Статьи Кардиология и кардиохирургия
|
|
|
|
Роль системного воспаления в развитии кардиоваскулярной патологии
… результаты исследований последнего десятилетия не оставляют сомнения в правомерности гипотезы, в соответствии с которой в основе патогенеза атеросклероза, ишемической болезни сердца и острых форм ее клинического течения лежит хроническое воспаление.Возросшее в последнее время количество эпидемиологических исследований позволило установить, что хроническое воспаление является одним из значимых факторов в развитии коронарной патологии и является независимым предиктором ИБС, нарушения мозгового кровообращения, сахарного диабета и общей смертности.
Одним из важнейших результатов данных исследований явился тот факт, что такие маркеры воспаления, как ИЛ-6, С-реактивный белок (СРБ), TNF-α, играют ведущую роль в возникновении атеросклероза и инсулинорезистентности. Реальность воспалительной теории подтверждается обнаружением в крови больных сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) повышенных концентраций маркеров системного воспалительного ответа, из которых наибольшее значение в клинической практике имеет СРБ.
СРБ является одним из наиболее чувствительных маркеров системного воспаления и независимым предиктором развития ИБС. В целом ряде работ было показано, что СРБ способен активировать систему комплемента, индуцировать экспрессию эндотелиоцитами моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 – одного из основных провосполительных хемокинов, а также молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), усиливать поглощение липопротеинов низкой плотности макрофагами.
M. Jarvisalo и соавт. (2002) рассматривают СРБ в качестве одного из участников атерогенеза, реализующего свое действие через индукцию эндотелиальной дисфункции уже в детском возрасте. При проведении ультразвукового доплеровского исследования сонных артерий у здоровых детей оказалось, что умеренное повышение концентрации СРБ сочеталось с достоверным увеличением индекса толщины интима/медиа сонных артерий.
Первые убедительные данные, обосновывающие прогностическую роль СРБ при атеросклерозе, были получены в ходе известного исследования MRFIT: риск инфаркта миокарда и смерти от ИБС повышался в 3 раза в группе пациентов, имевших наиболее высокие концентрации этого протеина.
В исследовании FATE приняло участие 1154 мужчины, не имевшие в анамнезе сердечнососудистой патологии. Повышение содержания СРБ коррелировало с более старшим возрастом, с индексом массы тела, с повышенным систолическим и диастолическим давлением, содержанием холестерина и триглицеридов.
По результатам крупного исследования MONICA, спустя 8 лет от начала наблюдения частота ИБС оказалась на 50% выше в группе пациентов с исходно увеличенным содержанием СРБ в плазме.
W. Koenig предложил критерии стратификации риска развития ССЗ исходя из уровня СРБ в плазме крови: (1) при концентрации менее 1мг/дл риск развития ИБС невелик; (2) средняя величина риска ИБС соответствует концентрациям 1 – 3 мг/дл; (3) риск считается высоким при стойком повышении концентрации СРБ более 3 мг/дл.
Следует подчеркнуть, что прогностической значимостью в отношении болезней, связанных с атеросклерозом, обладают и существенно меньшие концентрации СРБ, чем наблюдающиеся при инфекционных и ревматических заболеваниях, для которых диагностически значимыми считаются величины, превосходящие 10 мг/дл.
Связь ССЗ с хроническим воспалительным процессом предопределила развитие нового направления в терапии, направленного на коррекцию системного воспаления.
Обобщенные данные проспективных клинических исследований свидетельствуют об эффективности фармакотерапии (применение статинов, нестероидных противовоспалительных препаратов), что выражается в снижении концентрации СРБ. В то же время есть многообещающие данные о значимом воздействии на уровень маркеров системного воспаления физической активности, нормализации веса. Так, показано, что длительные физические нагрузки приводят к значимому снижению СРБ, ИЛ-6 и TNF-α. Тот же эффект достигается снижением веса у пациентов с ожирением.
Изучалась эффективность, прежде всего лекарственных средств, патогенетически воздействующих на процессы воспаления: кортикостероидов, НПВС, в том числе аспирина. Известно, что аспирин способен вызывать снижение маркеров воспаления не только в дозах, в которых этот препарат оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие, но и при использовании его в качестве антиагреганта у больных атеросклерозом. Несмотря на убедительную роль воспаления в патогенезе обострений ИБС и прогностическую значимость СРБ, эффективность назначения кортикостероидов при острых коронарных синдромах представляется сомнительной.
С началом использования СРБ в качестве маркера обострения атеросклеротического поражения коронарных сосудов получила развитие гипотеза о существовании иных, помимо антигиперлипидемических, положительных эффектах статинов. Оказалось, что эффективность этого класса препаратов в первичной и вторичной профилактике ИБС основана не только на уменьшении содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в сыворотке крови, но и прямом противовоспалительном действии, позволяющим стабилизировать атеросклеротическую бляшку и, следовательно, обосновывающим целесообразность раннего применения статинов при острых коронарных синдромах.
Из немедикаментозных методов коррекции системного воспаления доказали свою высокую эффективность (1) отказ от курения, (2) нормализация массы тела, (3) регулярные физические тренировки.
Влияние курения на системное воспаление. Курение является одним из важных факторов, стимулирующих процессы образования свободных радикалов, хронического оксидантного стресса и воспаления. Доказано, что хроническое курение стимулирует продукцию острофазовых белков и цитокинов, повышает концентрацию фибриногена, ИЛ-6, СРБ, TNF-α.
В ряде работ было показано, что пассивное курение также повышает уровни ряда маркеров воспаления, непосредственно связанных с развитием атеросклероза. Pahagiotakos (Афинский университет, Греция) проанализировал данные участников проекта ATTICA, популяционного исследования состояния здоровья и питания населения Греции. Было отобрано 3355 взрослых без клинических признаков сердечнососудистой и атеросклеротической патологии. Пассивное курение оценивалось с помощью специального вопросника. Определялись уровни СРБ, фибриногена, гомоцистеина, ХС, ЛПНП и лейкоцитов. среди никогда не куривших 38% мужчин и 33% женщин постоянно подвергались пассивному курению. По сравнению с теми, кто дышал свободным от табачного дыма воздухом, пассивные курильщики (более 3 дней в неделю) имели достоверно более высокие лейкоцитов, СРБ, гомоцитеина, ХС окисленных ЛПНП.
В целом ряде работ продемонстрирована эффективность отказа от курения в снижении уровня маркеров системного воспаления, что ассоциировано со значимым снижением риска заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии.
Таким образом, было показано, что отказ от курения является важной составной частью комплексного лечения системного воспаления и профилактики ССЗ.
Снижение массы тела как эффективный метод противовоспалительной терапии. Висцеральное ожирение – один из важнейших предикторов кардиоваскулярной патологии. Связь избыточной массы тела с высоким уровнем провоспалительных цитокинов во многом объясняется секрецией маркеров воспаления, в частности, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-18, адипозоцитами. Доказано, что секреция маркеров воспаления клетками жировой ткани стимулирует процессы атерогенеза.
В работах Esposito et al. было показано, что снижение веса приводит к снижению концентрации ИЛ-18, а также к значимому уменьшению уровня триглицеридов и ХС. В последующем изучалось влияние компонентного состава тела на уровень СРБ. A. Tchernof et al. определяли уровни СРБ у 161 женщины в постменопаузе, страдающей ожирением. Оказалось, что уровень СРБ прямо зависел от общего содержания жировой ткани организме, определяемой двойной рентген-абсорбциометрией, а также от выявляемого при компьютерной томографии преимущественно абдоминального ожирения. В программе по нормализации веса приняли участие 25 женщин. Средняя потеря массы тела составила 14,5 кг. При этом отмечалось значительное уменьшение содержания общего и абдоминального жира, а также снижение уровня СРБ.
Следовательно, нормализация массы тела у женщин с ожирением с ожирением является методом снижения уровня СРБ и, следовательно, способом уменьшения сердечнососудистого риска.
По данным американских исследователей, влияние диеты на воспаление является ведущим механизмом гиполипидемического действия низкокалорийного питания. По сравнению с контрольной диетой, низкожировая привела к значительному снижению уровней общего ХС, ХС ЛПНП и ЛПВП. Однако выраженность этого эффекта определялась исходными значениями концентрации СРБ. Если она превышала 2,37 мг/л, то гипохолестеринемическое действие диеты на уровни ХС и ХС ЛПНП было минимальным.
Влияние физических упражнений на выраженность системного воспаления. Опубликовано несколько крупных работ по изучению влияния регулярных физических упражнений на уровень СРБ. Так, Geffken показал, что интенсивность физических нагрузок находится в обратной корреляционной зависимости от уровня СРБ. Rohde обнаружил, что все мужчины, занимающиеся физическим упражнениями более 1 раз в неделю, имеют уровень СРБ достоверно ниже, чем те, кто избегает регулярной физической активности. В работах Mattusch продемонстрирована эффективность 9-месячных тренировок, которые привели к снижению уровня СРБ на 31%.
Одним из крупных исследований по изучению влияния на системное воспаление немедикаментозных методов было исследование, проведенное Nisklas et al. Показано, что наибольшее валяние на уровень провоспалительных цитокинов оказывает снижение массы тела и регулярные физические упражнения.
Earl S. Ford и его коллеги проанализировали связь между уровнями СРБ и физической активности у 13748 участников Третьего Национального исследования состояния здоровья и питания населения, проводившегося в 1988–1994 гг. Исследование показало, что по сравнению с людьми, ведущими малоподвижный образ жизни, у лиц, выполняющих легкую, умеренную или интенсивную физическую нагрузку, отношение шансов для повышения концентрации СРБ составляет соответственно 0.98, 0.85 и 0.53. Также была обнаружена прямая положительная связь между уровнем физической активности и концентрацией альбумина сыворотки. Корреляция с содержанием фибриногена и лейкоцитов, напротив, была обратной.