ГЛАВА 9. СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ ПРИРОДЫ

Тактаров Владимир Германович

3.1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАРИЕСА

Кариесом зубов (Caries dentis) принято считать патологический процесс, проявляющийся после прорезывания зубов, при котором происходят деминерализация и размягчение твердых тканей зубов с последующим образованием дефекта в виде полости. Общепризнанным в настоящее время механизмом возникновения кариеса является прогрессирующая деминерализация твердых тканей зубов под воздействием органических кислот (молочной и мочевой), образование которых связано с жизнедеятельностью некоторых видов облигатных микроорганизмов полости рта Streptococcus, Gemella, Granulicatella и Veillonella, в первую очередь - Streptococcus mutans (серотип С), Streptococcus intermedius, Streptococcus sorbinus и Lactobacillus fermentum.

В возникновении кариозного процесса принимают участие множество этиологических факторов, что позволяет считать кариес полиэтиологическим заболеванием. Таким образом, для понимания механизмов развития кариеса важно различать внешнесредовые и наследственные факторы. Также стоит отметить, что для практической стоматологии важно выделять не только группу больных с повышенным риском возникновения кариеса (кариес-подверженных), но и лиц невосприимчивых (кариес-резистентных). Очевидно, что в отношении последних профилактические мероприятия будут носить совершенно иной характер. Этот пример иллюстрирует подходы и возможности медицинской генетики, подчеркивает, что врачи-генетики изучают не патологию как таковую, а взаимодействие факторов внешней среды с наследственными факторами, проявляющимися вариабильным рядом признаков, которые в одном случае способствуют развитию той или иной патологии, а в другом могут быть причиной повышенной адаптогенности.

Каковы механизмы врожденной устойчивости (и подверженности) зубов к кариозному поражению? Необходимо обратиться к известному биогенетическому закону Геккеля-Мюллера, в соответствии с которым индивидуальное развитие - онтогенез - есть краткое повторение филогенеза (эволюционного развития), вернее, эмбриональных стадий в эволюции вида. Соответствует этому закону и порядок прорезывания и смены временных и постоянных зубов.

Итак, в норме прорезывание зубов у человека в детстве происходит в строго определенной последовательности, причем установлены средние сроки прорезывания каждого зуба с учетом их небольших естественных отклонений в ту или иную сторону. Сроки и порядок прорезывания зубов у ребенка служат показателем его нормального развития. Первыми в полости рта появляются временные нижние центральные резцы. Это происходит у ребенка на 6-м месяце, после чего сразу же прорезываются нижние боковые резцы и верхние центральные (7 мес). Остальные временные зубы прорезываются между 16-м и 30-м месяцами (табл. 3-1).

Они функционируют в течение последующих 4 лет и начинают выпадать на 6-м году. Резкие отличия времени прорезывания от этих сроков или порядка их прорезывания часто сопровождают различную наследственную патологию. Например, при синдроме Дауна сроки прорезывания временных зубов могут затягиваться вплоть до 4-5-летнего возраста.

Таким образом, отклонения от нормальных сроков и порядка прорезывания зубов в анамнезе пациента с высокой вероятностью могут свидетельствовать о нарушении нормального развития - дизонтогенезе. Причины его могут быть, разумеется, самые разные. Так, патогенное действие средовых факторов можно рассматривать как фенокопирование, в других же случаях речь идет о различных моногенных и хромосомных синдромах.

Из аномалий прорезывания зубов наиболее часто встречается задержка прорезывания - ретенция (лат. retentio - задержка). Она может распространяться на все зубы или отдельные их группы. Ретенция может быть связана с системными ненаследственными факторами - эндокринопатиями (гипотиреоз, гипофизарная недостаточность), инфекционными заболеваниями (туберкулез), авитаминозами (рахит, в том числе и наследственно-обусловленный), алиментарными нарушениями, а также вызываться локальными факторами - отсутствием места, наличием кист, неправильным располо-

Таблица 3-1. Средние сроки прорезывания и выпадения временных зубов (по Боровскому Е.В. и соавт., 1989; Carlson В.М., 1994)

Следствием биогенетического закона является также давно отмеченная закономерность - филогенетически более древнего происхождения группы зубов (они в норме прорезываются в первую очередь!) более устойчивы к действию ряда патогенных факторов, в том числе и к кариесогенным. И, напротив, более поздно появляющиеся зубы (в группе постоянных зубов - премоляры) поражаются в первую очередь. Они наиболее дифференцированы морфологически и развиваются (наряду с 3-ми молярами) позже всего (табл. 3-2).

Для практического стоматолога важно знать о высокой распространенности заболевания и интенсивности поражения кариесом временных и постоянных зубов у пациентов при различных наследственных синдромах, особенно это относится к случаям так называемого первично-множественного кариеса или кариесной атаки. Так, первично-множественный кариес часто ассоциирован с буллезным эпидермолизом, мозаичной формой трисомии по 9-й хромосоме, синдромом Коккейна. В то же время при классической или мозаичной форме синдрома Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом) кариозные поражения совершенно не типичны и преобладает поражение тканей пародонта (до 90% обследованных). Ассоциация с мутациями в генах при различных хорошо изученных синдромах поможет, несомненно,

Таблица 3-2. Средние сроки прорезывания постоянных зубов (по Боровскому Е.В. и соавт., 1989; Carlson B.M., 1994)

Известно, что на резистентность зубов к кариесу влияют многие генетические факторы. Как уже отмечалось, в известной степени резистентность зависит от морфологических признаков зубов (наличие и строение бороздок, ямок, размеры зуба, его дифференцированность). У лиц, резистентных к кариесу, более архаичное строение жевательной поверхности первого верхнего моляра, а у больных с множественным кариесом сильнее выражены эволюционно сравнительно «молодые» вариабельные особенности строения верхних моляров. Известно, что так называемые тавродонтные зубы (греч. taurus - бык), являющиеся своеобразным атавизмом и иногда встречающиеся у пациентов в разных группах постоянных зубов, кариесом практически никогда не поражаются. Таким образом, влияние наследственности на конституцию зуба и его предрасположенность к кариесу можно считать доказанной.

Для изучения генетических аспектов кариеса зубов широко применялся близнецовый метод: изучали соотносительную роль наследственности и среды в возникновении кариеса зубов при сопос-

тавлении конкордантности (частоты встречаемости признака) в близнецовых парах у одно- и разнояйцовых близнецов. Анализ распределения признака кариесрезистентности зубов при исследовании близнецовых пар также подвердил гипотезу о мультифакториальной природе данного заболевания. Интересные данные получены при определении роли генетического фактора в развитии кариеса зубов у моно- и дизиготных близнецов в противомикробной резистентности к Streptococcus mutans. При оценке интенсивности процесса и состояния противомикробной активности цельной крови было установлено достоверное влияние противомикробной резистентности на формирование кариеса. Таким образом, было доказано, что интенсивность кариеса и уровень противомикробной активности крови генетически детерминированы. Точнее, влияние генотипа на развитие кариеса в большей мере опосредуется через действие на уровень противомикробной резистентности организма.

Изучен признак поражения кариесом и классическим клиникогенеалогическим методом. Как клинико-генеалогический анализ, так и результаты использования близнецового метода показали наследственное влияние на локализацию кариозных поражений постоянных зубов; факторы питания и внешней среды обусловливали интенсивность кариеса. С другой стороны, было отмечено, что фтор и другие экзогенные факторы не влияют на локализацию поражения. С увеличением возраста (до периклимактерического периода) возрастает роль случайных средовых факторов.

Как и для многих других заболеваний мультифакториальной природы, для кариеса характерен клинический полиморфизм. Отмечается популяционное многообразие его клинической картины, четко выраженные индивидуальные количественные характеристики процесса. Следует помнить, что наследственность влияет как на резистентность зубов к кариесу, так и на их предрасположенность к кариозному процессу, выраженность которого генетически детерминирована.

При изучении групп генов, отвечающих за патогенетические механизмы кариозного процесса, исследователи выдвинули гипотезу о влиянии наследственности на резистентность зубов к нему. После того как изучили распределение признака в семьях, отличающихся «накоплением» случаев кариесной атаки, была построена математическая модель. Неполная пенетрантность и высокий коэффициент наследуемости дали в этом случае основание предположить, что в

генетическую систему, детерминирующую резистентность зубов к кариесу, вовлечен более чем один ген. Определенный ген (главный) контролирует возможность развития данного признака. Он предположительно рецессивен по отношению к гену, детерминирующему предрасположенность к кариесу.

Классическими методами изучения заболеваний, имеющих мультифакториальную природу, наряду с близнецовым и клинико-генеалогическим методами широко используют дерматоглифический метод и поиск ассоциаций заболевания с различными клиническими и параклиническими признаками. В последнее десятилетие изучение наследственной предрасположенности к кариесу зубов велось и в отношении ассоциации генетических маркеров клеток крови (антигены системы ABO, MN, Льюис, Rh, HLA и некоторые другие) с интенсивностью кариеса. Установлена ассоциация между интенсивностью кариеса зубов и рядом антигенов. Интенсивный кариозный процесс одинаково часто наблюдается у больных с различными группами крови. Предполагают, что агглютинины крови, для которых установлена связь с интенсивностью кариеса зубов, самостоятельного значения в его развитии не имеют, а действуют синергично с другими защитно-приспособительными механизмами гомеостаза.

Изучены генетические аспекты кариеса зубов и при использовании дерматоглифики как одного из генетических маркеров. Оказалось, что некоторые дерматоглифические показатели у мужчин и женщин с различной интенсивностью поражения зубов кариесом имеют неодинаковую выраженность, а в некоторых случаях и разную направленность. В настоящее время еще недостаточно разработаны генетические аспекты дерматоглифики. Дерматоглифический анализ представляет собой хороший вспомогательный метод выявления врожденной, точнее наследственной компоненты заболевания, но определенные трудности связаны с отсутствием патогномоничности в строении кожных узоров, а также с тем, что при различных заболеваниях могут быть однотипные изменения. В настоящее время собран большой материал по наследованию дерматоглифических показателей, но он не подтверждает гипотезы ни доминантного, ни рецессивного, ни сцепленного с полом наследования. Это служит дополнительным подтверждением гипотезы о полигенном наследовании.

Несомненно, что резистентность зубов к кариесу во многом зависит от иммунного статуса. Имеются существенные особенности

гуморального иммунитета у пациентов группы риска. Слюнные железы вырабатывают иммуноглобулины класса A (IgA), продукция которых не отражает их содержание в сыворотке крови. Иногда их обозначают как sIgA. Колебания уровня IgA и других иммуноглобулинов в слюне человека являются важным фактором, определяющим возможность возникновения и развития патологического процесса в полости рта. Следовательно, кариес-резистентность зубов также ассоциирована с вариабельностью паротидной слюны и составом белков ротовой жидкости.

У детей при кариесе зубов (декомпенсированная форма) было обнаружено, что содержание в слюне sIgA уменьшено более чем в 2 раза. Иммуноглобулины смешанной слюны играют определенную роль в развитии кариеса зубов, так как секреторные иммуноглобулины оказывают антибактериальное действие, препятствуя тем самым образованию зубного налета и проникновению антигенов в ткани зубов. Отмечают также зависимость между течением кариозного процесса и состоянием секреторного иммунитета. Острое течение кариеса сопровождается повышением уровня sIgA, при этом уровни IgG и IgM уменьшаются.

Отличаются также и многие значения клеточного иммунитета. У лиц с высокой частотой кариеса выявлены изменения средних значений ряда показателей Т- и В-клеточных систем иммунитета как в плазме крови, так и местно - в слюне. Иммунный статус (иммунологические клеточные показатели, секреция иммуноглобулинов слюны) у кариес-резистентных и кариес-восприимчивых пациентов четко различается, что дает возможность применять такие исследования для прогнозирования течения кариозного процесса и выбора лечебно-профилактических мероприятий.

Наследственная предрасположенность к кариесу, связанная с особенностями врожденного иммунитета, может проявляться уже в период закладки и развития органа и также зависит от общего состояния иммунной системы. По данным исследователей, 3-4% населения Европы резистентны к кариесу. Предполагают, что иммунной основой этой резистентности является, с одной стороны, высокий титр сывороточных антител, с другой - Т-лимфоциты пациентов имеют более высокий потенциал пролиферации при стимуляции антигенами Streptococcus mutans.

Кроме того, при изучении наследственного полиморфизма белков слюны человека, была доказана ведущая роль генетических факторов,

при этом предполагается аутосомно-доминантное наследование ряда белков слюны. Так, подчеркивается, что размер зубной бляшки зависит от кислотных белков слюны, которые играют определенную роль в повышении сопротивляемости зубов к кариесу. Популяционное и семейное изучение с помощью лабораторного электрофореза белков слюны (они разделяются на кислотные и основные), так называемый сиалофорез, показало, что выработка многих из них находится под генетическим контролем множественных аллелей. Взаимосвязь между некоторыми наследственно-обусловленными факторами в слюне человека и индивидуальной восприимчивостью к заболеваниям зубов значительна. Ксеростомия (греч. ксерос - сухой), возникающая при ряде наследственных заболеваний при поражении слюнных желез (классический пример - муковисцидоз), доказано, приводит к первично-множественному кариесу.

Многие специалисты, как стоматологи, так и генетики из разных стран, предлагают проводить диспансеризацию семей, члены которых имеют высокий уровень поражения кариесом (создание клинического Регистра).

Интересны подходы медицинской генетики, с помощью которых предлагается решение проблемы профилактики и лечения кариеса. С одной стороны, уже созданы (Япония) промышленные наборы для лабораторной экспресс-диагностики патогенных штаммов Streptococcus mutans, при этом предлагаются как наборы аллель-специфичной ПЦР кислот-продуцирующего стрептококка, так и микрочиповые системы детекции DIAGNOdent. С другой стороны, предпринимаются попытки разработать протоколы клинических испытаний для лечения кариеса, когда наряду с контаминацией ротовой полости (бальзамы, элексиры, зубные пасты) культурой микробов-антагонистов патогенных штаммов стрептококков - бактерий Streptococcus gordoni, Kaempferia pandurata и Prevotella spp. предлагают использовать культуры искусственно полученных мутантных Streptococcus mutans, отличающихся отсутствием кислот-продуцирующих свойств. Эффективность подобного подхода покажет уже ближайшее будущее.

3.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНЕЙ ПАРОДОНТА

3.2.1. Воспалительные заболевания десен

Воспалительные заболевания десен были известны давно и описаны как «болезнь Риггса» и «альвеолярная пиорея» еще в XIX в. Научный этап связывают с именем В. Gottlieb, который выделил три основные клинические формы заболевания:

1-я форма: воспалительные заболевания пар_..одонта, вызванные плохим уходом за полостью рта - schmutz-pyorrhоe;

2-я форма: заболевания пародонта, обусловленные влиянием системных факторов - paradental-pyorrhоe;

3-я форма: заболевания пародонта, возникающие по неустановленным причинам и характеризующиеся отсутствием воспаления - periodontosis, или alveolar atrophy.

Позднее заболевания пародонта были разделены на parodontitis simplex - группу поражений, которые вызываются действием местных факторов, и на parodontitis complex - те формы, при которых системные заболевания играют ведущую роль. По форме течения выделяют также острый, хронический и отдельно «ювенильный» пародонтит. Вероятно, наличие вплоть до настоящего времени большого числа самых различных классификаций вызвано отсутствием единого взгляда на этиопатогенез данной, безусловно, чрезвычайно важной группы заболеваний. Однако даже на этом фоне следует упомянуть о весьма важной нозологической форме заболевания пародонта, ставшей особенно актуальной в последнее время, обозначенной термином «быстро прогрессирующий пародонтит». Он принят для описания высокоактивного очагового поражения пародонта с рентгенологическими признаками активной деструкции костной ткани. Именно в понимании механизмов развития, лечения и профилактики данной распространенной патологии генетика может сыграть решающую роль.

Единой теории этиопатогенеза пародонтита до настоящего времени нет. Общепризнанно лишь, что в этиологии и патогенезе заболеваний пародонта большое значение имеют как общие, так и местные факторы. Наиболее важным этиологическим фактором при гингивите и пародонтите большинство авторов считают микрофлору зубной бляшки. Результаты многочисленных бактерио-

логических исследований и культур поддесневого зубного налета и жидкости пародонтальных карманов свидетельствуют о комплексном составе микрофлоры при болезнях пародонта. Встречаются различные виды стрептококка с максимальным - почти до 85% - включением анаэробов, гемолитический стафилококк, нейссерии, вейлонеллы, трихомонады, фузобактерии, актиномицеты, бактероиды, простейшие. Наиболее вероятными патогенными кандидатами являются грамотрицательные микроорганизмы (все анаэробы), такие как Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Actinobaccillus actinomycetemcomitans, Capnocytophagus, Bacteroidesforsythus, Treponema denticola, Weilonella recta. Важными факторами вирулентности этих микроорганизмов являются протеолитические ферменты, эндотоксины, которые разрушают иммуноглобулины классов A, G и М, а также компоненты комплемента. Эндо- и экзотоксины стимулируют формирование антител, нарушают клеточный состав в тканях пародонта и способствуют развитию воспалительной реакции.

На сегодняшний день выделяют три возможных механизма вторичных системных эффектов инфекционных агентов ротовой полости:

а) метастатическое распространение бактериальной флоры ротовой полости является результатом транзиторной бактериемии;

б) метастатическое поражение - эффект циркуляции микробных токсинов ротовой полости;

в) метастатическое воспаление вызвано снижением иммунологической реактивности организма под действием микроорганизмов ротовой полости.

В свою очередь, пародонтит как инфекционно-пусковой процесс в системных заболеваниях этиопатогенетически также оценивается следующими факторами:

а) общие факторы, регулирующие метаболизм тканей полости рта, от которых зависит ответная реакция на патогенные воздействия;

б) субгингивальные бляшки - резервуар грамм-негативных бактерий;

в) ткани пародонта - источник воспалительных медиаторов. Необходимо обратить особое внимание на вопросы иммуногене-

тики пародонтита. Иммунный статус играет большую роль в развитии воспалительных заболеваний пародонта. Развитие и течение воспалительного процесса в пародонте, склонность к генерализации процесса зависят не столько от видового и количественного состава

микрофлоры, сколько от нарушений неспецифической защиты и иммунного ответа макроорганизма.

Иммуногенетические аспекты воспаления пародонта изучены достаточно подробно. Исследования некоторых авторов выявили врожденное ослабление специфических факторов местного иммунитета полости рта. Разрушение компонентов соединительной ткани является первичным фактором в индуцировании усиленной реакции аутоантител. У больных отмечается нарушение иммунологической регуляции, гиперреактивность В-системы иммунитета, активация Т-хелперов и дефицит Т-супрессоров, повышение IgA, IgA М и IgA G в плазме крови. Изменения пародонта воспалительного характера можно отнести к аутоиммунным заболеваниям, обусловленным повреждающим действием циркулирующих иммунных комплексов и клеточной гиперреактивностью к антигенам десны. Существенную роль играет система цитокинов, многие из которых картированы молекулярно-генетическими методами и доступны для клинической диагностики.

Исследователями и врачами-клиницистами предложена схема исследования генетической эпидемиологии распространенных стоматологических заболеваний (в том числе и пародонтита) с учетом использования анализа данных близнецов и полусибсов. Данная методика поможет планированию профилактики этих заболеваний на уровне семьи. Была описана и соответствующая генетическая модель нового типа для проверки генетической и средовой составляющей хронических семейных болезней у монозиготных близнецов, их супругов и их детей, которые являются с точки зрения генетики полусибсами. Этот метод может быть пригоден также для выявления материнских эффектов и ассортативного характера вступления в брак в качестве двух негенетических механизмов, которые, возможно, в конечном итоге могут влиять на частоту заболевания. Изучение особенностей внутрисемейного распределения заболеваний пар может помочь совершенно по-новому рассмотреть проблему этиопатогенеза и дифференциальной диагностики данной экономически и социально-значимой группы болезней.

3.2.2. Невоспалительные заболевания десен наследственного генеза

Группа невоспалительных заболеваний пародонта представлена многочисленными, однако редко встречающимися синдромами, большинство из которых, к счастью, достаточно редки. Тем не менее с учетом большого числа уже описанных форм встретиться с подобной нозологией может врач-стоматолог самого разного профиля. Этиология, а часто и патогенез большинства из них также изучены слабо. Так, подробно описан десмодонтоз или синдром Готтлиба (популяционная частота от 0,8 до 10% населения Европы). Отечественные специалисты относят десмодонтоз к заболеваниям первично-дистрофического характера, развивающегося с первичным и преимущественным разрушением периодонта. Зубы приобретают патологическую подвижность с быстрой потерей альвеолярной кости. Выделяют генерализованную (изменения как во временных, так и в постоянных зубах) и локализованную (поражается преимущественно область резцов и первых моляров) формы. В начале болезни десна не изменена, отсутствует над- и поддесневой зубной камень, затем образуются пародонтальные карманы. Воспаление развивается вторично. Потеря зубов происходит безболезненно, кариес зубов встречается редко, часто наблюдается гипоплазия эмали. После удаления зубов заживление лунки хорошее. Отечественными авторами описана также юношеская форма заболевания, которая проявляется в возрасте 11-15 лет у практически здоровых подростков. Тип наследования окончательно не выяснен; предполагается как аутосомно-доминантная, так и Х-сцепленная передача признака. Окончательное заключение о типе наследования и дифференциальной диагностики может дать только врач-генетик. Стоматологу же в практической работе в случае очевидного семейного «накопления» можно рекомендовать ориентироваться на общегенетическую закономерность - наследственные формы заболевания пародонта, которые проявляются в пубертатный период, имеют, как правило, аутосомно-доминантное наследование с почти полной пенетрантностью и различной экспрессивностью, но формы этой болезни могут быть и рецессивными.

Доказано, что у больных пародонтозом, осложненным воспалением, или генерализованным пародонтитом существенно отличается распределение HLA-антигенов, а также их внутри- и межлокусных сочетаний от аналогичных показателей у здоровых лиц. Это свидетельствует о причастности системы HLA к формированию генети-

ческой предрасположенности к данным заболеваниям. Своеобразие HLA-антигенного типа является одним из факторов, определяющим развитие как пародонтоза, так и с высокой степенью вероятности генерализованного пародонтита. Важно помнить о необходимости применения клинико-генеалогического метода для ранней диагностики и лечения наследственных форм болезней пародонта.

Дифференцировать десмодонтоз следует от других заболеваний пародонта, протекающих с прогрессирующим лизисом тканей. Обычно дифференциальную диагностику проводят с посттравматическим остеолизом костной ткани (фенокопия!), поражением пародонта при синдроме Дауна, гипофосфатазии, акаталазии, циклической нейтропении, гистиоцитозов Х и синдрома Папийона-Лефевра. Наследственные формы встречаются у 8% населения и примерно у 20% больных пародонтозом. Клинические симптомы проявляются обычно в возрасте 9-30 лет. Соотношение мужчин и женщин 1:2. В одних и тех же родословных у мужчин заболевание проявляется раньше и протекает тяжелее. В семьях с двумя пораженными пародонтозом родителями отмечена тенденция к более ранней и тяжелой болезни у гомозиготных сибсов по сравнению с гетерозиготными.

Наследственные формы фиброматоза десен. Фиброматоз десен в стоматологической практике представляет крайне интересное, «модельное» заболевание, которое позволяет хорошо проиллюстрировать ряд фундаментальных положений клинической генетики. Фиброматоз десен - сравнительно редкое заболевание, которое может проявиться уже на первом году или десятилетии жизни ребенка. Чаще фиброзные разрастания ограничиваются определенной группой зубов, однако возможен и генерализованный фиброматоз десен. При этой патологии коронки зубов закрываются на ²/3 или полностью, разрастания несколько бледнее окружающей слизистой оболочки, плотной консистенции, безболезненные. В зависимости от сроков проявления заболеваний задерживается прорезывание временных или постоянных зубов, могут нарушиться речь и соотношение челюстей. В то же время хорошо известна лекарственная фенокопия данного заболевания - фиброзная гиперплазия десен вследствие приема лекарственных противоэпилептических препаратов (дифенилгидантоинового ряда). Очевидно, что в этом клиническом случае прогноз заболевания при соответствующем лечении и подборе другого антисудорожного препарата гораздо более оптимистичен.

Фиброматоз десен - заболевание доброкачественное, характеризующееся медленным прогрессирующим течением и невоспалительным фиброзным увеличением десен верхней и нижней челюсти. Лечение фиброзного поражения хирургическое, возможны рецидивы. При локализации процесса у временных зубов их удаляют.

В литературе описаны случаи поражения сибсов, а также семейные и спорадические случаи заболевания. Тип наследования при семейных случаях: предположительно аутосомно-доминантный, возможны и рецессивные формы с различной пенетрантностью. В то же время некоторые исследователи считают, что в данной группе заболеваний встречаются и мультифакториальные формы.

С точки зрения понимания этиопатогенеза представляют клинический интерес и крайне редко встречающиеся случаи гиалинового фиброматоза десен у детей. В симптомокомплекс, наряду с гипертрофией десен, входит поражение кожи, сгибательные контрактуры суставов и их остеолиз. Популяционная частота и тип наследования не установлены.

Во всех случаях семейного «накопления» заболеваний пародонта в анамнезе у пациентов на стоматологическом приеме необходимо прибегнуть к консультации врача-генетика, что поможет провести дифференциальную диагностику и выбрать правильную тактику лечения. Следует всегда помнить, что стоматологические заболевания с наследственной составляющей характеризуются длительным, упорным течением, со склонностью к рецидивам, а часто и к проградиентному течению с системным поражением организма. Медикогенетическое консультирование позволит избежать инкурабельности и предупредить возможное недовольство пациента и членов его семьи при затяжном лечении.

3.2.3. Остеопороз и заболевания пародонта

Вопросы лечения и профилактики болезней пародонта остаются одной из актуальных проблем современной стоматологии. Распространенность этой патологии неуклонно увеличивается. По результатам анализа данных ВОЗ, собранных в 35 странах у лиц в возрасте 31-44 лет, в 7 странах отмечена очень высокая (свыше 75%), в 13 странах - высокая (40-75%) и в 15 странах - умеренная (менее 40%) распространенность заболеваний пародонта.

Заболевания пародонта встречаются уже в детском возрасте, а к 30 годам почти у половины населения обнаруживаются выра-

женные клинические проявления этой патологии, тем более что остается нерешенной проблема эффективного лечения поражений пародонта. Выявление патологии пародонта не представляет особых трудностей, особенно в развившейся стадии болезни. В то же время определение характера клинического течения, дифференциальная диагностика нозологических форм поражений пародонта, прогноз развития заболевания, взаимосвязи его с общим состоянием больного и с изменениями в зубо-альвеолярном комплексе и костной системе в целом - задача более сложная, требующая дальнейшего пристального изучения.

Клинические наблюдения давно установили сочетание сердечнососудистой патологии (атеросклероза, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни), ревматизма, сахарного диабета, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки с различными формами пародонтита. Иногда пародонтит выступает предвестником развития сахарного диабета, гипертонической болезни, атеросклероза. Вероятно, это вызвано тесной функционально-физиологической взаимосвязью пародонта с сердечно-сосудистой, центральной нервной, эндокринной системами, желудочно-кишечным трактом, что оборачивается соответствующими патогенетическими причинно-следственными отношениями.

Особый интерес в этом отношении вызывает остеопороз. Остеопороз - распространенное системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и нарушениями микроархитектоники костной ткани, что приводит к увеличению ломкости костей и риска переломов. В последние десятилетия данная проблема приобрела особое значение вследствие резкого увеличения в европейской популяции числа пожилых и старых людей, в частности женщин в постменопаузальном периоде жизни. Заболевания костно-мышечной системы включают более 150 болезней и синдромов, однако медико-социальная и экономическая нагрузка на общество в первую очередь связана с остеопорозом, болями в нижней части спины, ревматоидным артритом и костно-мышечными травмами. По данным ВОЗ от 2005 г., количество койко-дней в год для женщин в постменопаузальном периоде с остеопоротическими переломами превышает данный показатель для таких заболеваний, как рак молочной железы, острый инфаркт миокарда, хронические заболевания легких, сахарный диабет.

Все большее внимание к проблеме остеопороза проявляют стоматологи. Для практических врачей достаточно остро стоит проблема выбора адекватной терапии генерализированного пародонтита. В комплексе тканей пародонта альвеолярная кость является одной из составляющих, и именно ей придается особое значение. При генерализированном пародонтите происходит резкая убыль костной ткани, в то время как главной задачей пародонтолога является замедление ее разрушения для предотвращения потери зубов. Если еще 10-15 лет назад к возможностям проведения фармакологической остеотропной терапии при патологии пародонта относились скептически, то за последние 5-6 лет почти в каждом номере ведущих специализированных стоматологических журналов рассматриваются данные вопросы.

Исследования связи минерального обмена с заболеваниями пародонта хотя и многочисленны, но довольно противоречивы, что определяет необходимость дополнительного изучения и детального анализа с применением современных методов исследования. Состояние минерального обмена при так называемых быстропрогрессирующих формах пародонтита практически не изучалось.

Таким образом, параллелизм в развитии пародонтоза и системных заболеваний, в том числе связанных с нарушением минерального обмена, наблюдается в генетических и социально обусловленных факторах риска: возраст, остеопороз, масса тела, тип питания, ятрогении, иммунорезистентность, курение и некоторые другие. Врачипародонтологи и специалисты в области соматических заболеваний много спорят о том, что первично: патология пародонта или системный патологический процесс? Ответить на этот вопрос можно только с позиций анализа взаимодействия центральных и локальных регуляторных механизмов. Необходимо остановиться на этом подробнее.

Хотя роль общих факторов в развитии воспалительных заболеваний пародонта совершенно очевидна, и исследования последних лет позволили расширить и углубить представления о патогенетических механизмах становления прогрессирования изменений пародонта, более тонкие механизмы воздействия большинства из них остаются непонятыми.

Принято считать, что воспалительный процесс начинается с реакции моноцитов и макрофагов - клеток, инициирующих острофазовый ответ (ОФО) на липополисахариды (ЛПС) бактериальной стенки. Роль полиморфно-ядерных лейкоцитов, тромбоцитов, Т-лим-

фоцитов, эндотелиальных клеток, тучных клеток и фибробластов в этом механизме выяснена недостаточно. Макрофаги выделяют множество медиаторов воспаления, таких как свободные радикалы и реактивные формы кислорода, простагландины, разнообразные регуляторные цитокины.

После выделения цитокинов первой волны, таких как интерлейкин l β (ИЛ-1Я), фактор некроза опухоли α (ФНО α) и интерлейкин 6 (ИЛ-6), в результате воспалительного стресса в organum vasculosum lamina terminalis головного мозга происходит множество изменений, включая экспрессию рецепторов цитокинов. ИЛ-1Я, ФНОа и ИЛ-6, в свою очередь, инициируют вторую фазу реакций в ОФО на воспаление. Они также секретируют макрофаг-ингибирующий фактор (МИФ), который способствует ретенции моноцитов и макрофагов в пределы воспалительного очага и противодействует противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектам кортикостероидов на продукцию цитокинов макрофагами и Т-клетками. ИЛ-β, ФНОа и ИЛ-6 также активизируют нейроэндокринные механизмы секреции. ИЛ-β и ФНОа активизируют механизмы выделения цитокинов второй волны [ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17 и ИЛ-18, интерферон-α и -β, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, фактор роста фибробластов (ФРФ)], которые усиливают гомеостатические сигналы, необходимые для последующих клеточных реакций цитокинового каскада. Эти цитокины также инициируют выделение семейства хемотактических пептидов, таких как ИЛ-8 и МИФ, которые осуществляют контроль клеточной миграции к воспалительному очагу и эмулируют продукцию фермента матрикса - металлопротеиназы. Кроме того, ИЛ-8, ФНОа, и ИЛ-10 активизируют эндотелиальные клетки, репрессируют межклеточные адгезивные молекулы [CАМ-1 и ICAM-2, L-селектин, Е-селектин, Р-клеточную адгезивную молекулу и Р-селектин, которые являются необходимыми для возрастающей миграции клетки к воспалительному очагу. Указанные метаболические изменения в сочетании с вазодилатацией, ускоренным кровотоком, повышенной проницаемостъю в зоне воспалительного очага проявляются отеком ткани, гиперемией и гипертермией, т.е. классическими признаками воспаления - tumor, rubor, color. К другим медиаторам воспаления, секретируемым в очаге воспаления, относят кинины, высвобождаемые базофилами и тучными клетками, простагландины (I₂, D₂, E, F_2a), тромбоцит-активирующий фактор, нейропептиды (генно-регулятор-

ный пептид кальцитонина и субстанция Р), выделяемые эозинофилами и нервными окончаниями, а также пролактин из Т- и В-клеток, АКТГ, реактивные формы кислорода и оксид азота. Брадикинин, субстанция Р и простаноиды могут также стимулировать проводящие пути болевой реакции на воспаление. Кортикостероиды, синтезирующиеся в надпочечниках под действием АКТГ, образованного в аденогипофизе, уменьшают воспаление, замыкая таким образом нейроэндокринную и иммунную системы в реципрокную регуляторную цепь.

Прогрессирующую деструкцию костной ткани (КТ) у больных с заболеваниями пародонта связывают именно с комбинацией цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и простагландинами Е₂. Данные цитокины способны активизировать остеокластогенез и резорбцию КТ остеокластами. Усиленная миграция макрофагов под воздействием цитокинов и их постоянное присутствие в тканях усугубляет деструктивные процессы в пародонте. Макрофаги способны разрушать собственные ткани пародонта и продуцировать большое количество цитокинов. Выявлены повышенные уровни ИЛ-1β в воспаленных тканях десны и в жидкости из десневого кармана (ЖДК), собранной в участках пораженного пародонта. Уровень ИЛ-1β снижается после успешного лечения генерализованного пародонтита. ИЛ-1βотносится к наиболее мощным агентам, индуцирующим резорбцию КТ. ИЛ-1 β способствует деградации соединительной ткани путем индукции экспрессии гена металлопротеиназы.

Большинство исследований показали, что подобно ИЛ-1β, экспрессия ИЛ-6 увеличена в участках воспаления пародонта. ИЛ-6 был идентифицирован в ЖДК, собранной в местах поражения пародонта; сообщено о наличии корреляции между концентрацией ИЛ-6 и клинической выраженностью болезни. Уровни ИЛ-6 в ЖДК, собранной в участках воспаленного пародонта, свидетельствовали о прогрессировании заболевания по сравнению с пробами из стабильных периодонтальных участков. R.A. Reinhardt et al. (1999) не выявили достоверных различий в средних концентрациях ИЛ-6 между стабильными и прогрессирующими участками, хотя H.J. Lee et al. (1995) отмечали достоверно увеличенные уровни ИЛ-6 в «активных» областях.

Концентрация ИЛ-6 также увеличена в воспаленной ткани десны по сравнению с нормальной тканью, однако только у людей молодого возраста, но не у детей или людей пожилого и старческого возраста. Иммуногистохимичекий анализ десневой ткани засвидетельствовал

повышенную экспрессию ИЛ-6 в воспаленном участке и в ткани после проведенного успешного лечения пародонтита в сравнении с гингивитом. Также сообщается о существенной экспрессии ИЛ-6 в нормальной ткани. Успешная терапия пародонтита привела к снижению концентраций ИЛ-6 в экстракте десневой ткани, но, что удивительно, увеличила уровни ИЛ-6 в ЖДК.

Однако У. Tokoro et al. (1996) сообщили о том, что выраженность проявления ИЛ-6 в пораженных участках при заболеваниях пародонта не была тесно связана со степенью разрушения ткани.

Существуют доказательства того, что ИЛ-6 действует как фактор резорбции КТ. ИЛ-6 секретируется остеобластами человека в ответ на воздействие резорбирующих кость агентов, включая ИЛ-1β, ФНОа, липополисахариды и in vitro действует как мощный индуктор образования остеокластов. ИЛ-6 способствует резорбции кости самостоятельно и в синергизме с другими факторами резорбции типа ИЛ-1 β, хотя его активность существенно менее выражена. Также показано, что ИЛ-6 вызывает зависимое от дозы ингибирование формирования КТ in vitro. Трансплантация активно секретирующих ИЛ-6 клеток мышам in vivo вызвала гиперкальциемию, в то время как введение ИЛ-6 нейтрализующих антител снижало содержание кальция в сыворотке к нормальным показаниям.

В некоторых наблюдениях установлено, что ИЛ-6 может также играть определенную роль в патологических состояниях, сопровождающихся потерей КТ. Повышенные уровни ИЛ-6 выявлены в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом. Клетки костного мозга пациентов с миеломной болезнью продуцируют повышенные количества ИЛ-6. Повышенные уровни ИЛ-6 также были выявлены в плазме и сыворотке пациентов с болезнью Педжета. В некоторых исследованиях установлена связь между ИЛ-6 и потерей КТ, связанной со снижением функции гонад (Manolagas S. K., 1995). Дефицитные по отношению к ИЛ-6 мыши были защищены от изменений в костной массе или ремоделировании КТ, вызванных эстрогенным дефицитом.

Следует подчеркнуть, что не все экспериментальные исследования подтверждают данные, что ИЛ-6 является цитокином, вызывающим резорбцию КТ. В ранее упомянутом исследовании показано, что ИЛ-6 не играет существенной роли в остеокластогенезе и вызванной остеокластами резорбции КТ у мышей с неизмененной функцией яичников, так же как дефицитные по отношению к ИЛ-

6 мыши с нормальными уровнями эстрогенов имеют нормальное число остеокластов и обычную активную резорбцию КТ. Это согласуется с исследованиями A. Al-Humidan et al. (1991), которые также предположили, что ИЛ-6 может действовать как локальный ингибитор резорбции кости. Очевидно, что необходим поиск новых экспериментальных моделей.

Определено множество ферментативных проводящих путей деградации внеклеточного матрикса периодонтальной ткани. Они включают матриксные металлопротеиназы (МПР), семейство более чем десяти металлосодержащих ферментов. МПР входят в состав всех известных внеклеточных матричных белков, включая внутритканевой коллаген. Активность МПР, в свою очередь, регулируется специфичными ингибиторами, известными под названием тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП). В ответ на это активированные клетки стромы секретируют тканевой ингибитор металлопротеиназы, который подавляет металлопротеиназа-вызванную деградацию матрикса в процессе воспаления.

Большинство исследователей в отношении роли цитокинов в патогенезе заболеваний пародонта сосредоточилось на ИЛ-1β и ФНОа из-за их выраженного индуктивного влияния на экспрессию гена фибробластами. Влияние ИЛ-6 на экспрессию МПР и ТИМП исследовано только в тканях, не входящих в состав пародонта. Совершенно противоположно к ИЛ-1β и ФНОα, показано, что ИЛ-6 увеличивает продукцию ТИМП фибробластами кожи, синовиальными и цервикальными фибробластами без какого-либо влияния на секрецию МПР. Эти работы предполагают, что ИЛ-6 может обладать защитным действием в отношении катаболического влияния ИЛ-1β и ФНОа. Кроме того, ИЛ-6 стимулирует синтез коллагена и гликозаминогликана фибробластами кожи и рассматривается как кофактор, способствующий развитию фиброза легких. Также показано, что ИЛ-6 стимулирует пролиферацию культуры клеток кератиноцитов человека. Увеличенная экспрессия ИЛ-6 наблюдается также при других пролиферативных заболеваниях полости рта. Усиленный синтез коллагена фибробластами, вызванный цитокинами, включая ИЛ-6, был предложен как патологический механизм, лежащий в основе вызванного фиброматоза десен - состояния, которое характеризуется гиперплазией десны. M.S. Williamson et al. (1994) сообщили о повышении синтеза мРНК гена ИЛ-6 в десневых тканях пациентов, среди которых определялось циклоспорин-индуциро-

ванное разрастание десны. S. Meghji et al. (1996) считают, что ИЛ-6 принимает участие в формировании эпителия кисты одонтогенных кист. Предполагают, что ИЛ-6 может быть патогенным фактором в развитии подслизистого фиброза полости рта. Кроме того, в недавно проведенных исследованиях отмечена увеличенная продукция ИЛ-6 кератиноцитами и мононуклеарными инфильтратами, полученными из слизистой полости рта при красном плоском лишае полости рта.

Исходя из вышеизложенного становится ясно, что такие цитокины, как ИЛ-1β и ФНОа, каждый из которых обладает катаболическими свойствами, а уровни повышаются при заболеваниях пародонта, вовлечены в деструктивный процесс, которым и характеризуется пародонтит. Роль ИЛ-6 полностью не выяснена. Результаты исследований (далеко не всех) свидетельствуют о повышенных уровнях ИЛ-6 на пораженных болезнью участках пародонта, что позволяет считать, что этот цитокин обладает способностью резорбировать КТ. Противоречит этому факту то, что ИЛ-6, по-видимому, способствует формированию мягких тканей. Его экспрессия наблюдают при патологических состояниях соединительной ткани.

Какие клинические и параклинические данные могут подтверждать наличие патогенетической связи между развитием остеопороза и возникновением генерализованного пародонтита? Главный компонент органического вещества - коллаген, составляющий 70-75% всего органического матрикса. В соединительной ткани существует динамическое равновесие между биосинтезом и катаболизмом коллагена. В тех случаях, когда имеется врожденная или приобретенная неполноценность метаболизма коллагена, либо постоянное действие патогенного фактора, распад коллагена преобладает над его продукцией. На обмен коллагена оказывает также влияние обеспеченность организма витамином D, кальцием, фосфором. Разрушение коллагена является одним из звеньев в патогенезе заболеваний пародонта.

Ювенильный пародонтит сопровождается деструктивными изменениями и быстрым развитием заболевания. Возбудителем при раннем развитии пародонтита являются Actinobacillus actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis, которые выделяют из содержимого пародонтальных карманов. Данные микроорганизмы вырабатывают протеолитические ферменты - коллагеназы, разрушающие ткани пародонта. Также Actinobacillus actinomycetemcomitans вырабатывает лейкотоксин, вызывающий лизис полиморфноядерных лейкоцитов.

Клиническая картина локализованного ювенильного пародонтита характеризуется поражением тканей пародонта области первых моляров и резцов с потерей костной ткани и снижением зубодесневого прикрепления. Широкомасштабное клиническое исследование, проведенное в США, показало, что распространенность ювенильных пародонтитов среди черного населения в 15 раз выше по сравнению с белыми, а у представителей латиноамериканских сообществ встречается в 2,4 раза чаще, чем у лиц нелатиноамериканского происхождения. Данный факт свидетельствует о роли генетического фактора в развитии локализованного ювенильного пародонтита. Установлена взаимосвязь между полиморфизмом гена рецептора витамина D (BDR) и изменениями в тканях пародонта, альвеолярного гребня у подростков. BDR участвует в поддержании гомеостаза кальция. В костной ткани экспрессия BDR под воздействием кальцитриола оказывает стимулирущее влияние на моделирование альвеолярного гребня, процессы синтеза остеокальцина и остеопонтина остеобластами. Ген, контролирующий экспрессию рецепторов 1,25-дигидрок- сивитамина D₃, является генетической детерминантой деструктивных процессов в альвеолярном гребне. Наличие аллеля Taq I RFLP (t) гена ВDR выявлено у больных с локализованным ювенильным пародонтитом. Очевидно, что такое видоизменение гена BDR способствует развитию остеопатии.

Вышеизложенными причинами можно объяснить неравномерное волнообразное течение пародонтита, характеризующееся чередованием попеременно периодами спонтанного затихания и резкого обострения заболевания при идентичном состоянии пародонта и гигиены полости рта.

Интерес представляют также данные по особенностям состояния тканей пародонта у подростков в условиях гипогонадизма. Проведенные исследования показали, что функциональная недостаточность гонад у девочек пубертатного возраста приводит к нарушению метаболизма КТ, снижению ее прочности, существенному ухудшению функционального состояния тканей пародонта. Авторами проведены исследования по изучению структурно-функционального состояния костной системы у детей с заболеваниями пародонта. У детей с нарушением формирования пика костной массы, низкой минеральной плотностью костей скелета диагностировали гингивит и начальные признаки пародонтита. В случае диагностирования гингивита остеопороз вершин межзубных перегородок у подрост-

ков сочетался с низкой минеральной плотностью костной системы. Зубочелюстные деформации, нарушения прикуса, скученность зубов также отмечены у детей с нарушениями формирования пика костной массы.

Развитие нарушений фосфорно-кальциевого обмена при атипичных формах пародонтита в разных возрастных группах нуждается в дальнейшем изучении, причем для понимания возможных направлений исследований интересны новые данные, полученные молекулярными генетиками.

Так, аргентинские исследователи в 2006 г. обследовали группу из 23 девушек с синдромом Тернера (отсутствие одной Х-хромосомы). Было обнаружено изменение плазменного уровня кальция и фосфора, диагноз остеопороза, ассоциированный с аутоиммунным тиреодитом, что подтверждено параклиническими методами. Проявления АФП выявлены в темпоральной группе зубного ряда и сопровождались рядом аномалий (высокая бифуркация, редукция корней).

Генерализованная АФП описана также при хромосомной аномалии, связанной с тетраплоидным/диплоидным мозаицизмом (92,ХХУУ/46,ХУ), у 13-летнего пациента - генерализованная максилярная и мандибулярная альвеолярная деструкция сопровождалась рядом дополнительных признаков (микрогнатия, аномалии глаз).

Наиболее интересные данные приводят Li Y. et al. (2006), локализовавшие мутацию гена просталандин-эндопероксид-синтетазы 2 (циклооксигеназы 2) в хромосоме 1q25 у 30-летнего пациента. Локализованный агрессивный пародонтит был диагносцирован у всех родственников пациента, имеющих данную мутацию в гомозиготном состоянии.

Вероятнее всего, БПП представляет собой неоднородную, гетерогенную группу заболеваний со схожими клиническими проявлениями, так как другими авторами ювенильная форма БПП связывается с мутацией в гене катепсина С в локусе хромосомы 11q14, клинически манифестирующей синдромом Papillon-Lefevre. Интересно сочетание при этом достаточно редком синдроме остеолиза альвеолярной кости с нарушениями системного минерального обмена и ладонноподошвенным гиперкератозом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: В 3-х т.: Пер. с англ. - 1987.

2. Алтухов Ю.П. Генетико-демографический кризис в современной России. РАН. Доклад на Рождественских чтениях, 2002.

3. Антоненко В.Г., Иванов В.И. Генетические аспекты изучения CAIH 22 // Вестник РАМН. 2000. ? 5. C. 46-50.

4. Балахонов А.В. Ошибки развития. - Издательство ЛГУ. 1990.

5. Бахарев В.А., Каретникова Н.А. Возможности диагностики наследственных заболеваний и врожденных пороков развития плода во время беременности // Вестник акушера-гинеколога. ? 3. 1992.

C. 26-43.

6. Беккер С.М. Патология беременности. - Медицина, Ленинградское отделение, 1964.

7. Большая энциклопедия лекарств. 2 тома. - Ремедиум, Москва,

2001.

8. Бочков Н.П. Генетика человека. - Медицина, Москва, 1978.

9. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для вузов. - ГЭОТАР-МЕД, Москва, 2002.

10. Бочков Н.П. Клиническая генетика: 3-е изд. - ГЭОТАР-МЕД,

Москва, 2004

11. Бочков Н.П., Захаров Н.П., Иванов В.И. Медицинская генетика. - Медицина, Москва, 1984.

12. Виссарионов С.А., Блохина С.И. Пути оптимизации лечебной программы для детей с врожденными расщелинами лица и нёба. Материалы 2-го съезда Стоматологической ассоциации. - Екатеринбург, 1995, с. 152-153.

13. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цитогенетика. - Медприктика-М, Москва, 2006.

14. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, С.Ю. Каганова, В. Таля. - Медицина,

Москва, 1986.

15. Волков М.В. и др. Наследственные системные заболевания скелета. - Медицина, Москва, 1982.

16. Генетика. Учебник для вузов. Под ред. акад РАМН В.И. Иванова. - ИКЦ «Академкнига», Москва, 2006.

17. Генетика. Под ред. Иванова В.И. - Академкнига, Москва, 2006.13. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - Медицина, Москва,

2003.

18. Геномика - медицине. Под ред. Иванова В.И., Киселева Л.Л. - Академкнига, Москва, 2005.14. Гулюк А.Г. Прогноз и профилактика ранних послеоперационных осложнений уранопластики. Дис. канд. мед. наук. - Одесса, 1985, с. 205.

19. Дмитриева В.С., Ландо Р.Л. Хирургическое лечение врожденных послеоперационных дефектов нёба. - Москва, 1968, с. 124.

20. Дородовое консультирование. Под ред. Дж. М.Г. Харлея. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1985.

21. Дурнев А.Д., Середин С.Б. Мутагены. - Медицина, Москва,

1998.

22. ЗахаровА.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., БарановскаяЛ.И. Хромосомы человека. Атлас. - Медицина, Москва, 1982.

23. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. - Медицина, Ленинград, 1989.

24. Казанцева Л.З. и др. Клиника, диагностика и возможности медицинской коррекции синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, и синдрома Ретта у детей. Методические рекомендации. Издание МНИИ педиатрии и детской хирургии.-

Москва, 1994.

25. Каламкаров Х.А., Ратухина Н.А. Деформации лицевого черепа. - Медицина, Москва, 1981, с. 240.

26. Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств на плод. - Медицина, Москва, 1990.

27. Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - Медицина, Москва, 1996.

28. Колосов А.Е., Захарьян А.Г. Наследственные опухоли у взрослых и детей. ИПП «Информационный центр». - Киров, 1998.

29. Кручинский Г.В. Редкие врожденные синдромы лица и челюстей. - Минск, 1974, с. 64.

30. Лаврентьев А.А. Пластика переднего отдела нёба при различных формах расщелин. Хирургия лица и челюстей. - Калинин, 1978,

с. 81-83.

31. Лазюк Г.И. Тератология человека, 1991.

32. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. - Медицина,

Москва, 1983.

33. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черстова Е.Д. Генные синдромы множественных врожденных пороков развития. Арх. Патологии. - 1977,

3, с. 3-11.

34. Ленц В. Медицинская генетика. Перевод с немецкого. - Медицина, Москва, 1984.

35. Леонов А., Карякина И., Ткаченко А. Основные принципы раннего хирургического лечения детей с врожденными расщелинами лица. Материалы 2-го Международного Конгресса стоматологов. -

Тбилиси, 2000, с. 182-185.

36. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. - Медицина, Москва, 1990.

37. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. - Москва, 1996.

38. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. - Высшая школа,

Москва, 2001.

39. Мясников А.Л. Основы диагностики и частной патологии (пропедевтика) внутренних болезней. - Медгиз, Москва, 1952.

40. Назаренко Л.П., Салюкова О.А. Клинико-генеалогический анализ и области его применения. «Печатная мануфактура». - Томск,

2004.

41. Наследственные болезни нервной системы. Под ред. академика РАМН Ю.Е. Вельтищева, профессора П.А. Темина. - Медицина,

Москва, 1998.

42. Наследственные болезни при беременности. Под редакцией Дж. Д. Шульмана, Дж. Л. Симпсона. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1985.

43. Наследственные заболевания скелета. Всероссийская научно-практическая конференция. Издание Центрального института травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова. 7-9 октября 1998 г. - Москва.

44. Нейроофтальмология. Под ред. С. Лессела, Дж. Т.У. Ван Далена. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1983.

45. Основы генетики. Под ред. Асанова А.Ю.М. - Acfdema, 2003.

46. Основы цитогенетики человека. Под ред. ПрокофьевойБельговской А.А. - Медицина, Москва, 1969.

47. Перспективы медицинской генетики. Под ред Н.П. Бочкова. - Медицина, Москва, 1982, с. 294-331.

48. Петриковский Б.М., Медведев М.В. Врожденные пороки развития пренатальная диагностика и тактика, 1999.

49. Практическое медико-генетическое консультирование. П. Харпер. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1984.

50. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - «Наука», Сибирское предприятие РАН, Новосибирск,

1997.

51. Ромеро Р. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода, 1994.

52. Руководство по педиатрии. Многотомное. Под редакцией Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1987.

53. Семенченко Г.И., Крыклес Т.Г., Гулюк А.Г. Новые способы восстановительного лечения врожденных незаращений лица. Вестник стоматологии, 1995, ? 2, с. 117-128.

54. Симпсон Дж. Л. и соавт. Генетика в акушерстве и гинекологии. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1985.

55. Справочник педиатра-эндокринолога. Под ред. проф. М.А. Жуковского. НИИЭЭиХГ АМН СССР. - Москва, 1983.

56. Стивенсон А., Дэвисон Б. Медико-генетическое консультировние. Перевод с английского. - Мир, Москва, 1972.

57. Татаринов В.Ф. Редко встречающиеся врожденные пороки развития челюстно-лицевой области. Сборник научных работ Башкирской республиканской клинической больницы. - Уфа, 1968,

вып. 6, с. 168-171.

58. Тератология человека. Руководство под редакцией Г.И. Лазюка. - Медицина, Москва, 1990.

59. Тур А.Ф. Пропедевтика детских болезней. Медгиз, ленинградское отделение, 1955.

60. Умственная отсталость при наследственных болезнях. Г.С. Маринчева, В.И. Гаврилов. - Медицина, Москва, 1988.

61. Факоматозы у детей. Под ред. проф. Е.С. Бондаренко. Издательство ЦОЛИУв. - Москва, 1979.

62. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека в 3-х томах. Перевод с английского. - Мир, Москва, 1990.

63. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. - Медицина, Москва, 1984, с. 88-112.

64. Хорошилкина Ф.Я. и др. Диагностика и функциональное лечение зубочелюстно-лицевых аномалий. - Москва, 1987.

65. Шарова Т.В., Рогожников Г.И. Ортопедическая стоматология детского возраста. - Москва, 1991.

66. Штерн К. Основы генетики человека. Перевод с английского. - Медицина, Москва, 1965.

67. Baum V.C., ϋ'Flaherty J.E. Anesthesia for Genetic, Metabolic and Dysmorphic Syndromes of Childhood. Philadelphia, Lippincott & Wilkins, 1999, р. 352, illustrated.

68. Bear J.L. A genetic study of facial clefting in Northern England. - Clinical Genetic, 1976, vol. 9, p. 277-284.

69. Beighton P. McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue, fifth edition, Mosby, St. Louis, 1993, р. 748.

70. Borgaonkar D.S. Chromosomal Variation in Man: A Catalog of Chromosomal Variants and Anomalies. Seventh Edition, New York: Wiley-

Liss, 1994.

71. Brent R.L. Medicolegal aspects of teratology. In: Biologic and Clinical Aspects of Malformations. Mead Symposium on Perinatal and Developmental Medicine No. 7. Evansville, 1976, p. 65-67.

72. Buyse M.L. (editor). Birth Defects Encyclopedia. The Comprehensive, Systematic, Illustrated Reference Source for the Diagnosis, Delineation, Etiology, Biodynamic, Occurence, Prevention, and Treatment of Human Anomalies of Clinical Relevance. Vol. I-II, Center for Birth Defects Information Services, Inc., USA, 1990.

73. Cohen M.M. Jr: The Child With Multiple Birth Defects. New York: Raven Press, 1982, р. 189.

74. Cohen M.M. Jr: The Child With Multiple Birth Defects. Second

edition. New York: Oxford University Press, 1997, р. 267.

75. Donnai D., Winter R. Congenital Malformation Syndromes. London:

Chapman and Hall, 1995.

76. Freihofer H.P.M. Inner interconthal and interorbital distances. J. Maxillofac. Surg., 1980, Vol. 8, 4, р. 324-326.

77. Goodman R.M., Gorlin R.J. Atlas of The face in genetic disorders, second edition, The C.V. Mosby Company, Saint Louis, 1977, р. 586.

78. Gorlin R.J., Cohen M.M., Levin L.S. Syndromes of the Head and Neck. Third edition. New York&Oxford. Oxford University Press. 1990. р. 977.

79. Gorlin R.J., Toriello H.V., Cohen M.M. Heriditary Hearing Loss and Its Syndromes, New York & Oxford. Oxford University Press, 1995, р. 457.

80.Jones K.L. Smith's Recognizable Patters of Human Malformation. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1997, р. 857.

81. Kawamoto H.K. The kaleidoscopic world of rare craniofacialis clefts: order out of chaos (Tessier classification). Clin. Plast. Surg., 1976, vol. 3, 4,

p. 529-572.

82. McKusick V.A. On-Line. Manual for Mendelian Inheritance in Man (MIM), Baltimore: The Hopkins University Press (OMIM)/Internet - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.

83. OpitzJ.M., HerrmanJ., Dieker H. The study of malformation syndromes in man. Birth Defects 5(2): 1-10, 1969

84. Spranger J., Benirschke K., Hall J.G. et al. Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group. J. Pediatr. 100(1):160-165, 1982.

85. Stevenson R.E., HallJ.G., Goodman R.M. Human Malformation and Related Anomalies. Vol. I and Vol. II. New York&Oxford: Oxford University Press, 1993, vol. I - р. 271; vol. II - р. 1162.

86. Tessier P. Aestetic aspects of bone grafting to the face. Clin. Plast. Surg., 1981, vol. 8, N 2, p. 279.

87. Tessier P. Anatomical classification of facial, cranio-facial and laterofacial clefts. J. Max-Fac Surg., 1976, vol. 4, N 2, p. 69-92.

88. Tessier P. Autogenous bone graft taken from the calvarium for facial and cranial application. Clin. Plast. Surg., 1982, vol. 9, 4, p. 531-538.

89. Tessier P. Osteotomies totales de face. Syndrome de Crouzon. Syndrome d⁴Apert. Oxycephalies. Scaphocephaies. Turricephalies. Ann. Chir. Plast., 1967, vol. 12, 4, p. 273-286.

90. Tessier P., Guiot G., Rouderie J., Delbet J., Pastoriza J. Osteotomies cranio-naso-orbito-facialis. Hypertelorisme. Ann. Chirplast., 1967, vol. 12,

2, p. 103-118.

91. Toriello H.V. New syndromes from old: The role of heterogeneity and variability in syndrome delineation. Am J Med Genet Suppl 1: 50-70,

1988.

92. Winter R.M., Baraitser M. London Dysmorphology database. Oxford Medical Database. CD-ROM, 1996.