентифицировать в них некоторые конкретные мутации, вызывающие развитие наследственных заболеваний.

Практическая медицина постоянно внедряет в свою ежедневную работу достижения общей генетики. Прикладным разделом медицинской генетики является клиническая генетика, которая с успехом осваивает методы медицинской генетики - клиникогенеалогический, близнецовый, биохимический, цитогенетический,

популяционный, молекулярно-цитогенетический, метод ДНК-диагностики; значительное место в медицинской генетике в настоящее время уделяется онтогенетическому методу, который позволяет рассматривать развитие нормальных и патологических признаков в ходе индивидуального развития организма. С помощью только биохимического и цитогенетического методов, не говоря уже о других методах, в настоящее время удалось установить этиологию многих болезней обмена веществ и практически всю группу хромосомных аномалий.

1.2. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ЗДОРОВЬЕ

Известно, что наследственные заболевания являются результатом тесного взаимодействия наследственных и средовых факторов. Если для одних наследственных болезней в развитии патологического процесса ведущая роль принадлежит генетическим факторам или только генетическим факторам (болезни обмена веществ, хромосомные болезни), то для развития других заболеваний необходимо тесное взаимодействие как генетических, так и внешнесредовых факторов (диабет, подагра, ишемическая болезнь сердца, хронический алкоголизм, бронхиальная астма, язвенная болезнь и др.).

К наследственной патологии человека относится обширный круг заболеваний различных нозологических классов: сердечно-сосудистые заболевания, болезни обмена веществ, эндокринной системы, кожи, глаз, мочеполовой системы, нервные и психические заболевания и т.д. Раньше врачи считали, что наследственные болезни встречаются редко. Действительно, различные ферментопатии, ихтиоз, ювенильная и врожденная глаукома бывают только в отдельных семьях и составляют малую долю от общей заболеваемости населения. Однако существует ряд широко распространенных наследственных болезней и предрасположений. Частота, например, сахарного диабета и шизофрении в популяциях разных стран близка к 1%. По данным Международной федерации по диабету, в мире насчитываются десятки миллионов больных диабетом. К числу наследственных относятся такие широко распространенные пороки зрения, как близорукость, дальнозоркость, цветовая слепота (она встречается у 0,5% женщин и 8% мужчин). К болезням с наследственным предрасположением принадлежат атеросклероз, гипертоническая болезнь,

ишемическая болезнь сердца, шизофрения, хронический алкоголизм, а также многие врожденные пороки развития.

У человека, по данным OMIM (электронная версия каталога наследственных признаков человека В. Маккьюсика), в настоящее время описано более 13 тыс. наследственных признаков и примерно 50% из них составляют наследственные заболевания и врожденные пороки развития, из которых более 2 тыс. это тяжелые инвалидизирующие расстройства. Из этого огромного количества наследственных заболеваний сегодня около 1 тыс. уже могут быть выявлены еще до рождения ребенка. По обобщенной сводке ВОЗ, благодаря применению новых методов диагностики ежегодно регистрируется в среднем три новых наследственных заболевания, которые встречаются в практике врача любой специальности. В 70-х годах ХХ в. объем генетического груза (хромосомные, моногенные, мультифакториальные болезни) на весь период жизни человека составлял 10,5%. В 2000 г. этот груз увеличился до 75% (данные Научного Комитета по действию атомной радиации при ООН). Исходя из этого, можно предположить, что в начале XXI в. у каждого человека, доживающего в среднем до 70 лет, должен проявиться какой-нибудь наследственный дефект.

По данным медиков, в нашей стране только 10% здоровых людей. По сводным данным многих отечественных и зарубежных исследователей, в педиатрических клиниках около 50% больничных коек занято больными с наследственными заболеваниями или болезнями с наследственным предрасположением (Гинтер Е.К., 2003).

Обобщая данные научной литературы за 30 лет, к неутешительному заключению пришел Ю.П. Алтухов. По его заключению, около 50% первичного генофонда не воспроизводится в следующем поколении (спонтанные аборты - 15%; мертворожденные - 3%; неонатальная смертность - 2%; смертность до наступления репродуктивного периода - 3%; 20% лиц не вступают в брак; 10% браков бесплодны).

По заказу общественной организации March of Dimes, занимающейся помощью детям с врожденными недугами, в 193 странах мира было проведено исследование по распространенности врожденных пороков развития. Учитывались пороки наследственной или частично наследственной природы. В результате проведенной работы было сделано заключение, что в мире каждый 16-й новорожденный имеет серьезные генетические отклонения, которые возникают за счет плохой экологии, воздействия вредных химических веществ, некоторых

видов инфекций, попадающих в организм будущей матери, а также кровнородственных браков, а также поздних родов. Врожденные дефекты обычно проявляются до 20 лет у каждого 10-го молодого человека. Ежегодно во всем мире рождается около 8 млн детей с серьезными генетическими или врожденными пороками, большинство из которых появляются в странах со средними и низкими уровнями дохода. В развивающемся мире генетические и врожденные расстройства являются второй по значимости причиной смертности в младенческом и детском возрасте и составляют при рождении от 25 до 60 случаев на 1000 человек (доклад Секретариата ВОЗ, 2005 г.). Как правило, наследственная патология охватывает все жизненные этапы человека: от рождения до глубокой старости.

Основой эволюционного развития на Земле всех живых организмов является наследственность и изменчивость - два противоположных свойства, которые тесно связаны между собой.

Под наследственностью понимается способность живых организмов обеспечивать материальную и функциональную преемственность, а также определенную схему индивидуального развития (онтогенез) в специфических условиях среды.

Под изменчивостью понимается способность всех живых организмов приобретать в процессе индивидуального развития новые морфологические и функциональные признаки, отличающие их от своих родителей.

Процессы, которые определяют изменчивость, весьма неоднородны. Одни из них оказывают модифицирующее влияние и могут проявляться только в виде ненаследственных разнообразных признаков. Другие же могут приводить к серьезным изменениям генотипа и, следовательно, передаваться по наследству. Исходя из этого выделяют фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную) изменчивость.

В свою очередь, генотипическая изменчивость подразделяется на комбинативную (рекомбинационную) изменчивость и мутационную изменчивость. Комбинативная изменчивость возникает в результате трех механизмов:

1) перекомбинации родительских генов (механизм кроссинговера), при этом сами гены в результате такого перемешивания не изменяются, но возникают их новые сочетания, которые приводят к появлению новых организмов с другим генотипом и фенотипом;

2) случайных встреч гамет при оплодотворении;

3) независимого расхождения гомологичных хромосом; при нарушении такого расхождения в дочерние клетки в ходе митоза могут попасть одна, две и более материнских или отцовских хромосом, которые приведут к хромосомным нарушениям или явлению однородительской дисомии. Однородительская дисомия - явление, при котором одна пара хромосом представлена хромосомами от одного из родителей.

1.3. МУТАЦИИ КАК ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Другим видом генотипической изменчивости является мутационная изменчивость (мутации), которая является основным источником возникновения большинства наследственных болезней, генетических предрасположенностей и врожденных пороков развития у человека. Из всех установленных мутаций у человека 87% приходится на наследственные заболевания. Более 13% мутаций затрагивают морфологические, физиологические, биохимические, иммунологические признаки, из которых 21% нарушают развитие скелета, 19% имеют прямое отношение к аномалиям органов дыхания, пищеварительного тракта, желез внутренней секреции, 15% вызывают дефекты кожных покровов, 10% вызывают болезни нервной системы, органов зрения и слуха.

Мутации - количественные и качественные изменения в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном), которые передаются из поколения в поколение. Термин «мутация» был предложен голландским ботаником Г. де Фризом в начале XX в. В общем виде согласно его положениям мутации возникают внезапно, наследуются, постоянны в своем проявлении, достаточно редки; могут быть вредными, полезными, нейтральными. Возникают мутации в результате действия биологических, химических и физических факторов. К биологическим факторам относятся вирусы и бактерии, мобильные генетические элементы, а также некоторые ферменты. К химическим факторам - чужеродные ДНК и РНК, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, многие алкилирующие соединения, пестициды, некоторые лекарственные препараты и биополимеры. К физическим факторам - ионизирующее излучение, радиоактивные элементы, ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры, высокочастотные токи.

1.4. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ

БОЛЕЗНЕЙ

Существует много различных классификаций мутаций. Различают мутации по генотипу, фенотипу, типам клеток, причинам возникновения, жизнеспособности. Скорее всего в этом случае говорят о рабочей характеристике конкретных мутаций. Если же рассматривать классификации по характеру изменений генома, то следует выделить следующие группы мутаций: генные, хромосомные (изменение структуры хромосом), геномные (изменение числа хромосом) и цитоплазматические (изменения неядерных генов). В каждом из этих разделов имеются свои разновидности и особенности. Более подробные сведения о мутациях и о мутагенезе в целом можно почерпнуть в авторитетных и основополагающих научных источниках, вышедших в свет в последние годы.

Среди них в первую очередь следует назвать монографии Ф. Фогеля и А. Мотульского (1989), В.Н. Горбуновой и В.С. Баранова (1997), В.П. Пузерева и В.А. Степанова (1997), А.Д. Дурнева и С.Б. Середенина (1998), Е.К. Гинтера (2003), Н.П. Бочкова (2004), В.И. Иванова и Л.Л. Киселева (2005), В.И. Иванова (2006).

Основная часть мутаций, возникающих у человека, относится к генным мутациям, которые являются причиной большинства наследственных заболеваний и возникают на всех стадиях онтогенеза. Генные мутации в подавляющем большинстве затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов (нуклеотид включает в себя азотистое основание, углевод пентозу и остаток фосфорной кислоты). На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть представлены в виде замен, вставок, выпадения и перемещения нуклеотидов в пределах отдельных генов, ведущих к качественному и количественному изменению соответствующих белковых продуктов. Если генные мутации затрагивают гены, кодирующие различные ферменты, то они чаще всего возникают в течение первого года жизни (Баранов В.С., 2005). Мутации же, возникающие в период эмбриогенеза, наиболее фатальны для будущего потомства. Главное, о чем следует знать: генные мутации приводят к изменению генотипа и фенотипа и могут передаваться из поколения в поколение. Некоторые же изменения нуклеотидной последовательности не всегда приводят к изменению структуры и функции соответствующего белка. Это так называемые молчащие, нейтральные мутации - варианты генетического полиморфизма, которые не затрагивают структуру самого гена

и не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. В качестве примера можно привести ген, контролирующий группу крови системы АВО. Данная система имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Это классический пример нормальной изменчивости у человека. Генетические полиморфизмы у человека встречаются гораздо чаще, чем мутации. Частота мутаций даже наиболее распространенных заболеваний - муковисцидоза, фенилкетонурии, гемофилии, миопатии Дюшена, нейрофиброматоза - составляет не более 1%, в то время как генетические полиморфизмы, охватывающие значительную часть популяции, встречаются с частотой 1-2%. Отличие мутаций и генетических полиморфизмов носит скорее количественный, чем качественный характер. Генетические полиморфизмы, как правило, не ведут к нарушению генной активности, а мутации в большинстве своем являются источниками разнообразной наследственной патологии. В то же время не следует забывать, что генетические полиморфизмы не всегда нейтральны и безвредны. Они могут приводить к изменению генетического кода и тем самым вызывать замену одной аминокислоты на другую. А это, в свою очередь, приведет к неправильному и неполноценному функционированию ряда наследственных структур, вызывая тем самым определенную предрасположенность к различным мультифакториальным заболеваниям.

Другим классом наследственных заболеваний являются хромосомные болезни, которые вызываются геномными и хромосомными мутациями. Отличие первых от вторых состоит в том, что геномные мутации - это изменение числа отдельных хромосом (анеуплоидии) или целого хромосомного набора (полиплоидии), а хромосомные мутации - нарушение структуры самой хромосомы. Более подробная характеристика этой группы наследственных заболеваний будет приведена в главе 3, раздел «Хромосомные болезни».

Учитывая сложную природу наследственной патологии, до сих пор не удалось выработать единую унифицированную классификацию наследственных заболеваний и врожденных пороков развития, потому как многое зависит от того, что следует положить в основу классификации. Первые классификации наследственной патологии опирались в основном на клинические особенности наследственных болезней.

В основе клинической классификации болезней лежат органный и системный принципы. Выделяют болезни нервно-мышечные,

психические, опорно-двигательного аппарата, органов дыхательной системы, зубочелюстной системы, крови и т.д. Однако следует сказать об условности такого деления, поскольку при большинстве наследственных заболеваний имеется сочетание поражения нескольких органов и систем. Если же использовать общность патогенетических механизмов, то разные заболевания могут попасть в одну и ту же клиническую группу. К тому же необходимо четко различать понятия врожденной и наследственной патологии и так называемые семейные болезни. К врожденной патологии относятся не только наследственные болезни, но и любые болезни и аномалии, проявляющиеся при рождении. К врожденным аномалиям относятся, например, пороки лицевого черепа (расщелины губы и нёба), скелета рук (полидактилия, синдактилия), некоторые пороки сердца и внутренних органов. Причиной этих аномалий могут быть патологические мутантные гены, и тогда их наследование прослеживается на родословных. Однако нередко сходные пороки вызывают вредные факторы, воздействующие на плод в критические периоды развития того или иного органа. К этим факторам относятся гипоксия плода, острые авитаминозы и вирусные заболевания (краснуха, корь, грипп) матери на ранних стадиях беременности. Такие копии наследственных пороков и болезней называются фенокопиями. Фенокопии не наследуются.

Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Термин «семейная болезнь» может быть по праву отнесен к патологии, наблюдающейся у членов одной семьи, вызваемой неблагоприятными внешнесредовыми факторами (шум, вибрация, запыленность, недостаточное полноценное питание, условия проживания и т.д.). В этом случае скорее всего речь не идет о наследственной патологии. В то же время встречаются семьи, где наследственные предрасположенности чаще наблюдаются у нескольких членов одной и той же семьи и их близких и отдаленных родственников (сердечнососудистая патология, психические болезни, невынашивание беременности, аллергические и кожные заболевания, нервно-мышечная патология).

В настоящее время создать удовлетворяющую всех специалистов, медиков и генетиков, унифицированную классификацию наследственных заболеваний, о которой мечтал в свое время выдающийся отечественный генетик и невропатолог С.Н. Давиденков, по принципу «не система фенотипов, а система генов», не так легко. Для

того чтобы создать более или менее объективную классификацию наследственной патологии, следует учесть наиболее характерные особенности наследственных заболеваний. В первую очередь необходимо иметь в виду проблему генетической гетерогенности наследственных болезней, на которую впервые указал в 30-е годы прошлого столетия С.Н. Давиденков. Реальные результаты при исследовании генетической гетерогенности появились с введением в научную практику методов молекулярно-биологического и молекулярно-генетического анализа. Из генетики человека известно, что одно и то же заболевание может вызываться мутациями в разных генах (локусная гетерогенность) ; в то же время разные мутации в одном и том же гене иногда могут приводить к различным генетическим заболеваниям (аллельная гетерогенность). В качестве примера можно привести болезнь Кеннеди (нейродегенеративное заболевание) и синдром тестикулярной феминизации, вызываемых мутацией одного и того же гена, расположенного на Х-хромосоме. Или другой пример, относящийся тоже к Х-хромосоме. Самый большой ген у человека - дистрофин расположен на той же самой хромосоме, мутация которого приводит либо к злокачественной форме миопатии Дюшена, либо к доброкачественной форме Беккера.

Обобщая опыт предыдущих исследователей и суммируя многочисленные литературные данные по созданию классификации наследственных болезней в настоящее время, можно было бы использовать примерную рабочую классификацию наследственных заболеваний, предложенную В.И. Ивановым (Иванов В.И., 2006) с незначительными дополнениями, выделив в ней следующие группы:

1. Моногенные (менделирующие) болезни, вызываемые мутацией одного гена, доля которых от всех наследственных болезней составляет 2-4%.

2. Хромосомные болезни (синдромы) , возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом, общий объем которых от всех наследственных болезней не превышает 1%.

3. Мультифакториальные (полигенные) болезни, которые возникают в результате взаимодействия системы полигенов и внешнесредовых факторов. По мнению В.И. Иванова (Иванов В.И., 2006), в эту же группу с полным основанием следует отнести болезни соматических клеток (опухоли) и заболевания, возникающие в связи с процессами старения организма. Общий вклад этой группы заболеваний в наследственную патологию самый большой и равняется 92-94%.

4. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни импринтинга) возникают в результате мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), наследуются по материнской линии. Болезни импринтинга - болезни, возникающие в результате наследования от обоих родителей идентичных генов, которые несут специфические особенности пола родителей. Общий объем этой группы от всех наследственный заболеваний не превышает 1%.

5. Болезни генетической несовместимости матери и плода возникают в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода. Объем от всех наследственных болезней также не превышает 1%.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что большой вклад в разработку общих принципов классификации наследственных болезней человека внес Н.П. Бочков, используя в своих работах этиологический (генетический) и органо-системный принципы (Бочков Н.П., 1997; Бочков Н.П. и соавт., 2001; Бочков Н.П., 2004).

1.5. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОГЕНЕЗ

Генные, хромосомные и геномные мутации являются основным звеном патогенеза наследственной патологии. Патогенез наследственных заболеваний зависит в основном от трех факторов: генотипа организма, характера повреждения наследственных структур и влияния факторов внешней среды.

Болезни, в том числе и наследственные, представляют собой нарушение жизнедеятельности организма под влиянием в первую очередь чрезвычайных раздражителей внешней и внутренней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, многообразны. К ним относятся недостаток необходимых пищевых веществ и болезнетворные микробы, психогенные и другие воздействия. Все эти условия становятся чрезвычайными и патогенными, если они нарушают гомеостаз.

Однако понятие приспособленности условно. Приспособленность организма человека к средовым воздействиям в популяциях колеблется в широких пределах. Еще Гиппократ отмечал, что у больных «тело отличается от тела, природа от природы, питание от питания». Лукреций констатировал: «То, что для одного человека пища, для другого яд». В современном понимании это один из важных вопросов патологии - проблема индивидуальности. И.В. Давыдовский (1949) отмечал: «Основное, подчас решающее, значение из внутренних при-

чин болезней имеют факторы наследственного предрасположения и индивидуальность».

В настоящее время больше всего изучен патогенетический механизм наследственных болезней обмена веществ, представленный в большинстве своем всевозможными ферментопатиями. Обычно наследственные болезни обмена веществ возникают в результате нарушения функции белков-ферментов (энзимов). Отсюда пошло их название наследственные энзимопатии. В результате мутаций нарушаются различные функции белковых продуктов. Основным звеном патогенеза моногенных болезней является мутантный ген, вызывающий изменение первичного белкового продукта, в результате чего возникают биохимические изменения в клетках, органе, организме, и, как следствие, все это приводит к появлению патологических признаков. Белковые продукты могут изменяться как качественно (аномальные гемоглобины), так и количественно (мутации функциональных генов - уменьшение или увеличение числа копий гена).

Специфика патологического проявления того или иного клинического признака тесно связана с состоянием эндокринной, иммунной и других систем организма, которые генетически детерминированы. Возникшая генная мутация обычно приводит либо к патологическому изменению белка, либо к полному его отсутствию. В результате этих изменений в организме могут накапливаться токсические продукты. При фенилкетонурии дефект фермента фенилаланингидроксилазы способствует избыточному накоплению в организме аминокислоты фенилаланина, приводящего к развитию умственной отсталости. При дефиците продуктов, которые образуются в результате нарушенной биохимической реакции, возникают гипотиреоз, адреногенитальный синдром. Мутации, возникающие в генах, могут нарушать транспортные функции белков. Классическим примером здесь служит муковисцидоз. При этой патологии изменение белка - трансмембранного регулятора проводимости нарушает транспорт натрия и хлора между клеткой и внеклеточным пространством, вызывая поражение кишечника и бронхов.

Патогенез хромосомных аномалий еще окончательно неясен, хотя клинические и цитогенетические особенности их достаточно изучены. Схема развития сложных патологических процессов, детерминируемых хромосомными аберрациями, в полной мере не разработана. Основное патогенетическое звено ни при одной хромосомной болезни не выявлено. Как правило, при всех хромо-

сомных болезнях характерной особенностью патогенеза является раннее нарушение морфогенеза. При хромосомных аномалиях нарушается деление и созревание клеток, их миграция и дифференциация. При изучении корреляции фенотипа с кариотипом было сделано важное заключение о том, что чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются очень редко. Кроме того, нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток, поэтому полные моносомии (особенно у живорожденных детей) встречаются гораздо реже, чем полные трисомии. Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемый в патологический процесс, вида аномалий и конкретных хромосом, большое значение имеет и их качественный состав.

По мнению Е.К. Гинтера, сегодня мы «не знаем патогенеза ни одного, даже моногенного, наследственного заболевания, не говоря уже о хромосомных или мультифакториальных заболеваниях» (Гинтер Е. К., 2003). Нам, к сожалению, неизвестен механизм взаимодействия генов и их продуктов, неизвестны пути, идущие от первичных молекулярных изменений молекул белка или РНК к симптомам и клиническим синдромам, характерным для наследственных заболеваний.

1.6. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Несмотря на большое количество наследственных заболеваний и их различие в клинических проявлениях для всей наследственной патологии существуют общие черты. Это связано с тем, что в формировании основных клинических характеристик наследственных болезней принимают активное участие генетические факторы, контролирующие ключевые патогенетические механизмы.

Для большинства наследственной патологии непременным условием является первично возникшая мутация (генная или хромосомная), вызывающая соответствующие фенотипические проявления.

Многие наследственные заболевания проявляются в перинатальном и раннем детском возрасте. Примерно ¹/4 всех генных болезней развивается внутриутробно, а к 3-м годам жизни человека может проявиться еще 50%; известна наследственная патология и с более

поздними сроками проявления, например болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона (Асанов А.Ю. и др., 2003).

Важным свойством наследственной патологии, в частности моногенных болезней, является их генетическая гетерогенность, о которой упоминалось выше, и клинический полиморфизм. Развитие сходного фенотипа (т.е. клинической картины) может быть обусловлено мутациями разных генов. Выяснение генетической гетерогенности при любой наследственной патологии проходит через последовательные этапы изучения болезни: от описания ее проявлений на клиническом уровне, изучения типа наследования до выяснения первичного биохимического дефекта и установления молекулярной основы мутаций на уровне ДНК. Самым простым методом, которым можно пользоваться для установления генетической гетерогенности для конкретного заболевания, является анализ родословных с целью установления типа наследования.

Характерным признаком многих моногенных болезней, в том числе наследственных болезней обмена веществ, является клинический полиморфизм. Под понятием «клинический полиморфизм» понимают различный возраст начала заболевания у разных лиц, темпы его течения, последовательность появления симптомов, спектр и степень их выраженности, исход лечения и др.

Причинами клинического полиморфизма является тесное взаимодействие генетических и средовых факторов. Среди генетических причин клинического полиморфизма не последнюю роль играет уникальность каждого индивида, его генотип. Нельзя сбрасывать со счетов и влияние генетических причин на проявление действия патологического гена других генов, в частности так называемых генов-модификаторов. Доказано, например, что синтез определенного белка регулируется не только геном, кодирующим его линейную структуру, но и другими генами, влияющими на все этапы его биосинтеза.

Другую группу причин клинического полиморфизма составляют факторы внешней среды: условия жизни, климат, питание, проводимая терапия и др., которые в тесном взаимодействии с генетическими факторами оказывают непосредственное влияние на развитие организма на любом этапе внутриутробной или постнатальной жизни. В большей степени клинический полиморфизм проявляется у больных с наследственным предрасположением. Некоторые из таких больных имеют стертые признаки заболевания, другие, наоборот, проявляют

ярко выраженные клинические симптомы. Примеров проявления клинического полиморфизма много: это и мукополисахаридозы, и нейрофиброматоз 1-го типа, и нервно-мышечные заболевания, и синдром Марфана и др.

Кроме наличия мутации и сроков манифестации для наследственных заболеваний характерна прогредиентность и хронический характер, вовлеченность в патологический процесс многих органов и систем, семейный характер, специфические симптомы, устойчивость к терапии.

1.7. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Генетический «груз», вызывающий наследственную патологию у человека, возникает в результате двух причин: накопления патологических генов, полученных от родителей, и вновь возникших мутаций. Эти два фактора являются виновниками повышенной смертности людей, уменьшения продолжительности их жизни, увеличения количества больных и инвалидов.

Свыше 90% наследственной патологии появляется в детском возрасте. Больные с такой патологией занимают около 50% коек в детских стационарах всех профилей.

Во всех развитых странах основными факторами детской смертности и ранней ивалидизации являются врожденные пороки развития и наследственные болезни. По данным ВОЗ, 5-6% детей страдают различными формами врожденных пороков развития и наследственных болезней, при этом в 65-70% случаев эти поражения имеют хроническое течение и требуют лечения, как правило, на протяжении всей жизни больного. По данным американского института стоматологии, 40% населения мира имеют врожденные аномалии развития черепно-лицевой области, из них 15% нуждаются в серьезном хирургическом лечении. Расщелины губы и/или нёба составляют 87% от всех врожденных пороков развития лица. По разным источникам, популяционная частота пороков челюстно-лицевой области встречается от 1:1000 до 1:460. В России количество больных с челюстнолицевыми аномалиями около 35%. В настоящее время в нашей стране имеется устойчивая тенденция к росту частоты наследственной патологии. Это связано с рядом факторов: загрязнение окружающей среды, недостатками организации помощи женщинам в период бере-

менности, алкоголизацией населения (в потомстве женщин, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдается не менее 35% детей с врожденными аномалиями и 44% умственно отсталых).

Патологическое действие мутаций в наибольшем объеме проявляется в эмбриональном периоде. Около 60-70% оплодотворенных яйцеклеток не имплантируется, а если и имплантируется, то более 15% эмбрионов и плодов погибает во время беременности.

Приблизительно 50% всех спонтанных абортов возникает за счет генетических факторов и примерно столько же зачатий не реализуется в беременность. Имеются сведения, что более трех десятков лекарственных препаратов могут расцениваться как мутагены, бесконтрольный прием которых может приводить к преждевременной гибели зародышей. Известно, что ежегодно в Российской Федерации на 1,2-1,3 млн родов появляется около 60 тыс. детей с врожденными пороками развития и наследственными заболеваниями. Доля тяжелых форм составляет около 2%. У 75% детей социальная адаптация резко снижена, они практически неспособны к обучению в школе или к работе (Новиков П.В., 2002).

Существует огромное число экзогенных и эндогенных факторов, нарушающих нормальное течение беременности и вызывающих внутриутробную гибель плода. По обобщенным данным, более 50% спонтанно абортируемых плодов детерминированы генными (известно свыше 150 таких нозологических форм), хромосомными и геномными мутациями. Еще около 25% - результат иммунологической несовместимости, остальное приходится на воздействие внешнесредовых факторов. Внутриутробная гибель генетически неполноценных особей - своеобразный механизм естественного отбора, выработанный в процессе эволюции, при этом «отсеиваются», как правило, наиболее вредные мутационные изменения. Летальный эффект мутации, проявляющийся после имплантации яйцеклетки, приводит к прекращению развития эмбриона или плода, результатом чего является спонтанный аборт.

Наиболее изученной причиной генеза привычного невынашивания у человека являются хромосомные и геномные мутации. Хромосомные аномалии начинают оказывать свой эффект уже в зиготе, являясь мощным фактором внутриутробной гибели развивающегося организма. Известно, что 95% мутаций элиминируется внутриутробно и лишь небольшая часть эмбрионов и плодов с хромосомными аберрациями доживают до перинатального периода. Среди

спонтанных абортов и поздних выкидышей почти все случаи хромосомных аномалий являются первично возникшими. Аномалии, унаследованные из предыдущих поколений, составляют всего лишь 1,3% среди спонтанных абортов и 5,9% среди мертворожденных.

Из хромосомных аномалий в спонтанных абортусах в I триместре наиболее часто встречаются аутосомные трисомии. Среди отдельных хромосом чаще всего в трисомию вовлекается хромосома 16 (32%). Хромосомы 21 и 22 встречаются примерно в 10% случае каждая, а 2 и 18 хромосомы - в 5% случаев каждая. Среди почти 20% моносомий, встречающихся у абортусов, подавляющая часть - около 19% - составляет моносомия по хромосоме Х; полиплоидия встречается с частотой 18-22%.

Причинами детской смертности, кроме хромосомных аномалий, могут быть и моногенные заболевания: гипотиреоз, муковисцидоз, фенилкетонурия и др.

Нельзя не учитывать и влияние на показатели детской смертности внешних факторов. К ним можно отнести родовую травму, интоксикацию, инфекции, гипоксию. Необходимо помнить о возникновении патологических реакций у людей с наследственными заболеваниями при приеме некоторых лекарств. У больных с недостаточностью глю- козо-6-фосфатдегидрогеназы может возникнуть гемолитический криз после приема некоторых сульфамидных препаратов и примахина.

У лиц с наследственной патологией процесс выздоровления идет гораздо медленнее, лечение проходит менее эффективно. Это связано, несомненно, с наличием мутаций, которые снижают защитные механизмы организма. Такие люди больше подвержены влиянию негативных факторов внешней среды. Выздоровление у них идет не так успешно, болезнь прогрессирует и переходит в хроническую стадию.