ГЛАВА 7. ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА.ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Общие вопросы

Экологическая генетика человека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность. Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции.

На протяжении сотен тысяч лет окружающая человека среда постоянно менялась. К ее изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции. Человек как мыслящее существо активно изменял элементы среды своего обитания. Одновременно на групповом и популяционном уровнях происходил отбор генотипов. Окружающая среда обеспечивала отбор, выживание, процветание популяций или групп людей в зависимости от их наследственных характеристик. Эволюция человека шла через эволюцию его генотипа. Формировалась биологическая природа, и человек достаточно приспособился к окружающей среде не только социально, но и биологически.

При воздействии повреждающих или новых факторов окружающей среды на человека могут наблюдаться нежелательные эффекты в виде: 1) изменения наследственных структур (индуцированный мутационный процесс); 2) патологических проявлений экспрессии генов на специфические факторы среды; 3) изменений генофонда популяций в результате нарушения генетического равновесия между основными популяционными процессами (мутационный процесс, отбор, миграция, дрейф генов).

Эффекты 1-го типа - это прежде всего индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс. Этот процесс ведет к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.

Эффекты 2-го типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне - в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей под влиянием среды факторов называются экогенетическими реакциями, или болезнями.

Эффекты 3-го типа - изменения генофонда популяций являются долговременными (десятки и даже сотни поколений). Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие основных генетических процессов (мутационный процесс, отбор, миграция, дрейф генов). Современный период характеризуется большей скоростью и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может. Следствием высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут стать изменения в генофонде конкретных популяций или человечества в целом.

Индуцированный мутационный процесс

Источником наследственной изменчивости как основы эволюции служат мутации. Мутационный процесс - одна из существенных характеристик человека как биологического вида. Постоянный, оптимальный для человека уровень мутационного процесса, однако, может повышаться под влиянием многих физических, химических и биологических факторов. Универсальность и всеобщность явления индуцированного мутагенеза в современных условиях не вызывают сомнений.

Если мутации возникают в зародышевых клетках, то повышается частота наследственной патологии. Мутации в клетках эмбриона и плода ведут к снижению приспособленности будущего ребенка, повышению частоты врожденных пороков развития, гибели эмбриона или плода, внутриутробной задержке роста. Мутационный процесс в соматических клетках в постнатальном периоде повышает частоту возникновения злокачественных новообразований, нарушает иммунитет, обусловливает преждевременное старение. В целом биологическую и медицинскую значимость последствий мутационного процесса у человека на современном этапе надо рассматривать по показателям мутагенеза, канцерогенеза и тератогенеза.

В 50-х годах в связи с расширенными испытаниями атомного оружия на нашей планете стал повышаться радиационный фон. Широкое применение ионизирующих излучений в медицине, техногенные катастрофы с ядерным материалом (атомные предприятия, подводные лодки, атомные электростанции) приводят к накоплению дозы облучения и повышению частоты мутаций у сотен тысяч людей, что хорошо известно по последствиям Челябинских и Чернобыльской аварий.

В 50-60-х годах ХХ века во всех странах стали резко увеличиваться производство и применение химических веществ, в том числе активно влияющих на хромосомы. Химические вещества (до 60 000 наименований) в среде обитания человека являются частью продуктов и отходами производства. Производят уже десятки миллиардов тонн химических веществ в год. Не вызывает сомнений, что многие естественные и синтезированные химические вещества в воздухе, воде, пище, на рабочем месте, в коммунальной среде, в лекарствах являются потенциальными мутагенами, канцерогенами, тератогенами.

Принимая во внимание наводнение среды обитания человека химическими веществами, увеличение контактов человека с ионизирующими излучениями, можно сделать вывод о реальном повышении частоты мутирования.

В ХХ веке были выяснены основные закономерности индуцированного мутагенеза, показывающие неотложность мер по оздоровлению окружающей среды. Среди главных характеристик индуцированного мутагенеза можно указать на отсутствие порога действия, зависимость эффекта от дозы, стабильность мутаций, аддитивность действия разных мутагенов, отсроченность действия.

Главный результат фундаментальных генетических исследований по проблемам мутагенеза - это разработка методов выявления мутагенной опасности. Их широкое применение позволит экологам сделать среду обитания человека более безопасной с генетической точки зрения, поскольку:

•  загрязненность окружающей среды в целом увеличивается со сравнительно быстрым изменением спектра факторов;

•  комплексное воздействие многочисленных химических и радиационных загрязнителей дает суммарный эффект, превышающий допустимые уровни;

•  в среде обитания человека все чаще появляются факторы с длительной устойчивостью (диоксины, радионуклиды);

•  современное жилище с его полимерной и пластмассовой «начинкой» может быть источником мутагенных, тератогенных и канцерогенных влияний;

•  мутационный процесс усиливают стресс и широчайшее распространение психоактивных веществ (курение, наркотики).

Патологические проявления экспрессии генов

На протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно текущими мутационным и генетико-автоматическим

(дрейф генов) процессами, а также под влиянием отбора сформировался широкий наследственный балансированный полиморфизм. Какой-либо ген считается полиморфным, если он присутствует в популяции в виде двух аллелей и более, причем частота редкого не менее 1%. Объем полиморфизма в современных популяциях человека громадный. Не менее 25%, т.е. около 10 000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-биохимической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем - 2 аллеля и более, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 2^{10 000}. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (2²⁵) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты.

Многочисленные вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы.

Концепция экогенетики человека сформировалась, и ее основы начали закладываться в середине 50-х годов прошлого столетия, когда впервые были обнаружены генетически детерминированные патологические реакции на лекарства, обусловленные недостаточностью ферментов. Немецкий генетик Ф. Фогель (1959) предложил для описания таких состояний термин «фармакогенетика». Накопление экспериментальных данных, примеров высокой чувствительности и толерантности к лекарствам у отдельных индивидов, а также молекулярная расшифровка механизмов наследственных различий трансформации лекарств и реакций на них поставили вопрос о наследственных различиях реакций на внешние факторы.

Разработка проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда обитания человека пополнилась новыми факторами (лекарства, пестициды, пищевые добавки и др.). В процессе эволюции человек не соприкасался с такими веществами (или факторами), поэтому на действие этих веществ не было никакого отбора. Какой-то аллель мог ранее распространиться в популяции из-за своих селективных преимуществ или дрейфа, но в других условиях окружающей среды давать патологические эффекты. Речь идет о таких как бы «молчащих» аллелях, которые начинают проявлять свою функцию в новых условиях среды. Это и называется экогенетическим действием факторов (рис. 7.1).

Рис. 7.1. Популяционно-генетическая основа возникновения экогенетических болезней.

Понятие о «молчащих» (или нейтральных) генах весьма условно. Биологический или патологический эффект какого-либо аллеля зависит от воздействия специфического фактора среды.

К настоящему времени не только сформулировано понятие об экогенетике, но и определены основные направления исследований в этой области. Оказалось, что наследственные различия могут проявляться в реакциях не только на лекарства, но и на физические факторы, на пищу и особенно на пищевые добавки, на загрязнения атмосферы, профессиональные вредности. Концепция экогенетики обусловливает необходимость изучения действия внешних факторов (особенно новых) с целью выявления наследственно обусловленных патологических реакций. Это будет основой создания адаптивной среды для каждого человека (подбор индивидуальной диеты и климата, исключение отравления лекарствами, обоснование профессионального отбора и т.д.), чтобы предотвратить преждевременную смерть, инвалидизацию, госпитализацию.

Все болезни мультифакториальной природы можно рассматривать как примеры экогенетики человека, потому что их развитие становится результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды.

Генетические различия в реакциях на действие факторов внешней среды можно установить с помощью генеалогического (семейного) анализа, близнецового или популяционно-статистического метода. Каждый из этих методов имеет свои разрешающие возможности и ограничения в экогенетике. В выявлении новых

экогенетических вариаций генотипов все методы дополняют друг друга. Кроме того, наряду с применением генетических методов нужно проводить биохимические исследования молекулярных механизмов патологических реакций (варианты ферментов, рецепторов, транспортных белков, ионных каналов). Одновременно с генетическим анализом нужно применять токсикологические и фармакологические методы для определения концентрации различных веществ в организме и путей их метаболизма.

При применении клинико-генеалогического метода часто достаточно обследовать родственников I степени родства, но в семьях с аномальной экогенетической реакцией желательно анализировать всю родословную в нескольких поколениях. Естественно, что при изучении реакций на лекарства необходимо принимать во внимание возможные различия в действии лекарств в зависимости от пола и возраста. Это создает некоторые дополнительные ограничения в использовании генеалогического метода. Однако для определения типа наследования экогенетического признака (аномальная реакция на действие фактора внешней среды) обязательно нужно использовать генеалогический метод. С помощью других методов этот вопрос решить нельзя.

Близнецовый метод можно применять в экогенетике в классическом варианте для оценки формирования количественных (реже качественных) признаков. Этот метод хорошо испытан в фармакогенетике. С его помощью можно оценить относительный вклад средовых и наследственных факторов в вариабельность реакций на внешние факторы и подойти к разграничению полигенных и моногенных моделей наследования экогенетических признаков.

Популяционно-статистический метод позволяет установить, однородна ли реакция большого числа людей на воздействие факторов внешней среды, т.е. определяется ли она несколькими генами или одним. Это анализ распределения людей по реакции на внешний фактор. Кривые распределения могут быть с одной или несколькими модами, если в популяции имеются индивиды с аномальной реакцией и частота таких индивидов достаточна, чтобы влиять на тип распределения, определяемого по характеру кривой

(рис. 7.2, 7.3).

Если экогенетические варианты встречаются редко, то эту аномалию нельзя выявить с помощью популяционного метода. В этих случаях можно применять широко распространенный в медицине труда и эпидемиологии метод «случай-контроль», при применении которого в поле зрения попадает пробанд с патологической реакцией.

Рис. 7.2. Распределение индивидов по концентрации лекарства в плазме крови после введения стандартной дозы при полигенной детерминации.

По оси абсцисс - условная концентрация вещества в плазме; по оси ординат - условное число лиц.

1 - отсутствие эффекта от лекарства; 2 - оптимальный эффект; 3 - токсический эффект.

Рис. 7.3. Распределение индивидов по скорости ацетилирования изониазида. По оси абсцисс - время после введения, часы; по оси ординат - число лиц.

Можно использовать еще один вариант популяционно-статистического метода - сравнение разных этнических групп, если они живут в одинаковых условиях. Разная реакция этих групп на факторы окружающей среды будет свидетельствовать о ее генетической обусловленности.

Кроме описанных выше генетических методов, желательно разрабатывать методы экспериментальной генетики (животные или культуры клеток) для просеивающей проверки экогенетического действия профессиональных вредностей, лекарств, пищевых добавок.

Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов

Некоторые специфические мутации являются основой высокой чувствительности или толерантности их носителей к определенным факторам внешней среды. Потенциально токсические факторы окружающей среды повреждают не все население, а только его часть, генетически предрасположенную, т.е. имеющую такие мутации. Доказано, что у человека существует генетический контроль метаболизма поступающих в организм химических соединений (биотрансформации).

Современные данные позволяют говорить о трех фазах детоксикации ксенобиотиков, из которых первые две осуществляются с помощью генетически детерминируемых ферментов.

Во время 1-й фазы ксенобиотики инактивируются с образованием промежуточных электрофильных метаболитов. Если активация не будет осуществляться по причине потери ферментативной активности мутантного продукта, то ксенобиотики будут давать повреждающий эффект сначала на клеточном, а потом и на организменном уровне.

Во 2-й фазе детоксикации активированные ксенобиотики в форме промежуточных электрофильных метаболитов при контакте с другой группой ферментов (главным образом с различными трансферазами) преобразуются в водорастворимые нетоксичные компоненты, которые могут выводиться из организма. Однако, если 2-я фаза детоксикации не состоится по причине мутантной формы фермента, то продукты 1-й фазы детоксикации (промежуточные электрофильные метаболиты) вызывают, как и неактивированные ксенобиотики, окислительный стресс, токсические эффекты, мутации, рак и другие нежелательные последствия.

На основе многочисленных сведений о природе экогенетических вариаций можно сделать вывод, что они обусловлены балан-

сированным полиморфизмом в генах ферментов, участвующих в обеих фазах детоксикации.

3-я фаза детоксикации обеспечивается работой физиологических систем выделения (кожа, почки, кишечник).

Экогенетика человека имеет дело с вариациями ответов организма различных людей на воздействие факторов среды. На основе этих фактов генетики пытаются объяснить, почему поражается только некоторая часть подвергающегося вредному воздействию населения и как индивиды различаются по адаптации к среде.

На основе заложенных прогрессом геномики человека сведений сформировалось важнейшее направление в экологической генетике человека - токсикогеномика. Базы данных по геному человека и современные мощные информационные технологии позволяют прогнозировать токсические проявления отдельных факторов среды у лиц с определенными генотипами.

В патологических экогенетических реакциях в широком плане твердо установлена роль следующих полиморфных локусов, участвующих (прямо или опосредованно) в биотрансформации чужеродных веществ: цитохрома Р450, N-ацетилтрансферазы, пароксоназы сыворотки, холинэстеразы сыворотки, глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы, лактазы, ингибиторов протеаз. Конкретные примеры проявления их мутантных аллелей приведены ниже.

Экогенетические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями, которые вызывают патологический ответ или идиосинкразию. Однако существуют и полиморфные системы, обусловливающие количественные вариации ответа. Экогенетические ответы могут контролироваться одним или несколькими генами. Характер сегрегации признака в потомстве в этих случаях будет соответствовать моноили полигенным системам. Анализ сегрегации усложняется еще и тем, что для проявления признака у носителя аллеля (или аллелей) требуется воздействие соответствующего фактора.

Загрязнение атмосферы

Загрязнение атмосферы выхлопными газами, газообразными продуктами многочисленных фабрик и заводов представляет серьезную гигиеническую проблему глобального масштаба. В некоторых городах в атмосферу выбрасывается до 1000 кг плотных осадков на человека в год. Химические соединения и пылевые частицы попадают в организм через легкие, кожу и слизистые оболочки, вызывая определенные реакции. Для людей, занятых

на некоторых производствах, доза (или концентрация) этих веществ намного больше. Все это в широком понимании входит в среду обитания человека. С одними факторами человек соприкасается постоянно, с другими - изредка. Проявления наследственных вариаций возможны в ответ на воздействие любых факторов. Часть таких факторов уже известна генетикам и врачам.

Наиболее изученная мутация, обусловливающая реакцию на загрязнение атмосферы, - недостаточность α₁-антитрипсина. Этот белок сыворотки крови называют также ингибитором протеиназ. В норме его концентрация повышается при различных состояниях (беременность, воспаление, введение эстрогенов). Генетические варианты белка обнаружены во многих популяциях. Его формы различаются по антитрипсиновой активности и электрофоретической подвижности (аллели М, S, Z). Неактивность белка обусловлена аллелем Z (рецессивный признак). Частота гомозигот ZZ у европейцев составляет 0,05%, гетерозигот - 4,5%. Лица с наследственной недостаточностью ингибитора протеиназ, если они гомозиготны по данному признаку (генотип ZZ), чрезвычайно склонны к развитию хронических воспалительных заболеваний и эмфиземы легких. Эмфизема легких у таких людей развивается в 30 раз чаще, чем в популяции у лиц старше 30-40 лет, и протекает очень тяжело. Основа этой предрасположенности к эмфиземе еще неясна, но полагают, что антитрипсиновая система играет важную роль в ограничении воспалительного процесса. При любых, даже незначительных повреждениях легочной ткани (воспаление, нарушение микроциркуляции) протеолитические ферменты вскоре начинают разрушать измененные участки. В норме включается синтез ингибитора протеиназ, который нейтрализует действие протеолитических ферментов и приостанавливает разрушение. При недостаточной продукции ингибитора протеиназ (мутантный генотип) протеолитические ферменты разрушают поврежденные участки, что и приводит к эмфиземе легких. Курение и запыленность воздуха существенно ускоряют развитие эмфиземы. Некоторые авторы описывают и более тяжелые случаи проявления недостаточности ингибитора протеиназ у детей - поражение печени. Даже у лиц, гетерозиготных по гену недостаточности ингибитора протеиназ (генотип MZ), частота которых в отдельных популяциях превышает 10%, выражены патологические реакции на повышенную запыленность и курение, т.е. увеличен риск эмфиземы легких. Следовательно, необходимо исключить влияние производственной пыли на этих людей, чтобы предотвратить развитие эмфиземы легких. Ме-

тоды определения недостаточности α₁-антитрипсина разработаны, их можно применять при профессиональных осмотрах и отборе для работы на соответствующих производствах.

В среде обитания человека содержится много углеводородов, в том числе полициклических, которые после гидроксилирования арилгидрокарбонгидроксилазой образуют в организме активные эпоксиды. Эта ферментная система у человека хорошо изучена, индукция синтеза этого фермента очень вариабельна. Существуют гомозиготы с большим количеством фермента, гетерозиготы и гомозиготы - с малым. Необходимость этих сведений для понимания химического канцерогенеза очевидна, потому что эпоксиды являются активными канцерогенными формами полициклических углеводородов. Их канцерогенная активность в сигаретном дыме зависит от относительной активности эпоксидобразующих ферментов, с одной стороны, и систем, разлагающих эпоксиды, - с другой. Таким образом, эти соединения являются потенциальными мутагенами и канцерогенами. Например, до 30% больных раком легких имеют высокий уровень фермента, а в общей популяции этот признак встречается очень редко. Люди с высокой индукцией арилгидрокарбонгидроксилазы должны отказаться от курения и исключить профессиональный контакт с углеводородами.

Обнаружена генетическая предрасположенность к раку мочевого пузыря. Она связана с мутациями в локусе N-ацетилтрансфе- разы печени. Под действием этого фермента ксенобиотики ацетилируются и выводятся из организма. По скорости ацетилирования различают 3 фенотипа: быстрые (гомозиготы по нормальному аллелю), медленные (гомозиготы по мутантному аллелю) и промежуточные (гетерозиготы) ацетиляторы. Рак мочевого пузыря чаще развивается у медленных ацетиляторов. Риск особенно повышается при воздействии соответствующих факторов среды (курение, производство резиновых изделий, красок).

Пищевые вещества и пищевые добавки

Определенные пищевые продукты могут вызывать нежелательные реакции у генетически чувствительных индивидов. Один из наглядных примеров - непереносимость лактозы: дискомфорт в кишечнике и понос после употребления молока. В кишечнике не вырабатывается лактаза, в результате чего лактоза не расщепляется и служит хорошим субстратом для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные аллели гена лактазы широко распространены

у восточных народов (до 95-100%), среди американских индейцев и афроамериканцев (70-75%). У европейцев частота гомозигот по этим мутациям невелика (5-10%).

Синдром нарушенного всасывания у детей связан с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Это заболевание называется целиакией. Дети тяжело заболевают, как только начинают получать прикорм манной кашей. При исключении злаковых продуктов (хлеб, манная каша) такие дети развиваются нормально. Близнецовым и генеалогическим методами показано значение наследственности в этих реакциях. Предрасположенность к целиакии определяется взаимодействием двух еще не расшифрованных генов. Интересно, что некоторые сорта пшеницы не вызывают патологических реакций. Они отличаются от других сортов заменой одной или нескольких аминокислотных остатков в молекуле глютена.

Конские бобы вызывают гемолиз у лиц с наследственной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Если своевременно не приняты меры, за гемолизом следует поражение почек. Носители соответствующего гена часто (10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

Гетерозиготные женщины встречаются чаще, чем гемизиготные мужчины. Все эритроциты мутантного происхождения у гомозигот XX и у гемизигот XY чувствительны к провоцирующим факторам - конским бобам, лекарствам, промышленным окислителям. Гемолиз у таких лиц вызывают и многие лекарства (см. раздел «Фармакогенетика»). В полном соответствии с гипотезой М. Лайон у гетерозиготных женщин может быть разное соотношение нормальных и мутантных эритроцитов (от 1:99 до 99:1). Примерно у 30% гетерозиготных женщин после воздействия провоцирующих факторов наблюдается гемолиз эритроцитов с выраженными клиническими симптомами.

Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нарушения в этой молекуле изменяют ее каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но развитие патологических реакций обусловливают лишь немногие из них. При наличии аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы в эритроцитах снижаются связывание кислорода, скорость восстановления метгемоглобина и устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нарушается основная функция фермента - поддержание стабильности мембран эритроцитов.

Катехоламины, содержащиеся в сыре, у некоторых людей могут вызывать мигрень. Это связано с пониженной конъюгацией тирамина. Иногда мигрень провоцирует шоколад, что объясняется низкой активностью моноаминоксидазы.

Известны специфические реакции людей на алкоголь. У большинства представителей монголоидных популяций после употребления малых количеств алкоголя немедленно краснеет лицо, возникают тахикардия, жжение в желудке, мышечная слабость и другие признаки отравления. Это врожденное свойство сохраняется на всю жизнь и не зависит от привыкания к алкоголю. Такая реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих этанол.

Гены алкогольдегидрогеназы печени представлены 3-мя полиморфными локусами (ADH-1, ADH-2, ADH-3), альдегиддегидрогеназы - 2 (ALDH-1 и ALDH-2). Указанная выше токсическая реакция на малые количества алкоголя свойственна людям, у которых отсутствует изоформа ALDH-1.

Многие пищевые продукты влияют на состояние здоровья лиц с генетической предрасположенностью к патологическим реакциям на них. Механизмы действия таких патологических генов изучены. Наследственно обусловленные патологические реакции на пищевые продукты встречаются часто. Успехи генетики человека и секвенирования генома человека привели к более детальному выяснению влияния генетической конституции на пищевые реакции (аллергия, непереносимость). Эти явления изучает нутригенетика, или нутригеномика. Они выясняют, как пища влияет на состояние здоровья через взаимодействие ее составных частей с генотипом человека, т.е. как различные виды пищи взаимодействуют с продуктами конкретных генов, повышая или снижая риск развития болезни. Для каждого человека можно составить пищевой рацион на основе структуры и функции генов. Можно надеяться, что в будущем лечение и профилактика болезней будут основаны на дифференцированных диетах.

Физические факторы и отравления металлами

Несмотря на то, что хорошо известна индивидуальная чувствительность к теплу, холоду и солнечному свету, роль наследственных факторов в этой чувствительности не изучалась.

Четкие расовые различия обнаружены для реакции на холодовой фактор. Например, представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем представители европеоидной расы. Это объясняется разным уровнем теплопродукции и расширения сосудов.

Твердо установлены индивидуальные и расовые различия реакции на ультрафиолетовое облучение. Крайний пример генетической чувствительности - редкая аутосомно-рецессивная болезнь пигментная ксеродерма: под воздействием солнечного света возникают ожоги, затем язвенные поражения кожи и, наконец, злокачественные новообразования. Молекулярно-генетический механизм этого явления хорошо изучен. При пигментной ксеродерме поражается репарирующая система, восстанавливающая нормальное строение ДНК после повреждения ультрафиолетовыми лучами. Речь идет о мутациях в нескольких локусах, обусловливающих процессы репарации ДНК (экзо- и эндонуклеазы, полимеразы, лигазы). Эти гены клонированы и хорошо изучены. Возможна преклиническая и пренатальная диагностика указанной болезни.

Предполагается, что наследственно обусловленное различие в репарирующих системах может иметь определенное значение в чувствительности к ионизирующим излучениям, но достаточных доказательств этому еще нет.

В ряде сообщений описывается различная чувствительность к солям тяжелых металлов (свинец, ртуть, кадмий и др.). Например, отравление органическими соединениями ртути вызывает у разных людей нервно-психические расстройства различной выраженности. Гетерозиготные носители генов цистиноза и анемии Фанкони могут быть предрасположены к токсическому действию металлов или других почечных ядов. Повышенный, хотя и не токсический уровень свинца может быть «спусковым крючком» гиперактивного поведения у детей с наследственной предрасположенностью.

Чувствительность к биологическим агентам

Генетические основы детерминации иммунитета не вызывают сомнений. Неодинаковая выраженность иммунитета у разных индивидов - общебиологическая закономерность. Хорошо известна различная чувствительность людей к вакцинам при введении одних и тех же доз. У некоторых людей появляются клинические признаки инфекции, у других реакция на иммунизацию совершенно отсутствует. Это является следствием генетического полиморфизма реакций на действие внешних биологических факторов.

Первичные иммунодефицитные состояния являются наследственными дефектами клеточного и гуморального иммунитета. Они предрасполагают к бактериальным и грибковым заражениям, причем для разных форм характерны соответствующие типы инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые).

Классическим примером наследственной устойчивости к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия, талассемия) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы), при которых малярийный плазмодий не может размножаться у мутантных гомозигот и гетерозигот. В связи с тем что лица с гемоглобинопатиями и недостаточностью глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы устойчивы к малярийному плазмодию, патологические мутации в соответствующих локусах широко распространились в местностях с высокой заболеваемостью малярией (Африка, Греция, Италия, Филиппины, Азербайджан, Узбекистан).

Изменение генофонда популяций как результат нарушения генетического равновесия

Ускоренный научно-технический прогресс без учета экологических проблем может приблизить человечество к нарушению биологической гармонии со средой. При чрезвычайном загрязнении окружающей среды может нарушиться равновесие генетических процессов в популяциях (рис. 7.4).

Рис. 7.4. Сохранение наследственной изменчивости в популяциях посредством равновесия между «поступающими» мутациями («втекающая вода») и отбором («вытекающая вода»).

Среда обитания человека изменилась и продолжает меняться. Человек постоянно сталкивается с новыми факторами среды, а также испытывает большие социальные и экологические нагрузки. Увеличилась мутагенная нагрузка, расширился круг потенциальных брачных партнеров, увеличилась миграция населения, планирование семьи сократило естественное воспроизводство. Все это может менять генетическую структуру популяций. Однако популяционные генетические процессы обладают большой инерцией, поэтому не следует ожидать, что мутационный процесс и экогенетические реакции в течение 1-2 поколений вызовут опасный взрыв наследственности человека или резкое увеличение частоты наследственных болезней. Утверждения об ухудшении генофонда человечества надо относить скорее к политическому пиару, чем к научно обоснованным заключениям.

Фармакогенетика

Фармакогенетика, являясь частью экологической генетики человека, изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Это направление как раздел экологической медицинской генетики и клинической фармакологии зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала наблюдения патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровывала механизмы их возникновения.

Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу; с полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; с парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы обусловить механизмы действия лекарства.

Рассмотрим примеры этих вариантов фармакологических реакций.

В начале 50-х годов ХХ века для лечения туберкулеза стали применять новое эффективное средство изониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие превышению дозы во много раз. Причины этого явления были непонятны, пока не провели клинико-генетические исследования. Они показали, что

токсические эффекты изониазида имеют наследственное происхождение, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» в результате применения обычных доз. Механизм токсического действия изониазида в этих семьях оказался очень простым: выведение препарата из организма замедлено. При регулярном поступлении лекарства в организм его сниженное выведение обеспечивает кумуляцию и накопление до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. Если фермент нормальный, то в течение 2-х ч изониазид выводится из организма, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазид ацетилируется и выводится медленно (через 6 ч). Следовательно, реакция на изониазид определяется генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы (быстрые и медленные ацетиляторы). Этот признак - скорость ацетилирования - наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

В некоторых семьях наряду со здоровыми людьми встречаются индивиды, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в свертывании крови.

У некоторых больных с выраженными клиническими признаками рахита применение витамина D в стандартных дозах не дает лечебного эффекта. Это наследственное заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией легких в течение этого времени.

Типичным примером парадоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови.

Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется злокачественной гипертермией при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора и других генах (см. ниже).

Выше приведены примеры всех трех групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность). К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих из них (несколько десятков). Становится ясно, что чем более специализировано новое лекарство, тем более вероятно «выпадение» определенного числа пациентов из успешного лечения.

Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционно сформировавшегося до появления новых фармакологических средств.

Прогрессу фармакогенетики способствовали понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств и объяснение различий в реакциях на лекарства органов-мишеней, клеток или рецепторов.

Успехи фармакогенетики позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения). Хорошо известна значительная вариабельность эффективности и побочных действий лекарств у разных групп населения и отдельных лиц. При введении стандартной дозы лекарства его концентрация в крови у одних людей через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других достигает токсического уровня (см. рис. 7.2).

Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном наследовании признака, либо о средовых влияниях разной выраженности. Возникает вопрос о существовании генетической компоненты, определяющей концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени генетически детерминирована.

Судьба лекарств в организме определяется всасыванием, распределением (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействием

с клеточными элементами, метаболизмом и выведением. Все ступени кинетики лекарства и динамики его действия осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов и белков. Учитывая широкий биохимический полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом или фармакодинамическом этапе связана с полиморфной системой фермента, белка, рецептора и других клеточных мишеней. Это и обусловливает весьма разнородные реакции индивидов на лекарства.

С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарства могут быть обусловлены изменением либо метаболизма лекарств в организме, либо динамики их действия (нарушение клеточных мишеней лекарств).

По поводу аномалий метаболизма лекарств можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метаболизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Возникновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синтеза фермента или потере его ферментативной активности. Как правило, эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу, поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, следовательно, не очень часто, хотя в некоторых популяциях частота мутантного аллеля и соответственно частота лиц с патологической реакцией на лекарства могут быть высокими.

Вторая группа неадекватных реакций на лекарства - это фармакологические эффекты через взаимодействие с белками-мишенями, такими, как рецепторы, ферменты, белки сигнальной трансдукции, контроля клеточного цикла и других событий. Молекулярно-генетические исследования показали, что многие гены, кодирующие такие лекарственные мишени, полиморфны. Их мутантные формы приводят соответственно к нарушению специфических взаимодействий лекарства и мишени, а отсюда и к аномальной реакции на уровне организма.

Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в крови при введении стандартной дозы соответствуют кривым полигенного наследования.

Наследственные различия описаны для всех частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействие с рецептором или мишенью и т.д). Их можно иллюстрировать примерами внутриклассовых коэффи-

циентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных. Расчеты, основанные на сопоставлении коэффициентов корреляции, показывают, что генетический контроль процессов выведения многих лекарств не вызывает сомнений. Коэффициент наследуемости этого признака для многих лекарств близок к единице (например, для антипирина и фенилбутазона - 0,99, для дикумарола и аспирина - 0,98). Подобный вывод сделан на основе применения не только близнецового, но и клинико-генеалогического метода. В настоящее время еще неясно, имеется ли корреляция в скорости выведения различных лекарств у одного и того же индивида. Предварительные исследования не привели к определенному заключению.

Реакции на лекарства (эффективность, скорость выведения или другие фармакокинетические параметры) у большой группы обследованных не всегда мономодальны. Кривые с двухпиковым распределением (см. рис. 7.3) свидетельствуют об атипичной реакции определенной группы лиц на лекарство, т.е. отражают наследственные различия в чувствительности. Именно эти формы чаще всего приводят в качестве примеров фармакогенетических вариантов. На основе их анализа сформулированы основные положения фармакогенетики.

Типичные фармакогенетические варианты (или признаки)

К настоящему времени обнаружено много мутаций, обусловливающих патологические реакции при приеме лекарств. Хорошо изучены тип их наследования, а иногда и первичный биохимический дефект. Наиболее изученные и значимые в клинической патологии реакции приведены в табл. 7.1.

Распространенность перечисленных в табл. 7.1 фармакогенетических реакций изучена не во всех популяциях, но в некоторых из них указанные признаки широко распространены. Для ряда мутаций точно идентифицированы первичный аномальный продукт и механизм развития осложнений, для других признаков природа аномальной реакции еще неизвестна.

Наиболее обширные исследования проведены по недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. выше).

Таблица 7.1. Наследственно обусловленные патологические реакции на лекарства

Гемолиз эритроцитов наблюдается при приеме противомалярийного препарата примахина, диафенилсульфона, многих сульфаниламидов, толуидинового синего и некоторых других лекарств

(до 40).

Недостаточность метгемоглобинредуктазы наследуется по моногенному типу. В гомозиготном состоянии без воздействия дополнительных факторов развивается метгемоглобинемия. У гетерозиготных носителей активность этого фермента около 50%, у них после приема примахина, хингамина, диафенилсульфона развиваются метгемоглобинемия и цианоз.

Закапывание в глаза раствора глюкокортикостероидов у одних людей вызывает сильное повышение внутриглазного давления, у других - меньшее, а у третьих внутриглазное давление совсем не повышается (5, 29 и 66% соответственно). Особенно выраженно на глюкокортикостероиды реагируют родственники больных открытоугольной глаукомой. Клинико-генеалогический анализ, проведенный у лиц, реагирующих на глюкокортикостероиды, показывает трехмодальное распределение по признаку. Полагают, что этот признак сильно проявляется у гомозигот (Р^НР^Н) и слабеет - у гетерозигот (P^LP^H). Вероятность заболевания глаукомой у гетерозигот в 18 раз, а у гомозигот в 101 раз больше, чем у гомозигот по нормальному аллелю.

Чувствительность к суксаметонию связана с мутацией в локусе сывороточной холинэстеразы. Аномальная холинэстераза не инактивирует дитилин, применяющийся в хирургии как мышечный релаксант, поэтому у обладателей такого фермента наблюдается длительная остановка дыхания (в течение 1 ч). Имеются два патологических аллеля (E^S и E^f, норма Е^и), которые различаются по силе действия. У гетерозигот по аллелям E^S и E^f полностью проявляется патологический эффект, а гетерозиготы типа E^UE^S или E^UE^f обладают нормальной активностью холинэстеразы. Атипичную холинэстеразу идентифицируют в лабораторных условиях. Частота гетерозигот в европейских популяциях составляет 3-4%, т.е. частота клинически значимых гомозигот будет примерно 1:3500. В популяциях восточных и африканских народов патологические аллели встречаются крайне редко. Аллель E^S в гомозиготном состоянии обусловливает полное отсутствие холинэстеразной активности, и такие индивиды высокочувствительны к дитилину. Этот аллель особенно распространен среди эскимосов Аляски.

Типичным фармакогенетическим признаком является злокачественная гипертермия (табл. 7.2).

Таблица 7.2. Генетические формы злокачественной гипертермии с аутосомно-доминантным типом наследования

Как видно из табл. 7.2, обнаружено много доминантных форм злокачественной гипертермии, их расшифровка продолжается. Это типичный пример генокопий (локусная или аллельная гетерогенность) с одинаковым фенотипическим эффектом (гипертермия). Провоцирующими факторами являются ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран) и некоторые мышечные релаксанты. Температура тела больных повышается до 44 °С и выше, при этом наблюдаются тахикардия, учащение дыхания, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия. Около 60% таких больных умирают из-за остановки сердца при наркозе.

Выше были приведены примеры патологических реакций на лекарства. Другой тип фармакогенетических нарушений - задержка в выведении лекарства, обусловленная особенностями метаболизма препаратов. В этом случае патологические состояния отражают как бы передозировку лекарств. Примером мутаций данной группы является полиморфизм в локусе N-ацетилтрансферазы печени, описанный выше.

После введения противотуберкулезного средства изониазида в стандартной дозе у некоторых лиц концентрация препарата в сыворотке крови через 6 ч значительно повышается. Это связано с тем, что препарат не ацетилируется и медленно выводится с мочой. У таких людей, медленных ацетиляторов, наблюдаются побочные реакции на изониазид, связанные с поражением пери-

ферических нервов. Патологический аллель проявляет свое действие по аутосомно-рецессивному типу. Патологические явления, по-видимому, наблюдаются при приеме не только изониазида, но и других лекарств, в частности серотонина.

В отдельных семьях выявлены новые фармакогенетические признаки: резистентность к кумарину; нарушение гидроксилирования дифенина; недостаточность гидроксилирования амобарбитала; метгемоглобинемия, индуцированная ацетофенитидином; нарушенный транспорт лития и натрия в эритроцитах; резистентность к варфарину. Чтобы считать эти вариации генетически детерминированными, необходимо накопление подобных сведений о других семьях.

В табл. 7.3 приведены лишь выборочные примеры ответов на лекарства в зависимости от мутаций в определенных генах.

Таблица 7.3. Выборочные примеры полиморфизмов, ассоциированных с ответами на лекарства

Окончание табл.7.3

Как видно из табл. 7.3, перечень генов, мутации в которых ведут к фармакогенетическим последствиям, достаточно большой, но далеко не полный. Патологические реакции на лекарства касаются разных функций и систем организма (нервная система, кровь, обмен веществ) при разных заболеваниях (злокачественные новообразования, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь, сахарный диабет, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, бронхиальная астма).

Необходимость диагностики наследственных аномалий метаболизма лекарств более чем очевидна, поскольку позволит избежать многих осложнений или неэффективности лечения. В насто-

ящее время на основе имеющихся сведений о геноме человека созданы высокоразрешающие методы распознавания мутаций в генах, обеспечивающих метаболизм лекарств. Следовательно, стратегия лекарственного лечения в ближайшем будущем будет включать генотипирование пациентов перед началом терапии.

Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях

Реакции на лекарство у лиц с наследственными болезнями могут быть извращенными в результате биохимических дефектов. К настоящему времени уже имеется много примеров аномальных реакций на лекарство при различных наследственных болезнях.

Печеночная порфирия обостряется при приеме барбитуратов, ноксирона, мепротана, амидопирина, антипирина, сульфаниламидных и противосудорожных препаратов, синтетических эстрогенов и др.

Первичная подагра обусловлена наследственными нарушениями обмена пуринов. Болезнь усиливается при приеме алкоголя, диуретических лекарств, некоторых салицилатов. Если у больного подагрой наблюдается недостаточность гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, то он не реагирует на лечение меркаптопурином, азатиоприном.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся гипербилирубинемией, требуют серьезного фармакогенетического исследования. Например, при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра препараты для проведения холецистографии, эстрогены, входящие в состав противозачаточных средств, вызывают повышение уровня билирубина в плазме крови. При синдроме Дубина-Джон- сона противозачаточные средства с эстрогенами вызывают усиление гипербилирубинемии до клинической желтухи.

При несовершенном остеогенезе дитилин и средства для наркоза (в том числе фторотан) вызывают повышение температуры тела.

Периодический паралич (гипокалиемическая форма) провоцируется различными агентами (инсулин, минералокортикоиды, адреналин, анестезирующие средства).

При семейной дизавтономии (синдром Рилея-Дэя) во время анестезии резко колеблется артериальное давление, отсутствует кашлевой рефлекс.

При наследственных геморрагиях (гемофилия, болезнь Виллебранда) кровотечение усиливается при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Адреналин и глюкагон не вызывают гипергликемию у пациентов с болезнью Гирке.

Заключение

Данные о потенциальном воздействии средовых загрязнений на наследственность человека и их способность повреждать наследственные структуры, функцию репродуктивной системы, внутриутробное развитие справедливо вызывают озабоченность мировой общественности. Необходимы глубокие разработки по экологической генетике человека и мероприятия по охране среды его обитания. Современные научные методологии существенно улучшили оценку вредных влияний факторов окружающей среды на наследственность человека. Оценка риска должна постоянно подвергаться коррекции, поскольку становятся доступными новые генетические технологии, а также происходит развитие клеточной биологии и информационных технологий.

Нередко высказываются предложения приблизить человека к естественной экологии. Это бессмысленно, так как практически вся среда обитания современного человека в широком смысле слова выстроена самим человеком. Необходимо стремиться не к возврату в прошлое, а к оценке тех изменений, в том числе и в наследственности, которые возникают при создании новых технологий, и заранее предупреждать их.

Важность проблем экологической генетики человека со временем будет возрастать и относительно, и абсолютно. Во-первых, относительная значимость экогенетической патологии будет увеличиваться по мере улучшения медицинской помощи и успешной борьбы с распространенными болезнями. Обычные медицинские меры профилактики не снизят частоту экогенетических болезней. Во-вторых, со временем можно ожидать увеличения экогенетической патологии в абсолютном выражении, поскольку вследствие научно-технического прогресса будут появляться все новые факторы, повысится специфичность новых производственных условий и т.д.

Выявление экогенетической патологии и идентификация ее форм представляют трудную задачу, поскольку надо найти и суть биохимического полиморфизма в популяциях человека, и конкретные факторы среды, обусловливающие патологическое действие «молчащего» гена. В этом процессе познания трудно переоценить роль врача, заметившего «непонятный случай». Это особенно ка-

сается вопросов профессиональной патологии и лекарственной терапии: именно здесь можно чаще обнаружить проявление еще не описанных форм экогенетической патологии.

В профилактической медицине концепции экологической генетики человека крайне важны, поскольку они направляют усилия на создание оптимальной среды (пища, лекарства, работа) для каждого индивида с целью предупреждения патологического проявления экогенетического биохимического полиморфизма.

Ключевые слова и понятия

Генетика чувствительности к алкоголю Генетические основы фармакодинамики Генетические основы фармакокинетики Изменение генофонда популяций Индуцированный мутационный процесс Локусы биотрансформации ксенобиотиков Методы выявления экогенетических реакций «Молчащие» гены Непереносимость молочного сахара Нутригеномика

Объем наследственного полиморфизма Патологические реакции на лекарства Примеры реакций на загрязнение атмосферы Токсикогеномика Фармакогенетика

Фармакогенетика наследственных болезней (примеры) Целиакия

Эволюция генотипа Экогенетика человека

Контрольные вопросы

1. Верные утверждения о мутагенезе:

а) стойкое нарушение структуры или функции организма в ответ на действие мутагенов во внутриутробном периоде;

б) служит частой причиной врожденных пороков развития;

в) является частой причиной аутосомно-доминантных заболеваний;

г) является частой причиной аутосомно-рецессивных заболеваний;

д) может затрагивать как соматические, так и зародышевые клетки.

2. Перед оперативным вмешательством 49-летняя женщина сообщила анестезиологу, что ее мать умерла во время операции, а у брата под воздействием анестезии появилась высокая лихорадка. У этой женщины:

а) можно предположить аутосомно-доминантное состояние - злокаче-

ственную гипертермию;

б) необходимо изучить истории болезни родственников для уточнения причин отмечавшихся осложнений;

в) хирургические вмешательства должны проводиться только в экстрен-

ных случаях;

г) следует применить неингаляционный наркоз.

3. Подберите ферментные нарушения, соответствующие следующим клиничес-

ким ситуациям:

A. Появление гемолитической анемии после приема примахина.

Б. Возникновение приступа резких болей в I плюснефаланговом суставе справа у мужчины после приема аспирина.

B. Появление периферической нейропатии у женщины с туберкулезом легких, принимающей изониазид.

Г. Длительная остановка дыхания у мальчика во время наркоза.

Д. Возникновение приступа острых болей в животе с мышечной слабостью

и помрачением сознания у подростка после приема фенобарбитала. Е. Отсутствие эффекта от стандартных доз гидралазина у мужчины с

артериальной гипертонией.

а) повышенная активность ацетилтрансферазы;

б) аномальная холинэстераза;

в) недостаточность порфобилиногендеаминазы;

г) недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

д) недостаточность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы;

е) сниженная активность ацетилтрансферазы.

4. В анамнезе у 40-летнего мужчины приступ затрудненного дыхания после хирургического вмешательства. У этого пациента:

а) необходимо определение активности сукцинилхолинэстеразы;

б) отсутствие подобных случаев в семье с большой долей вероятности исключает наследственную природу приступа;

в) после хирургического вмешательства необходимо тщательное наблюдение;

г) родственники пациента должны быть осведомлены о возможности возникновения у них таких приступов;

д) анамнез нужно учитывать при выборе препарата для анестезии.