ГЛАВА 3. СЕМИОТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Общие замечания

Общая врачебная подготовка предполагает знание основных признаков и особенностей клинических проявлений всех форм наследственной патологии, общих принципов клинической диагностики, особенностей осмотра и физикального обследования пациентов и их родственников, клинико-генеалогического метода, синдромологического подхода к диагностике наследственных болезней, оценку результатов параклинических исследований. Решающее слово в диагностике наследственных болезней имеют лабораторные генетические и биохимические анализы: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические и др. Они будут изложены в отдельной главе.

Термин «синдром» в клинической генетике употребляется только для обозначения совокупности симптомов, объединенных единым патогенезом и составляющих самостоятельную нозологическую единицу. Нозологически идентифицированные наследственные болезни называют синдромами. Это обусловлено тем, что такие нозологические формы были первоначально описаны как симптомокомплексы без понимания их этиологии. Хотя в дальнейшем расшифровывалась наследственная природа (этиология) данного симптомокомплекса или синдрома вплоть до полной генетической характеристики (хромосомные болезни, генные болезни, митохондриальные болезни), за наследственными болезнями, сначала описанными как синдромы, сохранился термин «синдром».

Например, после расшифровки этиологии синдрома Клайнфелтера была попытка называть его болезнью Клайнфелтера, но она оказалась безуспешной.

Термины «болезнь» и «синдром» для наследственной патологии равнозначны. Для обозначения некоторых нозологических форм употребляются оба термина (например, болезнь Дауна, синдром Дауна). Однако люди, имеющие синдром Дауна, и их опекуны, понятно, чувствительны относительно терминов, используемых для описания этого хромосомного состояния. В связи с этим после иден-

тификации хромосомной основы синдрома Дауна в 1959 г. постепенно стали применять термин «трисомия 21».

Особенности клинических проявлений наследственной патологии

Любой вид патологии (инфекции, ожоги, травмы) имеет свои закономерности клинического проявления, в основе которого лежит взаимодействие повреждающего фактора с организмом. Знание этих закономерностей помогает врачу в диагностике заболеваний и лечении больных. Наследственная патология, несмотря на огромное нозологическое многообразие, имеет специфические черты, которые необходимо знать врачу в качестве ориентиров в диагностических поисках.

В основе клинических проявлений наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия генов. Ниже изложены общие признаки наследственных болезней, позволяющие врачу заподозрить роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе заболевания.

Семейный характер заболевания. Если врач при обследовании больного получает сведения о сходных случаях заболевания в семье, то это прямо указывает на их возможную наследственную природу. При семейных случаях заболевания необходим второй этап обследования больного, направленный на дифференциальную диагностику наследственной болезни. В то же время заболевание только у одного члена родословной не исключает наследственного характера болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивной болезни (сегрегация мутантного фенотипа).

Хроническое прогредиентное рецидивирующее течение. Наследственные болезни, начинающиеся в любом возрасте, имеют хроническое течение с прогредиентной клинической картиной.

Приведем несколько примеров. Хроническая пневмония с бронхоэктазами формируется у детей с легочной формой муковисцидоза. Длительные расстройства пищеварения возникают при целиакии (синоним: глютеновая энтеропатия), кишечной форме муковисцидоза, дисахаридазной недостаточности. Дети с миодистрофией Дюшенна постепенно теряют двигательную активность из-

за атрофии мышц. В связи с прогредиентным течением эту болезнь называют прогрессирующей мышечной дистрофией.

Многие новые формы наследственных болезней были открыты при обследовании людей с хронической патологией.

Хронический процесс при наследственных болезнях развивается в результате постоянного действия мутантного гена. Хронизация и прогредиентность одного и того же заболевания по-разному выражены у разных больных, что объясняется взаимодействием генов (генотип каждого человека индивидуален). Рецидивирующее течение наследственных болезней обусловлено и генетическими, и средовыми факторами. К генетическим причинам относятся особенности функционирования генов у больного, т.е. регуляция их активности в установленных генотипом пределах. Средовые факторы - это и осложнения основного патологического процесса (активация микробного фактора, нарушение питания), и дополнительные повреждающие воздействия (охлаждение, инфекции, стрессы).

Специфические симптомы наследственных болезней. Редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания дают основание думать о наследственной природе заболевания. Например, вывих или подвывих хрусталика глаза характерен для синдромов Марфана, Вейля-Марчезани и гомоцистинурии. Голубые склеры бывают при несовершенном остеогенезе и некоторых других болезнях соединительной ткани. При алкаптонурии моча на пеленках темнеет. От больных фенилкетонурией исходит мышиный запах. При кровоточивости можно думать о болезни фон Виллебранда или о гемофилии. Грубые черты лица имеют больные с мукополисахаридозами (рис. 3.1). Астеническое телосложение с деформированной грудной клеткой встречается при синдроме Марфана (рис. 3.2). Непропорциональные конечности и туловище, низкий рост, своеобразный лицевой череп говорят об ахондроплазии (рис. 3.3). Право-, левосторонняя асимметрия раз-

Рис. 3.1. Грубые черты лица у мальчика с мукополисахаридозом (синдром Гунтера).

Рис. 3.2. Деформированная грудная клетка (килевидная или «куриная» грудь) при синдроме Марфана.

Рис. 3.3. Женщина с ахондроплазией.

меров лица и конечностей позволяет предполагать наследственную гемигипертрофию (рис. 3.4).

Множественные патологические изменения органов и систем. Первичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем позволяет думать о наследственной причине заболевания. Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, дают плейотропный эффект, в результате чего в процесс вовлекаются многие органы.

Плейотропное действие гена (плейотропия - влияние одного гена на формирование нескольких признаков) - универсальная генетическая закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям наследственной патологии. Хорошо известно, что любая моногенно детерминируемая наследственная болезнь всегда

Рис. 3.4. Гемигипертрофия лица (а, б) и нижних конечностей (в) (нозологическая форма - гемигипертрофия).

проявляется не отдельным симптомом, а специфическим сочетанием или комплексом нарушений разных органов и систем. С клинико-генетической точки зрения необходимо различать первичную и вторичную плейотропию.

Важность концепции плейотропии для медицинской генетики не раз пересматривалась. Первоначальное мнение, что все аспекты фенотипа и, следовательно, все проявления менделирующего синдрома зависят от одной функции (или дисфункции) мутантного аллеля, постоянно подкреплялось доказательствами. Однако восприятие важности плейотропии постепенно уменьшалось, особенно в 40-х годах, когда была сформулирована гипотеза «один ген - один фермент». Исследования на млекопитающих и наблюдение за больными с наследственными нарушениями соединительной ткани поддерживают мнение, что генной плейотропии, вероятно, не существует. Однако отказ от понятия плейотропии был бы преждевременным. С медико-генетической точки зрения концепция о существовании плейотропии правомерна и в некоторых случаях помогает уяснить взаимосвязь клинических симптомов болезней.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента - первичных продуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения приведем несколько примеров.

Мутантные аллели нескольких генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств волокнистой соединительной ткани. Поскольку соединительная ткань - основа всех органов и тканей, становятся понятными множествен-

ные влияния этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как, например, синдромы Элерса-Данло, Марфана: нарушения строения сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов и т.д.

При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в результате чего в организме не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается образование меланина, что ведет к гипопигментации кожи, волос и радужки. Патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) нарушают процессы развития и функционирования нервной системы (повышенная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная отсталость). В основе всех этих очень разнородных симптомов лежит первичный эффект недостаточности (или отсутствия) активности фенилаланингидроксилазы.

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Например, при талассемии утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром - результат вторичных процессов, возникающих в связи с усиленным кроветворением и гемосидерозом паренхиматозных органов.

Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта натрия и хлора ведет к образованию густой слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. За этим следуют вторичные легочные инфекции и нарушения переваривания пищи. И то и другое относится к вторичным плейотропным эффектам.

Таким образом, плейотропное действие генов обусловливает одну из особенностей клинического проявления наследственных болезней - вовлеченность в патологический процесс многих органов и систем. Этот важный обобщенный диагностический признак наследственной патологии должен служить ориентиром для врача.

Врожденный характер заболевания. И нормальные, и патологические аллели включаются в работу в разные периоды онтогенеза - от эмбрионального до старческого. Как подчеркивалось выше, врожденность патологических признаков не всегда свидетельствует о наследственной природе заболевания. Однако не менее 25% всех форм генных наследственных болезней и почти все хромосомные болезни начинают формироваться внутриутробно. Если ребенок рождается с комплексом патологических при-

знаков, то болезнь считают врожденной. Примером врожденных наследственных болезней являются хромосомные синдромы, ахондроплазия, ихтиоз, Х-сцепленная гидроцефалия, аутосомно-рецессивная микроцефалия и др. Примером врожденных, но ненаследственных болезней являются краснушный, талидомидный, сифилитический, алкогольный, гидантоиновый и некоторые другие синдромы, этиология которых устанавливается при целенаправленном сборе анамнеза, относящегося к первым неделям беременности.

Врожденными нередко бывают наследственные болезни обмена веществ. Настроить врача на диагностику биохимическими или молекулярно-генетическими методами у младенцев должны рвота, отказ от пищи, судороги, гипервентиляция, летаргия, кома, желтуха, гипертермия, измененный тонус мышц.

Резистентность к наиболее распространенным методам терапии. Одна из особенностей наследственных болезней - устойчивость к терапии, хотя и не абсолютная. Это вполне понятно, потому что «исправить» первичные звенья, даже если известен первичный продукт мутантного гена, далеко не всегда удается (мукополисахаридозы, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз).

Естественно, что толерантность к терапии свойственна не всем болезням. Если расшифрованы ключевые звенья патогенеза, то разрабатываются и успешные методы лечения. Некоторые заболевания из группы устойчивых к терапии переходят в группу поддающихся терапии (гепатолентикулярная дегенерация, целиакия, муковисцидоз).

Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней

Как подчеркивалось выше, по мере развития медицины и здравоохранения наследственные болезни занимают все большую долю общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего высока повторная обращаемость таких больных. Особенно много больных с наследственными формами заболеваний поступают в специализированные клинические и диагностические отделения. В то же время наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики обусловлены прежде всего тем, что нозологический спектр наследственных болезней, каждая из которых имеет очень разнообразную клиническую картину, весьма широк (около 5000 форм). Так, известно более 300 наследственных форм нервных болезней; в дерматологии и офтальмологии таких форм более 250. Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач может их никогда не видеть. В связи с таким разнообразием и сходством некоторых наследственных форм с ненаследственными болезнями (фенокопиями), а также в связи с редкостью наследственных болезней (1 : 200 000 и реже) врач не может активно владеть всем запасом знаний, необходимых для диагностики не только всех наследственных болезней, но даже редких форм по его специальности. Знание основных принципов клинической генетики поможет заподозрить нечасто встречающиеся наследственные болезни, а после дополнительных консультаций с врачом-генетиком, проведения параклинических и лабораторно-генетических обследований - установить точный диагноз.

Клиническая диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, генеалогического и параклинического обследования.

Чтобы не пропустить наследственную болезнь, врач должен помнить о том, что наследственные болезни могут протекать под маской ненаследственных. В ряде случаев наследственная патология может сопутствовать основному ненаследственному заболеванию, по поводу которого больной обратился к врачу. Диагностика должна быть двухэтапной: общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями, описанными в соответствующих руководствах; при подозрении на конкретную наследственную болезнь специализированное дифференциально-диагностическое обследование.

При общем клиническом обследовании любого больного диагностика должна завершиться четким диагнозом ненаследственного заболевания; четким диагнозом наследственной болезни; подозрением на наследственную этиологию основной или сопутствующей болезни. Первые две группы заключений составляют большинство, третья группа, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследования (параклинических, лабораторно-генетических).

Для установления диагноза ненаследственного заболевания достаточно общего клинического и лабораторного обследования. Диагностика, например, конъюнктивита, острой пневмонии, дизентерии не требует генетического обследования.

Общие клинические методы также часто являются основными в диагностике наиболее известных и распространенных наследственных болезней. Клиническая картина таких болезней была хорошо известна еще до установления их наследственной природы. Например, синдром Дауна (трисомия 21) с большой вероятностью можно диагностировать на основании данных клинического обследования больного. Однако известны случаи ошибочной диагностики синдрома Дауна, особенно на 1-м году жизни. Такой диагноз (без анализа кариотипа) на основании особенностей черт лица без учета других признаков синдрома Дауна иногда ставят больным с врожденным гипотиреозом.

Полного клинического обследования, включая использование параклинических методов, обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, нейрофиброматоз, хорея Гентингтона, ретинобластома, буллезный эпидермолиз и т.д. Классические случаи, как правило, затруднений у врача не вызывают, хотя возможны диагностические ошибки, особенно при неполном проявлении того или иного синдрома или при сходных по клиническим признакам других наследственных болезнях.

Казалось бы, вычленение наследственных форм заболевания - не такое уж трудное дело, но это не так. Кажущиеся на первый взгляд ненаследственными заболевания могут быть осложнением или проявлением скрытого наследственного патологического процесса. Вот несколько примеров.

Острая пневмония часто возникает у больных с хромосомными заболеваниями, с генерализованной патологией соединительной ткани, с наследственными болезнями обмена веществ, и она чаще, чем у «здоровых», принимает затяжное или хроническое течение. Пиелонефрит чаще возникает, а затем рецидивирует у больных с врожденными аномалиями мочевой системы. Нарушение ритма сердца может быть проявлением синдрома Элерса-Данло, наследственного удлиненного интервала Q-T.

Осмотр и обследование пациентов и их родственников

Выше изложены особенности клинических проявлений наследственной патологии. На их основе можно построить схему обсле-

дования больного, чтобы диагностировать наследственную болезнь или заподозрить ее.

Врожденные пороки развития. Генетические механизмы эмбрионального развития

Сначала рассмотрим наиболее очевидные признаки наследственной патологии - врожденные пороки развития.

Полный осмотр больного дает возможность выявить врожденный порок развития, который может быть наследственной болезнью, составной частью наследственной болезни либо следствием тератогенеза.

Под термином «врожденный порок развития» понимают морфологический дефект органа, части органа или большой области тела, ведущий к нарушению функции органа(ов). Врожденные пороки развития - результат нарушенного органогенеза. В литературе можно встретить еще более общий термин - «врожденные аномалии» (или дефекты). Под этим термином подразумевается любая функциональная или структурная аномалия, которая есть у новорожденного или появляется позже, аномалия либо унаследованная, либо вызванная средовым событием, предшествующим рождению. Это понятие охватывает не только пороки развития, но и наследственные болезни обмена.

Морфогенез - это реализация генетической программы в трехмерном пространстве и во времени, осуществляемая под влиянием многих факторов среды. В строго определенный период онтогенеза, в строго определенном месте начинается активация или репрессия строго определенных генов, ведущая к дифференцировке клеток и органогенезу. Вариации морфогенеза в конечном счете ведут к необозримому индивидуальному разнообразию людей. Выполнение морфогенетической программы начинается с оплодотворения, интенсивно продолжается во внутриутробном периоде, а затем в детстве и даже во взрослом состоянии.

Пренатальный период можно разделить на преэмбриональную, эмбриональную и плодную (фетальную) стадии. В табл. 3.1 представлены временные характеристики основных событий эмбрио- и фетогенеза, которые помогают врачу в правильной интерпретации внутриутробного нарушения развития.

Морфогенез на эмбриональной стадии проявляется в установлении краниокаудальной и дорсовентральной осей. Клеточная агре-

Таблица 3.1. Основные события в пренатальном развитии человека

гация и дифференциация ведут к образованию тканей и органов. На плодной стадии развития происходят быстрый рост и развитие органов.

Хотя сведения о генетических факторах, определяющих эмбриогенез, быстро пополняются, все же они недостаточны. Гены, ответственные за «оркестр» морфогенеза, особенно органогенеза, многообразны: транскрипционные факторы ДНК, ростовые факторы и сигнальные молекулы, лиганды, гены сигнальных путей трансдукции, белки внеклеточного матрикса, энзимы.

Многие вопросы генетического контроля морфогенеза первоначально были изучены на экспериментальных животных. Идентифицированы многие гены и генные семейства, играющие важную роль в раннем развитии. Гены эмбрионального развития человека гомологичны по нуклеотидным последовательностям генов у дрозофилы и других видов. Большинство этих генов ответственны за выработку белков, называемых транскрипционными факторами. Они контролируют транскрипцию РНК с ДНК путем связывания специфических регуляторных последовательностей ДНК, образующих комплексы, которые начинают транскрипцию с помощью РНКполимеразы.

Транскрипционные факторы могут активировать или подавлять экспрессию генов. Важнейшие транскрипционные факторы контролируют многие гены в координации последовательного каскада, включающего такие фундаментальные эмбриологические процессы, как сегментация, индукция, миграция и дифференциация клеток, апоптоз (программированная гибель клеток). Очевидно, эти процессы опосредуются факторами роста, клеточными рецепторами и др.

Несколько семейств эмбриональных генов человека уже подробно изучены на молекулярном и хромосомном уровнях. Они представлены, как правило, кластерами (пучками) в определенном локусе хромосом. Краткая характеристика некоторых из этих семейств приводится ниже.

Гены сегментации у млекопитающих отвечают за контроль право-левой асимметрии, детерминацию полярности в центральной нервной системе и конечностях, в органогенезе и образовании скелета. У человека один из генов этой группы (SHH) играет главную роль в развитии нервной трубки. Потеря функции гена в результате мутации ведет к летальному пороку - развитию голопрозэнцефалии (неполное расщепление переднего мозга на отдельные полушария и желудочки).

Гомеобоксные гены (homeobox - HOX) содержат 180 пар оснований, продукты которых определяют транскрипционные факторы осевой дифференцировки эмбриона. В табл. 3.2 представлены сведения о гомеобоксных генах человека.

Таблица 3.2. Кластеры гомеобоксных генов человека

Установлена линейная корреляция между позицией гена и временной и пространственной экспрессией генов, что говорит об их важной роли в раннем эмбриогенезе.

Мутации в гене НОХ А13 ведут к редкому аутосомно-доминантному синдрому «рука-нога-гениталии» (укорочение I и V пальцев с гипоспадией у мальчиков и двурогой маткой у девочек). Мутации в гене НОХ D13 вызывают также редкий аутосомно-доминантный синдром синполидактилии (вставки дополнительных пальцев между III и IV пальцами, соединенных перепонкой).

Принимая во внимание, что на 39 генах семейства НОХ не обнаружено больше мутаций, обусловливающих синдромы, можно думать, что любые другие мутации в этом семействе ведут к прекращению развития эмбриона на самых ранних стадиях. Трансгенные мыши с мутантными генами НОХ рождаются с множественными пороками развития.

Спаренные гены (paired-box - PAX) кодируют полипептидные последовательности из 130 аминокислот. У человека и мыши обнаружено 9 генов РАХ. Они приводят к аномалиям развития позвоночника, глаз и образования пигмента. Потеря функции генов изза мутации приводит к аномалиям развития. Мутации в гене РАХ 2 (хромосома 10q24) ведет к нарушению развития почки и различных частей глаза (сетчатка, оптический нерв). Синдром Ваарденбурга тип 1 обусловлен мутацией в гене РАХ 3 (хромосома 2q35). Он наследуется по аутосомно-доминантному типу и включает потерю слуха, локальную депигментацию волос и кожи, аномальную пигментацию радужки. Мутации в гене РАХ 6 (хромосома 11р13) ведет к отсутствию радужки (аниридия). При мутации в гене РАХ 8 (хромосома 2q12) наблюдается отсутствие или эктопия щитовидной

железы. Со временем будет выяснена роль и других генов РАХ в эмбриональном развитии человека.

Гены семейства Т-ВОХ (ΙΒΧ) диспергированы в геноме человека по разным хромосомам в виде небольших кластеров. Потеря функции гена ТВХ 3 (хромосома 12) ведет к нарушению развития локтевой кости в сочетании с недоразвитием молочных желез. Мутации в гене ТВХ 5 (хромосома 12) приводит к развитию синдрома Холт-Орама (врожденный порок сердца и редукционные пороки предплечья и кисти разной выраженности).

Гены цинковых пальцев (zinc finger) называются так в связи с тем, что кодируемые ими аминокислотные последовательности (транскрипционные факторы) расположены между двумя отдельными цистеиновыми остатками, образующими комплекс с ионами цинка, похожий на палец.

Транскрипционные белки, содержащие цинковые пальцы, несомненно, играют важную роль в развитии. Например, мутация в гене этой группы, локализованном на хромосоме 7 и обозначенном GLI 3, приводит к развитию цефалополисиндактилии Грейга с аномалиями черепа и рук (дополнительные и/или сросшиеся пальцы). Мутации в локусе хромосомы 11 приводят к нарушению развития почек и половой дифференцировки (синдром Дениса-Дри- ша).

Мутация в гене ZIC 2 ведет к развитию голопрозэнцефалии, а в гене ZIC 3 - к дефектам латерализации (аномалии расположения непарных органов - сердца, печени, селезенки).

Транскрипционные факторы семейства SOX обнаружены в спинном и головном мозге плода. Детально их функция еще не выяснена, хотя уже известна их локализация в хромосомах (SOX 2 - хромосома 3; SOX 3 - хромосома Х; SOX 4 - хромосома 6). Описан ген SOX 9 (хромосома 17q), мутации в котором ведут к кампомелической дисплазии. Мутации в гене SOX 10 на хромосоме 22 обусловливают редкую форму синдрома Ваарденбурга с высокой частотой у этих пациентов болезни Гиршпрунга.

Семейство генов FOX (forkhead box) является группой транскрипционных факторов, регулирующих процессы развития (определение оси тела и развитие тканей из всех 3 зародышевых листков). В этой большой группе в геноме человека уже обнаружено 8 кластеров генов, кроме того 20 генов разбросаны по всему геному. У человека мутации в генах FOX ведут к серьезным нарушениям развития, как установлено для 9 генов этой группы (табл. 3.3)

Таблица 3.3. Фенотипы, характерные для мутаций в генах FOX человека

Наряду с генами транскрипционных факторов, активирующих и репрессирующих гены, существенную роль в эмбриогенезе играют гены сигнальной трансдукции, определяющие клеточное деление, миграцию и дифференцировку клеток. Мутации в них ведут к аномалиям развития в эмбриональном периоде и к раковой прогрессии в постнатальном периоде. Например, мутации в генах рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) ведут к краниосиностозным синдромам (Пфейфера, Апера, Крузона, Джексона-Вейсса) или к скелетной дисплазии (ахондроплазии, гипохондроплазии, танатофорная дисплазия).

За 10 лет изучения генов эмбрионального развития установлена большая роль их в нормальном развитии и болезнях. Можно полагать, что дальнейший прогресс в этой области позволит определить генетически обоснованные подходы к лечению многих болезней человека.

Классификация и этиология врожденных пороков

Классификация врожденных пороков развития затруднена из-за многообразия их форм и сочетаний, исчисляющихся тысячами. Наиболее объективными критериями классификации являются локализация и этиология пороков.

Врожденные пороки развития подразделяют на изолированные (в одном органе, например стеноз привратника), системные (в пределах одной системы органов, например хондродисплазии), множественные (в органах двух систем и более).

Синдромом множественных врожденных пороков развития называют такие сочетания пороков, при которых очевидна их этиологическая и патогенетическая связь и клинически очерчена морфологическая картина. Множественные аномалии, которые являются каскадом одного первичного нарушения, называют последовательностью (не причинная, а патогенетическая связь). Если множественные аномалии в определенных сочетаниях появились неслучайно у нескольких больных, то говорят об ассоциациях.

Этиология врожденных пороков развития может быть наследственной, экзогенной и мультифакториальной (многофакторной).

Наследственно обусловленные врожденные пороки развития возникают либо при генных мутациях, эффект которых проявляется в виде эмбрионального дисморфогенеза, либо при хромосомных и геномных мутациях (хромосомные болезни). Мутации в определенных локусах могут нарушать процесс морфогенеза в эмбриональном и постэмбриональном периодах. Этому есть многочисленные доказательства, полученные в экспериментальной генетике и клинико-генетической практике. Нарушения морфогенеза (дисморфогенез) могут быть выражены в разной степени и различаться по специфичности. Мутации в определенных локусах ведут к наследственным синдромам врожденных пороков развития.

В результате интенсивного развития генетических технологий и применения их для изучения некоторых этапов эмбриогенеза челове-

ка установлена молекулярно-генетическая природа многих изолированных и синдромальных форм врожденных пороков. В табл. 3.4 приведены примеры таких генов. Выше были упомянуты несколько генов, определяющих синтез транскрипционных факторов, мутации в которых также ведут к наследственным синдромам.

Таблица 3.4. Фенотипы, характерные для мутаций в генах FOX человека

Как видно из табл. 3.4, генетические нарушения морфогенеза могут затрагивать любые системы. Большинство этих мутаций являются вновь возникшими. Классификации генов, нарушающих морфогенез, еще нет.

Экзогенно обусловленные пороки развития становятся следствием действия тератогенных факторов в эмбриональном периоде, когда осуществляется органогенез. Механизм их действия во многом неясен. Тератогены могут оказывать цитоповреждающее действие, вызывать нарушение дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации (генетические соматические повреждения). Хорошо доказано тератогенное действие ионизирующей радиации, лекарственных веществ (талидомид, стрептомицин, гидантоин, варфарин, вальпроевая кислота, аминоптерин, стероидные гормоны и др.), никотина и алкоголя, недостаточного питания (дефицит витаминов и микроэлементов), биологических факторов (краснуха, цитомегалия). Синдромы, вызываемые тератогенами, имеют специфические наборы признаков дизморфогенеза, поэтому их выделяют в самостоятельные нозологические формы (гидантоиновый, краснушный синдромы, алкогольная эмбриофетопатия).

Чувствительность зародыша человека наибольшая в конце 1-й - начале 2-й недели гестации и между 3-й и 6-й неделями. Эти два срока называют критическими периодами развития.

Промежуток времени, в течение которого повреждающий фактор может вызвать в органе развитие порока, называют тератогенным тер-

минационным периодом. Чувствительность закладок разных органов к действию экзогенных факторов в разные сроки пренатального онтогенеза сильно различается (рис. 3.5). Из рис. 3.5 видно, что раньше других органов и систем нарушается развитие центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. Выраженные врожденные пороки развития всех органов формируются в первые 7-8 нед пренатального развития.

В экспериментах на животных под влиянием тератогенов получены пороки развития, сходные с наследственными. Их называют фенокопиями. Однако в клинической практике достоверных случаев фенокопий врожденных пороков развития генной или хромосомной этиологии не описано.

Мультифакториальными врожденными пороками развития называют такие пороки, которые вызваны совместным действием наследственных и экзогенных факторов, причем ни один из них сам по себе не является причиной порока.

Относительный вклад разных этиологических факторов в возникновение врожденных пороков развития можно оценить лишь в общей форме. Согласно данным разных авторов, генетически обусловленные формы (генные и хромосомные) составляют примерно 20-30% всех врожденных пороков развития, мультифакториальные - 30-40%, экзогенные (тератогенные) 2-5%, случаи неясной этиологии - 25-50%.

В зависимости от стадии онтогенеза, на которой действовал патогенный фактор, врожденные пороки развития бывают следствием гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий.

Такие состояния, когда в гаметах есть мутации, нарушающие нормальное развитие организма, называются гаметопатиями. Этим термином обозначают также и аномалии гамет ненаследственной природы, которые приводят к нарушению оплодотворения или гибели зиготы. Все врожденные наследственные пороки развития - следствие гаметопатий.

Пороки, возникающие в результате поражения бластоцисты, называют бластопатиями. Следствием бластопатий являются такие пороки развития, как циклопия, сиреномелия, а также мозаичные формы хромосомных и, реже, генных болезней.

Эмбриопатии -нарушение развития зародыша (эмбриона). В строгом смысле этого слова все врожденные пороки развития независимо от этиологии являются эмбриопатиями, поскольку именно в эмбриональном периоде происходит формирование органов. Однако к эмбриопатиям целесообразно относить лишь пороки тератогенной при-

Рис. 3.5. Тератогенные терминационные периоды для разных органов.

роды, т.е. те пороки, которые возникают в результате действия повреждающего фактора в период от 15-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели внутриутробного развития.

Пороки или аномалии, возникающие на плодной (фетальной) стадии развития, называются фетопатиями. Они возникают в результате воздействия повреждающих (тератогенньгх) факторов в период от 9-й недели внутриутробного развития до родов. К фетопатиям относятся нарушения развития плода, вызванные интоксикацией у матери (диабетическая, алкогольная, инфекционная). В плодном периоде действие тератогенных факторов формирует в основном функциональные нарушения.

Антропометрия

Важным методом при обследовании больного с клинико-генетической точки зрения является антропометрия. Нарушения роста скелета (замедление или ускорение, избыточность или недоразвитие в целом), диспропорциональность отдельных частей скелета создают специфические антропометрические и визуальные характеристики наследственных болезней. Приведем несколько примеров. Высокий рост (более 180 см), определяемый в основном длиной нижних конечностей, длинные руки, длинные пальцы (арахнодактилия), долихостеномелия указывают на синдром Марфана. Укороченные конечности по сравнению с длиной туловища, запавшая переносица указывают на ахондроплазию. Уменьшение черепа (микроцефалия) - симптом многих наследственных болезней.

Для диагностики наследственных болезней полезны показатели роста, массы тела, телосложения, длины конечностей (иногда их отдельных частей), окружности груди и черепа, а также соотношение сагиттального и латерального размеров черепа. Все эти данные сравнивают с кривыми распределения в популяции. Антропометрические показатели у лиц с наследственной болезнью, имеющих нарушения роста и развития, выходят за пределы допустимых вариаций (перцентилей).

Признаки дизморфогенеза в диагностике наследственной и врожденной патологии

Многочисленные признаки дизморфогенеза или пороки развития являются составной частью многих наследственных и врожденных болезней. Они встречаются практически во всех системах и имеют весьма разнообразные проявления. Некоторые представления об их

видах и числе можно найти в словаре признаков дизморфогенеза (см. Приложения). Большинство признаков дизморфогенеза нарушают функцию того органа, к которому они относятся (кожа, глаза, нёбо, конечность и т.д.), хотя несколько десятков признаков функцию не нарушают. Это микроаномалии развития, или врожденные морфогенетические варианты, они выходят за пределы нормальных вариаций, но не нарушают функцию органа (в отличие от врожденного порока развития). Они являются неспецифическими признаками эмбрионального дизморфогенеза и отражают либо небольшие отклонения в гомеостазе развития, либо наследственную патологию, либо отклонения, вызванные тератогенными факторами. Врожденные морфогенетические варианты встречаются и у здоровых людей, но несколько признаков требуют более внимательного обследования больного на предмет врожденной или наследственной патологии.

Поскольку любое нарушение морфогенеза имеет диагностическую значимость, необходимо внимательно осмотреть больного для выявления признаков дизморфогенеза.

Ниже приводится перечень наиболее распространенных признаков пре- и постнатального дизморфогенеза, оценка которых необходима для дифференциальной диагностики наследственных синдромов и болезней. Часть из них представлена на рис. 3.6-3.56. На каждом рисунке, как правило, можно видеть не один, а несколько признаков дизморфогенеза.

Признаки дизморфогенеза

1. Кожа: ангиомы, телеангиэктазии, венозная сеть, пигментные пятна, депигментация, темно-коричневые веснушки (более 20), гипертрихоз, гирсутизм, липомы, фибромы, келоидные рубцы, повышенная растяжимость, складчатость, вялость (рис. 3.6), нарушение потоотделения, гиперкератоз (рис. 3.7).

2. Подкожная жировая клетчатка: избыточное отложение, уменьшенное количество.

3. Мышцы: гипертрофия, гипотрофия, аплазия.

Рис. 3.6. Складчатая вялая кожа (девочка 6 лет) (cutis laxa - кожа вялая).

Рис. 3.7. Гиперкератоз (ихтиозоформная эритродермия).

4. Волосы: сухие, редкие, шерстистые (см. рис. 3.8); алопеция (тотальная, гнездная), седая прядь над лбом (см. рис. 3.9), «мыс вдовы», низкий рост волос на лбу или на шее.

5. Череп: гидроцефалия (см. рис. 3.10), микроцефалия, макроцефалия, брахицефалия, долихоцефалия, тригоноцефалия, акроцефалия (см. рис. 3.11), выступающий лоб, выступающий затылок (см. рис. 3.12), плоский затылок.

6. Ушные раковины: анотия, макротия (см. рис. 3.13), микротия (см. рис. 3.14), деформированные, низко расположенные (см. рис. 3.11), оттопыренные, отклоненные назад (см. рис. 3.12), завитки со сглаженным упрощенным рисунком (см. рис. 3.15), пре-

Рис. 3.8. Шерстистые волосы (синдром скрученных волос и глухоты).

Рис. 3.9. Седая прядь волос (синдром Ваарденбурга).

Рис. 3.10. Гидроцефалия (синдром Х-сцепленной гидроцефалии).

Рис. 3.11. Акроцефалия, широкая переносица, низко расположенные уши, большие щеки, короткие глазные щели, короткая шея (акроцефалополисиндактилия, или синдром Карпентера).

душные фистулы (см. рис. 3.16), предушные папилломы (см. рис. 3.17).

7. Лицо: плоское, круглое, треугольное, вытянутое, грубые черты (см. рис. 3.18).

8. Область глаз и глаза: антимонголоидный (см. рис. 3.19) и монголоидный (см. рис. 3.20) разрез глаз, эпикант (см. рис. 3.21), телекант (см. рис. 3.21), гипертелоризм (см. рис. 3.22), гипотелоризм, птоз (см. рис. 3.23), блефарофимоз, косоглазие (см. рис. 3.24), микрофтальм, экзофтальм, короткая глазная щель, двойной или тройной ряд ресниц, колобома радужки, гетерохромия радужек, голубые склеры, телеангиэктазии (см. рис. 3.25), миопия, гиперметропия, синофриз (см. рис. 3.26).

9. Hoc: короткий, клювовидный, седловидная переносица (см. рис. 3.27), широкая плоская переносица (см. рис. 3.11), плоские крылья носа, открытые вперед ноздри (см.

рис. 3.28).

Рис. 3.12. Выступающий затылок, низко посаженные и отклоненные назад ушные раковины (трисомия 18).

Рис. 3.13. Макротия и другие аномалии (синдром Коэна).

Рис. 3.14. Микротия, микрогнатия, макростомия (врожденная аномалия неясной этиологии).

Рис. 3.15. Упрощенная форма завитка и утолщенный противозавиток (дистрофическая дисплазия).

Рис. 3.16. Предушная фистула, отсутствие мочки уха, гипертелоризм (синдром «кошачьего глаза» - патология хромосомы 22).

Рис. 3.17. Предушные папилломы (разные формы врожденных нарушений слуха).

Рис. 3.18. Грубые черты лица (маннозидоз).

Рис. 3.19. Антимонголоидный разрез глаз, птоз, короткая шея (синдром Нунан).

Рис. 3.20. Монголоидный разрез глаз (синдром Грейга).

Рис. 3.21. Телекант, эпикант, плоская переносица; открытые вперед ноздри (синдром Элерса-Данло-Русакова).

Рис. 3.22. Гипертелоризм, птоз, низко посаженные деформированные ушные раковины (синдром Аарского)

Рис. 3.23. Птоз, косоглазие, оттопыренные, низко посаженные ушные раковины с упрощенным рисунком, маленький рот (синдром Халлермана-Штрайфа).

Рис. 3.24. Косоглазие.

Рис. 3.25. Телеангиэктазии склеры (атаксия-телеангиэктазия).

Рис. 3.26. Синофриз (синдром Корнелии де Ланге).

Рис. 3.27. Седловидная переносица, антимонголоидный разрез глаз (синдром Пфайфера).

Рис. 3.28. Открытые вперед ноздри, короткий нос, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, широкая переносица (синдром Аарскога).

Рис. 3.29. Длинный фильтр, короткий нос с недоразвитыми крыльями, микрогения, низко посаженные уши (диабетическая эмбриопатия).

Рис. 3.30. Макрогения (синдром Х-сцепленной умственной отсталости).

10. Фильтр: длинный (см. рис. 3.29), короткий, плоский, глубокий.

11. Челюсти: прогения, ретрогения, макрогения (см. рис. 3.30) и микрогения (см. рис. 3.31), микрогнатия и макрогнатия.

12. Губы и полость рта: макростомия и микростомия (см. рис. 3.23); губы тонкие, толстые; нёбо плоское, высокое, арковидное, готическое, расщелина нёба (см. рис. 3.32); раздвоение язычка; макроглоссия (см. рис. 3.33) и микроглоссия, короткая уздечка языка, множественные уздечки губ.

13. Зубы: неправильное расположение, неправильная форма, врожденный избыток или врожденное отсутствие одного или нескольких зубов, гипоплазия эмали, диастема (верхняя, нижняя) (см. рис. 3.34), тремы (см. рис. 3.35).

14. Шея: короткая (см. рис. 3.19), длинная, кривошея, крыловидные складки, низкая линия роста волос.

15. Грудная клетка и туловище: долихостеномелия, воронкообразная, киле-

Рис. 3.31. Микрогения, крупные ушные раковины (синдром Сми- та-Лемли-Опица).

Рис. 3.32. Расщелина нёба (врожденный порок как следствие противосудорожной терапии беременной).

Рис. 3.33. Макроглоссия (синдром Беквита-Видемана).

Рис. 3.34. Верхняя и нижняя диастема (распространена среди нубийцев Египта).

Рис. 3.35. Тремы - широкие промежутки между зубами (изолированный надклапанный стеноз аорты).

видная (см. рис. 3.2), добавочные соски (полителия) (см. рис. 3.36), гипертелоризм сосков, сколиоз, лордоз, кифоз, пилонидальная ямка (см. рис. 3.37).

16. Конечности: укороченные, удлиненные, вальгусная деформация (Х-образные) или варусная деформация (О-образные) (см. рис. 3.38), полидактилия (преаксиальная и постаксиальная) (см. рис. 3.39, 3.40), олигодактилия (см. рис. 3.41), брахидактилия (см. рис. 3.42), укорочение отдельных пальцев (см. рис. 3.43, 3.44), арахнодактилия, синдактилия (см. рис. 3.45, 3.46), клинодактилия (см. рис. 3.47), камптодактилия (см. рис. 3.48), широкий I палец, гипоплазия I пальца, трехфаланговый I палец кисти (см. рис. 3.49), конусовидная форма пальцев (см. рис. 3.50), попереч-

Рис. 3.36. Полителия (добавочный сосок) (встречается при частичной трисомии 12).

Рис. 3.37. Пилонидальная ямка (встречается при разных хромосомных и генных синдромах, а также при диабете у матери).

Рис. 3.38. Варусная деформация нижних конечностей; гипертелоризм сосков (гипофосфатемия или витамин D-резистен- тный рахит).

Рис. 3.39. Полидактилия преаксиальная.

Рис. 3.40. Полидактилия кисти и стопы постаксиальная (синдром Смита- Лемли-Опица).

Рис. 3.41. Олигодактилия кистей и стоп, гипоплазия отдельных пальцев и ногтей (постаксиальный акрофациальный дизостоз).

Рис. 3.42. Брахидактилия (тип А1).

Рис. 3.43. Укороченные I пальцы стоп, гипоплазия ногтей (синдром Вольфа-Хиршхорна - делеция хромосомы 4р).

Рис. 3.44. Короткие пальцы стопы, короткие ногти, широкий I палец, сандалевидная щель (периферический дизостоз).

Рис. 3.45. Синдактилия кожная (синдром Аарскога).

Рис. 3.46. Синдактилия II-III пальцев стоп разной выраженности (аминоптериновый синдром).

Рис. 3.47. Клинодактилия (синдром трисомии 9).

Рис. 3.48. Камптодактилия II пальца правой кисти и III пальца левой кисти (вальпроевый синдром).

Рис. 3.49. Трехфаланговый I палец кисти (анемия и трехфаланговые I пальцы).

Рис. 3.50. Конусовидные пальцы (аминоптериновый синдром).

ная ладонная складка (см. рис. 3.51), сиднеевская складка, одна складка на V пальце кисти, глубокая складка на стопе (см. рис. 3.52), сандалевидная щель на стопе, полая стопа, конская стопа, косолапость, плоскостопие, переразгибание суставов, гемигипертрофия (см. рис. 3.4), подколенная складка (см. рис. 3.53).

Рис. 3.51. Четырехпальцевая поперечная («обезьянья») ладонная складка (часто встречается при хромосомных и генных болезнях, а также у 2-4% здоровых людей).

Рис. 3.52. Глубокая складка на стопе (трисомия 8, мозаичная форма).

Рис. 3.53. Подколенная складка (синдром подколенного птеригиума).

Рис. 3.54. Гипоплазия концевых фаланг (брахидактилия, тип Д).

Рис. 3.55. Гипоплазия концевых фаланг и ногтей (гидантоиновый синдром).

Рис. 3.56. Шалевидная мошонка (синдром Аарскога).

17. Ногти: широкие, короткие (см. рис 3.54), вогнутые, аплазия, гипоплазия (см. рис. 3.55), дистрофия, «часовые стекла».

18. Мочеполовая система: крипторхизм, гипоспадия, шалевидная мошонка (см. рис. 3.56), увеличенный клитор.

Течение беременности

На наследственную или врожденную патологию тератогенной природы может указывать нарушение течения беременности и пренатального развития плода.

Угроза прерывания беременности, мало- и многоводие, малая подвижность плода могут быть признаками врожденных и наследственных болезней плода.

Например, ограничение движений плода в матке бывает при артрогрипозах, гетерогенной генетической этиологии.

При задержке внутриутробного развития или пренатальной гипоплазии размеры и масса плода или новорожденного не соответствуют гестационному сроку. Это состояние обобщенно отражает неблагополучие пренатального периода развития и требует дифференциальной диагностики наследственной патологии.

Возможные причины задержки внутриутробного развития: хромосомные аномалии, генные мутации (например, семейная дизавтономия, синдромы Корнелии де Ланге, Дубовица и др.), хронические инфекционные заболевания плода (цитомегалия, врожденная краснуха, сифилис), радиационное поражение, многоплодная беременность, аплазия поджелудочной железы у плода. Развитие плода может задерживаться также под влиянием некоторых факторов материнского организма (токсикоз, курение, гемоглобинопатия и др.).

Внутриутробную задержку развития необходимо отличать от генетически обусловленных малых размеров плода (врожденная гипофункция щитовидной железы, различные формы наследственной карликовости).

При некоторых наследственных болезнях происходит избыточное развитие в пренатальном периоде (внутриутробная макросомия). Дети с синдромами Сотоса, Беквита-Видемана, диабетической фетопатией рождаются с повышенной массой тела.

Клинико-генеалогический метод

Генеалогия в широком смысле слова - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью клинического обследования.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Его широко применяют для установления наследственного характера признака, при определении типа наследования и пенетрантности гена, при анализе сцепления генов и картировании хромосом, изучении интенсивности мутаци-

онного процесса, расшифровке механизмов взаимодействия генов, в целях медико-генетического консультирования.

Эмпирические наблюдения родословных с наследованием патологических признаков известны давно. Например, в Талмуде отражено понимание сцепленного с Х-хромосомой наследования гемофилии. В середине XVIII века П. Мопертюи описал наследование доминантного признака полидактилии и правильно проанализировал расщепление признака в потомстве. В начале XIX века Дж. А- дамс на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. Несколько врачей подробно разобрались в наследовании гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие попытки анализа родословных можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода, которое закончилось в начале XX века, вскоре после рождения генетики как науки. С этого времени генеалогический метод широко использовали в генетике человека и медицинской генетике. Его дальнейшее усовершенствование шло по линии как составления родословных, так и (особенно) разработки методов статистического анализа данных. Метод находил все более широкое применение в клинической генетике и в генетике человека (изучение мутационного процесса, сцепления генов и др.).

Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

Составление родословной

Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первым попавшее в поле зрения исследователя. Пробанд - это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд - один и тот же человек. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сестры). Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше использовать термин «род».

Обычно родословную собирают по одному или по нескольким признакам. Чисто технически ее нельзя составить по всем известным при-

знакам, да в этом и нет надобности. Врач всегда интересуется какимто конкретным заболеванием или признаком либо несколькими дополнительными признаками, сопутствующими основному.

В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно, конечно, стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая легкая, как может показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это влечет за собой неточность получаемых сведений и, следовательно, неточность родословной в целом.

Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом ее члене с точной характеристикой его родства с пробандом (легенда родословной). В дальнейшем для наглядности (или при публикации) родословную изображают графически. Для этого обычно пользуются стандартными символами (рис. 3.57). Перечислить все обозначения невозможно. Если рассматриваемых признаков в родословной много, то можно прибегать к буквенным или штриховым различиям внутри символов. Изображение родословной обязательно сопровождается описанием обозначений. Пример составления родословных приведен на рис. 3.58.

Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз, обычно слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения (весь ряд) последовательно слева напра-

Рис. 3.57. Символы, используемые при составлении родословных.

1 - лицо мужского пола;

2 - лицо женского пола; 3 - пол неизвестен; 4 - брак; 5 - родственный брак; 6 - сибсы; 7 - монозиготные близнецы; 8 - дизиготные близнецы; 9 - выкидыш; 10 - аборт; 11 - мертворожденный; 12 - бездетный брак; 13 - гетерозиготная носительница мутантного гена в Х-хромосоме; 14 - умершие; 15 - пробанд.

Рис. 3.58. Пример родословной. Обозначения стандартные (см. рис. 3.57).

а - больные диабетом; б - больные нейрофиброматозом; в - лично обследованные.

во. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождений. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например II-2, III-8. Супругов членов родословной можно обозначать тем же номером, но со строчной буквой вслед за цифрой, если супруги кровно не связаны с членами родословной. Если супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно его вообще не изображать. Внесение такого значка в родословную не дает никакой информации, но затрудняет восприятие основной части родословной. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один горизонтальный ряд. «Подвешивание» символов между рядами поколений - довольно грубая ошибка.

Если родословная очень обширная, то разные поколения располагают не горизонтальными рядами, а концентрически (рис. 3.59).

При применении генеалогического метода в родословной важно отмечать обследованных на наличие признака (можно использовать сведения из объективного источника, например из истории болезни) и необследованных, сведения о которых почерпнуты из ответов пробанда или родственников, а также из анкет. Грубая ошибка - искусственное укорочение звеньев родословной

Рис. 3.59. Большая родословная с концентрическим расположением поколений.

а - больные гемоглобинозом Е; б - больные талассемией; в - больные гемоглобинозом Е и талассемией.

из-за трудностей обследования лиц II и III степеней родства, особенно если не указывается, у кого из членов родословной действительно не было родственников, а у кого сведения не собраны.

Получить сведения о родственниках непросто. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, они не-

редко скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, открывают их у родственников супруга, стараясь свалить вину за болезнь ребенка на отца.

Для получения семейных сведений можно применять анкетирование. При правильном перечне вопросов и доступности формулировок для понимания членами семьи, не имеющими медицинского образования, анкетирование дает достаточно полную информацию. Очень важно провести личный осмотр и дополнительное обследование родственников больного, если это необходимо. При сборе семейного анамнеза желательно использовать и другие источники медицинской и генеалогической информации (выписки из истории болезни, домовые книги, церковные записи и т.д.).

Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится в случае подозрения на наследственную болезнь при первичном клиническом осмотре. Обследование членов семьи должно быть подробным, в отличие от первичных элементов семейного анализа, которые применяются при любом первичном осмотре больного.

Одна из распространенных ошибок в применении генеалогического метода - ограничение анализа только опросом родственников (или о родственниках). Даже подробного опроса, как правило, недостаточно. Некоторые члены родословной часто нуждаются в полном клиническом, параклиническом или лабораторно-генетическом обследовании (цитогенетическом, биохимическом и т.п.), что требует дополнительных расходов. План такого обследования необходимо тщательно рассмотреть с генетической точки зрения в соответствии с принципом «меньше нельзя, а больше не нужно».

Помощь клинико-генеалогического метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность ее передачи пробанду, то даже при стертой клинической симптоматике у пробанда (что и стало причиной подробного генеалогического обследования) можно установить диагноз данной наследственной болезни.

При тематическом целенаправленном применении клинико-генеалогического метода данные лучше регистрировать в таблице (табл. 3.5).

Из табл. 3.5 видно, что у пробанда имеется отягощенность по злокачественным новообразованиям мочевого пузыря.

Таблица 3.5. Табличный способ регистрации генеалогических сведений

* В данной родословной отмечены сахарный диабет (1), ишемическая болезнь сердца (2), злокачественные новообразования (3), гипертоническая болезнь (4).

Генеалогический анализ

Цель генеалогического анализа - установление генетических закономерностей.

Первая задача при анализе родословной - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе, но прежде всего надо исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то могут родиться несколько детей с врожденными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов (для разных поколений оно

исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни.

После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Для этого используют принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.

Нетрудно понять, что в большинстве случаев простое отношение числа больных детей к числу здоровых даст неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети. Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозигот по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребенке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном - 3/4. Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчеты отношения числа больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю невыявленных семей.

Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепления) болезней или дискретных менделирующих признаков в потомстве требует специальной подготовки. Здесь они излагаться не будут.

Определение типа наследования в конкретной родословной - всегда серьезная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно легкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Если необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, то врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу общей практики надо знать основные критерии разных типов наследования, которые приводятся ниже.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большинство болезней этого типа вызывают такие патологические состоя-

ния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в большинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии (рис. 3.60).

1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.

2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1 : 1.

3. Нормальные дети больных родителей имеют своих нормальных детей.

4. Число больных мальчиков и девочек равное.

5. Больные мужчины и женщины с равной вероятностью передают болезнь своим дочерям и сыновьям.

6. Чем больше болезнь отражается на репродукции, тем больше доля спорадических случаев (новые мутации).

7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот. Доминантно наследуемые состояния имеют полиморфные клинические проявления не только в разных семьях, но и у членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других - лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней - высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описы-

Рис. 3.60. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни (синдром Марфана).

вается нормальным распределением со средним значением 38- 40 лет.

При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижена возможность иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не являются типичными, так же как и тогда, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).

Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса-Данло, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых людей с двумя нормальными аллелями

(рис. 3.61).

При редких аутосомно-рецессивных заболеваниях обычно отмечают следующее:

1. Родители обычно клинически здоровы.

2. Чем больше детей в семье, тем чаще бывает более одного больного ребенка.

Рис. 3.61. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования болезни (синдром Тея- Сакса - GМ2-ганг- лиозидоз).

3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками.

4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).

6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождается 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).

7. Оба пола поражаются одинаково.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни. Однако если родители ребенка являются родственниками, то имеется высокая вероятность аутосомно-рецессивного заболевания. Браки двух гомозиготных людей очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, где у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах. Такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют компаундгетерозиготами.

Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) в основном кровнородственные.

Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Уилсона-Ко- новалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Унаследовав от одного из родителей патологический аллель, женщина является гетерозиготой, а мужчина - гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие (рис. 3.62):

Рис. 3.62. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования болезни (витамин D-резистентный рахит).

1. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин.

2. Больные женщины передают патологический аллель в среднем 50% сыновей и 50% дочерей.

3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y- хромосому.

4. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D- резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если болезнь тяжелая и летальна у гемизигот (синдром недержания пигмента, ротолицепальцевой синдром, синдром Гольтца-Горлина), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

При редко встречающихся болезнях с этим типом наследования женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. они фенотипически нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характеристики болезней этого типа различаются в зависи-

Рис. 3.63. Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования болезни (патология нарушает репродуктивную функцию - миодистрофия Дюшенна).

мости от репродуктивного статуса. Если репродуктивная функция у больных нарушена (мышечная дистрофия Дюшенна-Бек- кера), то родословные имеют следующие характеристики (рис. 3.63):

1. Больные только мальчики.

2. Около 2/3 случаев передается от матерей-носительниц, 1/3 возникает в результате новых мутаций в Х-хромосоме матери.

3. В унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери.

4. Новые мутации являются спорадическими случаями.

5. Сестры больных братьев при унаследованных случаях имеют 50% вероятность быть носителями патологического аллеля.

6. Сестры-носительницы передают ген 50% сыновей (они больны) и 50% дочерей (они носительницы).

7. Здоровые мужчины не передают болезни.

Если репродукция при конкретной болезни не нарушена (гемофилия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), то наследование будет следующим (рис. 3.64):

1. Доля унаследованных случаев более 2/3.

2. Больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей.

3. Все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носительницами.

4. В браке женщины-носительницы с больным мужчиной среди дочерей 50% - больные, 50% - носительницы, среди сыновей 50% - больные, 50% - здоровые.

5. Иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи со случайной гетерохроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем во всех или почти во всех клетках.

Рис. 3.64. Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования болезни (репродукция не нарушена - гемофилия).

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, синдром Гунтера (мукополисахаридоз II типа), синдром Леша-Найена.

Y-сцепленный тип наследования

Долго полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y- сцепленного типа передачи (рис. 3.65).

Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование яичек или сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

Рис. 3.65. Родословная с Y-сцеплен- ным типом наследования признака (оволосение ушной раковины).

Митохондриальная наследственность

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток. В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий. Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), прогрессирующих офтальмоплегиях.

Митохондриальная наследственность имеет следующие признаки (рис. 3.66):

1. Болезнь передается только от матери.

2. Больны и девочки, и мальчики.

3. Больные отцы не передают болезнь ни дочерям, ни сыновьям.

Рис. 3.66. Родословная, иллюстрирующая передачу нейтрального признака через митохондрии (фрагмент ДНК).

Синдромологический подход к диагностике наследственных болезней

В наследственной патологии не существует патогномоничных признаков, один и тот же признак встречается при нескольких или даже при многих формах. Например, деформация грудной клетки в виде воронки или киля бывает не менее чем при 30 наследственных болезнях, искривление позвоночника - более чем при 50 наследственных синдромах. Аномалии почек известны при 30 синдромах.

Гипоплазия или дисплазия ногтей может наблюдаться при 25 различных наследственных болезнях. Люди с этими синдромами часто бывают пациентами отделений сердечно-сосудистой хирургии.

Если внимательно осматривать больного, то можно выявить признаки, существенно облегчающие дифференциальную диагностику. Например, у больного с врожденным пороком сердца нужно тщательно осмотреть руки: укорочение I пальца кисти или 3 фаланги вместо 2 сразу наводит на мысль о доминантно наследуемом синдроме Холт- Орама (или, как его еще называют, синдром «рука-сердце»).

Важное место в диагностике наследственных синдромов или болезней занимает анализ строения лицевой области. Так, резко выступающие надбровные дуги могут быть признаком синдрома фронтометафизарной дисплазии (Х-сцепленная форма остеодисплазии Мелника-Нидлза), а запавшая переносица - мукополисахаридоза или ахондроплазии.

Искривление нижних конечностей - результат не только рахита, как полагали ранее. Оно может быть следствием нарушенного обмена в костях при 25 различных наследственных болезнях. Гипертелоризм позволяет заподозрить один из 50-60 наследственных синдромов.

Большое диагностическое значение имеет осмотр зубов, особенно у молодых людей. Более чем при 20 синдромах наблюдаются изменения зубов: неправильная форма, раннее выпадение, множественный кариес, сверхкомплектность или срастание, врожденное отсутствие резца или клыка. Изменения зубов нередко отмечаются при мукополисахаридозах, синдроме Элерса-Данло, пахионихии и многих других наследственных болезнях.

Умственная отсталость сопровождает многочисленные моногенные болезни (более 700 форм) и большинство хромосомных.

Можно перечислить около 200 внешних симптомов и признаков, которые выявляют при наследственных болезнях без примене-

ния специальных дополнительных методов обследования. Однако чтобы выявить эти признаки, их нужно прицельно искать.

Большинство наследственных болезней встречаются редко (1:100 000 и реже). Однако среди больных какого-либо профиля вероятность обнаружения конкретного вида наследственной патологии существенно увеличивается. Так, больных с синдромом Марфана и гомоцистинурией можно встретить в глазных (высокая миопия) и хирургических (деформация грудной клетки) клиниках. Больные низкого роста чаще наблюдаются у эндокринолога; к ортопедам обращаются пациенты с наследственными деформациями костей и суставов и т.д.

Наследственные формы часто встречаются в практике офтальмологов. Атрофия зрительных нервов наблюдается по крайней мере при 15, катаракты и помутнения хрусталика - более чем при 30 наследственных болезнях. Птоз, косоглазие, нистагм, помутнение роговицы, отслойка сетчатки и т.д. - симптомы многих наследственных болезней, распознавание которых улучшается, если врач знает синдромологию наследственных и врожденных болезней.

Хотя наследственных болезней очень много, их представительство в определенных клиниках ограничено небольшим числом форм, как правило, с более легким течением. Освоение этих форм не представляет трудностей для врача любой специальности; нетрудно изучить и симптомы, на основании которых можно заподозрить синдром.

Параклинические исследования в клинической генетике

Проявления наследственных болезней весьма разнообразны по направленности и глубине изменений многих органов и систем, что обусловлено большим числом и тяжестью нозологических форм. В связи с этим параклинические исследования занимают существенное место в диагностике наследственных болезней.

Уже в самом начале XX века, когда генетика человека еще только получила основы для своего развития, английский врач А. Гаррод применил биохимический анализ мочи для диагностики наследственной болезни обмена веществ - алкаптонурии. В 30-х годах норвежский врач И.А. Феллинг открыл метод диагностики фе-

нилкетонурии на основе реакции мочи с хлоридом железа (если в моче есть фенилпировиноградная кислота, появляется сине-зеленая окраска). Однако широкое применение параклинических методов для диагностики наследственных болезней началось с периода интенсивного развития клинической генетики (50-е годы XX века).

В настоящее время для диагностики наследственных болезней и оценки состояния больного используют клинико-биохимические, гематологические, иммунологические, эндокринологические, электрофизиологические, рентгенорадиологические методы. Более углубленные варианты составили отдельную группу лабораторно-генетических методов (см. главу 8).

Значение параклинических методов для клинической генетики трудно переоценить, но подробно описать их невозможно. Приведем лишь отдельные примеры их использования в диагностических целях. Клинико-биохимические исследования проводят при муковисцидозе, семейной гиперхолестеринемии, фенилкетонурии, болезни Вильсона-Коновалова. Гематологические исследования проводят для подтверждения гемоглобинопатий, первичного гемохроматоза. Эндокринологические исследования назначают при врожденном гипотиреозе, адреногенитальном синдроме, нанизме. Иммунологические исследования необходимы при первичных иммунодефицитах, атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар). Электрофизиологические исследования проводят при нервно-мышечных заболеваниях, многих наследственных болезнях нервной системы. УЗИ обязательно назначают при врожденных пороках внутренних органов, аномалиях половой дифференцировки. Рентгенорадиологические исследования необходимы при диагностике хондродистрофии, нейрофиброматоза.

Компьютерные программы диагностики наследственных болезней

«Охота» за генами и практическая потребность в диагностике многочисленных форм наследственных болезней и врожденных пороков развития невозможны без сравнительного анализа данных литературы. В связи с этим на протяжении последних 20 лет стали создаваться компьютерные информационные базы данных и диагностические программы. Их назначение - ускорить и объективизи-

ровать выбор из множества генетически разнородных, но клинически сходных синдромов и болезней

Генетическая консультация и помощь при наследственных болезнях возможны при точном диагнозе. Поскольку генетические нарушения редки, большинство врачей и даже медицинских генетиков имеют собственный опыт только по нескольким случаям данной болезни. Следовательно, крайне важно знакомство с описанными в литературе случаями. Из-за генетической гетерогенности надо точно определить нозологическую форму, чтобы родители знали величину риска при повторных деторождениях. Базы данных особенно полезны для дифференциальной диагностики.

Каталоги необходимы для практической работы клинических генетиков. Они обеспечивают информацию или служат гидами к информации по диагностике, лечению и генетическому консультированию. Поиски по отдельным словам или комбинациям слов дают перечень форм, в которых появляется слово или комбинация слов. Это хорошее начало в поисках диагноза неясной болезни для правильного лечения и консультирования конкретной семьи.

На рис. 3.67 представлен принцип диагностики с использованием компьютерных программ. Симптомы, выявленные врачом, вводят в компьютер. На их основе осуществляется компьютерный поиск наиболее вероятных диагнозов. После этого врач может обратиться за справкой в базу данных по выбранным диагнозам и получить описание синдрома (или болезни) и даже фотографии больных. Таким образом, врач принимает решение о диагнозе и выбирает способ его верификации, если в этом есть необходимость. В случае, представленном на рис. 3.67, была нужна цитогенетическая верификация.

Несколько зарубежных каталогов и баз данных содержат подробную информацию о наследственных болезнях, генах и хромосомах человека. Авторы этих каталогов и программ - ведущие медицинские генетики V.A. McKusick (США), M. Baraitser, R. Winter (Великобритания), D. Borgaonkar (США), J. Fresal (Франция), A. Schinzel (Швейцария), T.B. Pitt (Австралия).

Приводим краткую характеристику двух наиболее информативных баз данных.

Менделирующая наследственность человека (Mendelian Inheritance in Man. V. A. McKusick, сокращенно - MIM). Интернетовская версия «On-Line Mendelian Inheritance in Man - OMIM» (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) - информационно-поисковая мультимедийная система. Этот каталог генов выдержал уже 15 изданий с 1966 г.

Рис. 3.67. Компьютерная диагностика наследственных болезней.

В текстовом варианте переиздается примерно каждые 2 года. OMIM пополняется ежемесячно, сейчас в нем более 11 000 признаков. Его 3-е издание переведено на русский язык в 1976 г. под названием «Наследственные признаки человека» (М.: Медицина). Каталог рубрифицирован на следующие разделы:

•  Молекулярные дефекты при менделирующих нарушениях (перечень нарушений и перечень продуктов патологических генов).

•  Краткий обзор генетических карт человека (аутосомные, Х- и Y- хромосомные, митохондриальные).

•  Каталог аутосомно-доминантных генов.

•  Каталог аутосомно-рецессивных генов.

•  Каталог Х-хромосомных генов.

•  Каталог Y-хромосомных генов.

•  Каталог митохондриальных генов.

Каждый менделирующий признак имеет шестизначный номер, который сохраняется за ним, даже если обнаружены новые гены. Например, ахондроплазия - MIM (OMIM) 100800, фенилкетонурия - MIM (OMIM) 261600. За названием признака и синонимами следуют лаконичное описание болезни и ее генетика. Статья заканчивается списком наиболее важных источников литературы по теме. Каталог снабжен полным предметным указателем.

Компьютерные версии (CD-ROM или Интернет) позволяют оперативно найти нужную форму, а для некоторых болезней представлены и фотографии больных. Такая конструкция компьютерной версии особенно удобна для практической работы. Каталог В. - МакКьюсика (MIM) очень важен для научных работников, он дает исчерпывающие справки. Через генетические патологические варианты (они легче обнаруживаются) исследователь может заглянуть в генетику нормального признака. Каталоги наследственных менделирующих признаков подобны фотографическим негативам, на основе которых можно воспроизвести позитивную картину генетической конституции человека. Наряду с научным и клиническим значением MIM можно использовать для обучения общей генетике человека и клинической генетике.

Оксфордская медицинская база данных (Oxford Medical Database) для Windows (сокращенно OMD) состоит из двух баз данных: Лондонской базы данных по дизморфологии (London Dysmorphology Database - LDDB) и Лондонской нейрогенетической базы данных (London Neurogenetics Database - LNDB). Адрес в Интернете: http:// dhmhd.mdx.ac.uk/LDDB/lddb.html. Обе базы были созданы M. Baraitser

и R. Winter как инструменты для клинической диагностики врожденных аномалий и нейрогенетических синдромов соответственно.

Базы данных созданы для диагностики и генетического консультирования при сотнях редких синдромов. Оба автора - опытные клинические генетики, система основана во многом на их клинической практике и опыте. Как известно, очень редкие синдромы вызывают наибольшие трудности в диагностике, поскольку с фенотипической точки зрения они не очень хорошо очерчены. Работа с базой данных требует практических навыков, потому что база данных - это больше система для экспертов, чем экспертная система. Она очерчивает границы для опытного клинициста, способного сопоставить важные клинические признаки разбираемого случая и оценить сходство с таковыми, описанными в литературе.

Работа по созданию базы данных началась в 1981 г., впервые была опубликована в 1990 г. как LDDB, а в 1991 г. пополнена как LNDB. Фотобиблиотека введена в 1993 г. Версия для Windows открылась в 1996 г.

Базы данных LDDB и LNDB основаны на сведениях из 1000 журналов и постоянно пополняются. Большинство хромосомных аномалий исключено, поскольку они хорошо диагностируются цитогенетически, но микроделеционные синдромы и дисомии включены.

Система OMD описывает генные нарушения, спорадические случаи и дизморфологические синдромы, вызванные средовыми факторами (дизморфология, неврология или клиническая генетика для диагностики).

В базах данных приведены перечни синдромов, их описание, литература и фотографии. Программа позволяет проводить поиск синдромов по названию и по признакам. В результате поиска система предлагает узкий дифференциально-диагностический ряд заболеваний, фенотипически сходных с описанным случаем.

LDDB содержит информацию более чем о 2300 нехромосомных синдромах с множественными пороками развития.

LNDB включает сведения о 2198 синдромах с наследственными нарушениями центральной и периферической нервной системы.

Некоторое неудобство зарубежных программ - иностранный язык. В связи с этим в ряде научных центров в России создаются русскоязычные программы. Например, в Медико-генетическом научном центре РАМН (сайт в Интернете www.medgen.ru) созданы программы для диагностики наследственных болезней обме-

на веществ (К.Д. Краснопольская и др.), врожденных пороков развития (В.И. Иванов, Л.Я. Левина, Л.М. Константинова и др.). Это удачные программы, проверенные в практике медико-генетического консультирования. Ниже приводится краткая информация о некоторых русскоязычных системах компьютерной диагностики.

СИНГЕН - SYNGEN (синдромы генетические) представляет собой иллюстрированную информационную диагностическую систему примерно по 2000 синдромов врожденных пороков развития человека. По каждому синдрому имеются достаточно полная база данных и библиография. СИНГЕН позволяет компьютеризировать регистрацию пациентов; для стандартизованного описания клинической картины в системе имеется словарь на 1200 терминов. Система осуществляет поиск синдромов по набору симптомов и выстраивает ряд сходных синдромов (диагнозы-кандидаты), дает справочное описание выбранного синдрома из базы данных. Таким образом, СИНГЕН может использовать широкий круг специалистов для дифференциальной диагностики различных синдромов врожденных пороков развития.

ХРОДИС - CHRODYS (хромосомные дизморфии) - информационно-поисковая система по нарушениям развития хромосомной этиологии. Она включает данные о клинической картине каждого больного (более 2000 больных) с моно- и трисомиями. ХРОДИС позволяет выбрать из компьютера характеристику клинической картины пациентов с определенной хромосомной или геномной мутацией, провести поиск описаний синдрома, как он представлен в публикациях. В системе есть цитогенетическая номенклатура и словник терминов, позволяющих формализованно описывать фенотип больного. Система предназначена для врачей-генетиков и научных работников.

МЕДГЕН-2000 - информационно-поисковая диагностическая система, полезная для работы врача-генетика и других специалистов, которые проводят диагностику редких наследственных заболеваний. В ней представлено описание более 4000 наследственных болезней и синдромов. Система позволяет вести поиск диагноза по совокупности клинических признаков и симптомов. На каждую нозологическую форму имеются краткое клиническое описание, список основных диагностических признаков, особенности фенотипа. МЕДГЕН-2000 позволяет осуществлять изолированный поиск как по основным диагностическим признакам, так и по комбинациям симптомов.

Ключевые слова и понятия

Врожденные морфогенетические варианты

Гамето-, бласто-, эмбрио- и фетопатии

Генеалогический анализ

Генетические основы морфогенеза

Значение антропометрии в диагностике

Классификация врожденных пороков развития

Клиническая диагностика наследственных болезней

Критические периоды развития

Области применения генеалогического метода

Особенности клиники наследственных болезней

Параклинические методы в диагностике

Плейотропия (первичная и вторичная)

Последовательности и ассоциации

Пренатальная гипоплазия

Пробанд, сибсы, семья, род

Семиотика наследственных болезней

Синдромологический подход

Тератогенез, тератогены

Тератогенный терминационный период

Термин «синдром»

Типы наследования (критерии)

Фенокопии

Характеристика генеалогического метода Эмбриональный дизморфогенез Этиология врожденных пороков развития

Контрольные вопросы

1. Укажите наиболее верное определение клинико-генеалогического метода:

а) составление родословной с последующим обследованием пробанда;

б) составление родословных;

в) прослеживание передачи наследственных признаков среди родственников одного поколения;

г) прослеживание передачи наследственных признаков среди родствен-

ников больного в ряду поколений.

2. Чем обусловлена прогредиентность наследственных болезней:

а) ростом и старением организма больного;

б) неэффективностью лечения;

в) непрерывностью функционирования мутантных аллелей.

3. Укажите положения, характеризующие аутосомно-доминантный тип наследования:

а) родители больного ребенка фенотипически здоровы, но аналогичное

заболевание встречается у сибсов пробанда;

б) сын никогда не наследует заболевание от отца;

в) заболевание встречается одинаково часто у мужчин и женщин;

г) заболевание передается от родителей детям в каждом поколении.

4. Плейотропия - это:

а) влияние нескольких генов на формирование одного признака;

б) взаимодействие генов с факторами среды;

в) влияние одного гена на формирование нескольких признаков.

5. Наследственной патологии свойственны:

а) ранняя манифестация клинических проявлений;

б) острое течение;

в) вовлеченность в патологический процесс многих органов и систем;

г) прогредиентное течение;

д) широкая распространенность в популяции;

е) резистентность к терапии.

6. Пробанд - это:

а) больной, обратившийся к врачу;

б) здоровый человек, обратившийся в медико-генетическую консультацию;

в) человек, впервые попавший под наблюдение врача-генетика;

г) индивидуум, с которого начинается сбор родословной.

7. Укажите признаки Х-сцепленного доминантного типа наследования:

а) заболевание, одинаково часто встречающееся у женщин и мужчин;

б) сыновья больного отца будут здоровы, а дочери больны;

в) заболевание может прослеживаться в каждом поколении;

г) если больна мать, то вероятность рождения больного ребенка независимо от пола равна 50%.

8. Критические периоды эмбрионального развития:

а) конец 1-й - начало 2-й недели гестации;

б) конец 2-й - начало 3-й недели гестации;

в) 3-6-я неделя гестации;

г) 7-8-я неделя гестации.

9. Врожденный морфогенетический вариант - это морфологическое изменение органа:

а) не выходящее за пределы нормальных вариаций и не нарушающее функцию органа;

б) выходящее за пределы нормальных вариаций, но не нарушающее функ-

цию органа;

в) приводящее к нарушению функции органа.

10. Сибсы - это:

а) все родственники пробанда;

б) дети одной родительской пары;

в) братья и сестры;

г) родственники пробанда, лично обследованные врачом-генетиком.

11. Синдромологический анализ - это:

а) анализ генотипа больного с целью установления диагноза;

б) обобщенный анализ всех фенотипических (клинических) проявлений с целью выявления устойчивого сочетания признаков для установления диагноза;

в) анализ результатов параклинических методов исследования;

г) диагностика заболевания на основе анамнестических данных.

12. Укажите признаки, нехарактерные для аутосомно-рецессивного типа наследования:

а) заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин;

б) у больных родителей могут быть здоровые дети;

в) женщины болеют чаще мужчин;

г) родители больного здоровы;

д) родители являются кровными родственниками.

13. Выберите правильные утверждения:

а) гаметопатии приводят к нарушению оплодотворения или гибели зиготы;

б) к бластопатиям относят мозаичные формы хромосомных болезней;

в) эмбриопатии возникают в результате действия повреждающего фактора в период от 9-й недели внутриутробного развития до родов;

г) фетопатии возникают в результате действия повреждающего фактора в первые дни после рождения.

14. Проявления наследственной патологии:

а) проявления гена или симптомов заболевания у родственников;

б) вовлеченность в патологический процесс нескольких органов и систем;

в) манифестация, строго определенная во времени;

г) вовлеченность в патологический процесс одной системы.

15. Признаки Х-сцепленного рецессивного типа наследования:

а) заболевание наблюдается преимущественно у мужчин;

б) все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носительницами;

в) больные мужчины передают патологический аллель 50% сыновей;

г) сыновья женщины-носительницы будут больны с вероятностью 50%.

16. Термин «врожденный порок» относится к морфологическому изменению органа или части органа:

а) выходящему за пределы нормальных вариаций, но не нарушающему функцию органа;

б) не выходящему за пределы нормальных вариаций и не нарушающему функцию органа;

в) выходящему за пределы нормальных вариаций и нарушающему функцию органа.

17. Признаки митохондриального типа наследования:

а) болезнь передается только от матери;

б) заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин;

в) больные женщины передают заболевание 50% детей;

г) все дети больных отцов здоровы.

18. Информация о происхождении супругов и их родителей из одного или близко расположенных населенных пунктов имеет значение для диагностики болезней:

а) Х-сцепленных рецессивных;

б) аутосомно-рецессивных;

в) аутосомно-доминантных с неполной пенетрантностью;

г) цитоплазматически наследуемых.

19. Выберите правильные утверждения:

а) оксицефалия - это один из вариантов «башенного» черепа;

б) камптодактилия - сгибательная контрактура проксимальных межфаланговых суставов;

в) прогнатия - это нижняя челюсть, выступающая вперед по отношению к верхней;

г) синофриз - это опущенные веки;

д) брахицефалия - это увеличение поперечного размера черепа относительно продольного;

е) эпикант - это сросшиеся брови;

ж) арахнодактилия - это увеличение длины пальцев;

з) микрогнатия - это малые размеры верхней челюсти;

и) гипертелоризм - это опущенные наружные углы глаз; к) фильтр - это кожная крыловидная складка.