Лекции равновесие Фармакология
|
|
|
|
Лекция 83. Противовирусные средства
1. Общее понятие о противовирусных средствах
Учитывая, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, создание противовирусных препаратов является сложной задачей в химиотерапии вирусных инфекций. В процессе размножения вирусы используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, изменяя его определенным образом. В связи с этим трудно избирательно воздействовать на вирус, не повредив при этом клетки макроорганизма.
Направленность действия противовирусных средств различна и касается разных этапов взаимодействия вируса с клеткой:
Р-глобулин, угнетает адсорбцию вируса на клетке и проникновение его в клетку;
мидантан и ремантандин угнетают высвобождение вирусного генома;
гуанидин угнетает синтез "ранних" вирусных белков-ферментов;
зидовудин, ацикловир и видарабин угнетают синтез нуклеиновых кислот;
саквинавир угнетает синтез "поздних" вирусных белков;
метисазон угнетает сборку вирионов.
2. Классификация противовирусных препаратов
А. Классификация противовирусных препаратов по происхождению:
аналоги нуклеозидов - зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин;
производные липидов - саквинавир;
производные адамантана - мидантан, ремантадин;
производные ладолкарболовой кислоты - фоскарнет;
производные тиосемикарбазона - метисазон;
препараты, продуцируемые клетками макроорганизма, - интерфероны.
Б. Распределение противовирусных препаратов в зависимости от направленности их действия.
I. ДНК-содержащие вирусы:
вирус простого герпеса - ацикловир, вилацикловир, фоскарнет, видарабин, трифлуридин;
цитомегаловирус - ганцикловир, фоскарнет;
вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы - ацикловир, фоскарнет;
вирус натуральной оспы - метисазан;
вирус гепатитов В и С - интерфероны.
II. РНК-содержащие вирусы:
вирус иммунодефицита человека - зидовудин, диданозин, зальцитабин, саквинавир, ритонавир;
вирус гриппа типа А - мидантан, ремантадин;
вирус гриппа типов Б и А - арбидол;
респираторно-синцитиальный вирус - рибамидил.
3. Производные пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов
Зидовудин (азидотимидин, ретровир) после поступления в организм фосфорилируется в клетках и превращается в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя тем самым образованию ДНК из вирусной РНК, которая подавляет синтез и-РНК и вирусных белков. Побочные эффекты: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, бессонница, головная боль, миалгия, угнетение функции почек. Применяется при лечении СПИДа.
Также являются ингибиторами обратной транскриптазы ставудин (зерит), диданозин (видекс), зальцитабин (хивид), которые тоже применяются для лечения СПИДа.
В настоящее время синтезированы новые препараты для лечения ВИЧ-инфекции - ингибитора протеаз ВИЧ (аспартат-протеаза ВИЧ). Этот фермент регулирует образование структурных белков и ферментов-вирионов ВИЧ К препаратам этой группы относятся санквинар (инвираза), вирасепт, индинавир, ритонавир.
4. Противогерпетические средства
Ацикловир (зовиракс) - аналог пуриновых нуклеозидов, в клетках фосфорилируется и превращается в трифосфат, ингибирует ДНК-полимеразу вируса. Применяется при герпетических поражениях глаз и гениталий, опоясывающем лишае, цитомегаловирусной инфекции. Побочные эффекты: местное раздражение, поражение почек, энцефалопатия, флебиты, тошнота, рвота, понос.
Валацикловир (валтрекс) отличается от ацикловира большей биодоступностью. Видарабин (аденин арабинозид) действует аналогично, применяется при герпетическом энцефалите и кератоконъюнктивите. Побочные действия: галлюцинации, психозы, тремор, тошнота, рвота, понос, тромбофлебиты.
Для местного применения при герпетической инфекции применяются трифлуридин и идоксуридин. Они угнетают синтез ДНК и применяются при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите.
При цитомегаловирусной инфекции и цитомегаловирусном ретините применяют ганцикловир, угнетающий синтез вирусной ДНК. Побочные эффекты: острый психоз, судороги, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гепатотоксическое действие, аллергические реакции.
Фоскарнет (фоскарвир) - ингибитор ДНК-полимеразы вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом, при простом герпесе и опоясывающем лишае.
5. Противогриппозные средства
Мидантан (адамантина гидрохлорид, амантадин, симметрел) - ингибирует высвобождение в клетке вирусного генома. Применяется для профилактики гриппа типа А. Ремантадин сходен по основным свойствам с мидантаном. Арбидол обладает противовирусной активностью по отношению к гриппу А и В, а также интерфероногенной активностью. Применяется для профилактики и лечения гриппа.
Препарат, оказывающий воздействие на респираторно-синцитиальный вирус, - рибавирин (рибамидил); он также эффективен при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и лихорадке Ласса. Против вируса натуральной оспы эффективен метасазон, который применяют также и при профилактике натуральной оспы.
Оксолин применяется для профилактики гриппа, при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, простом и опоясывающем лишае.
Интерфероны - низкомолекулярные гликопротеиды, вырабатывающиеся клетками макроорганизма при воздействии на них вирусов. Обладают широким противовирусным эффектом. Механизм действия: вызывают образование рибосомами ряда ферментов, ингибирующих и-РНК и нарушающих трансляцию вирусных белков.
Типы интерферонов: альфа-интерферон (лейкоцитарный, IFN-альфа), бета-интерферон (фибробластный, IFN-бета), гамма-интерферон (иммунный интерферон, продуцируемый Т-лимфоцитами, IFN-гамма). В качестве противовирусных средств в основном используют альфа-интерферон (альфа-2В, альфа-2А). Применяется при герпетических кератитах, гранулоцитопении, тромбоцитопении, повышенной утомляемости, эритеме. Обладает противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.
Интерферон бета-1В применяют при рассеянном склерозе; он не излечивает болезнь, но снижает частоту госпитализаций. Полудан - синтетический интерфероноген, применяемый при вирусных заболеваниях глаз.