Статьи Кардиология и кардиохирургия
|
|
|
|
Развитие привыкания (толерантности) к нитратам
… привыкание всегда следует отличать от ухудшения эффекта препарата, связанного с изменением течения самого заболевания.Под привыканием, или толерантностью, понимают ослабление эффекта лекарственного средства (ЛС) при регулярном его применении.
То, что эффект нитратов может со временем уменьшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Однако длительное время высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.
Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. так, при регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10 – 20 мг 4 р/сут в течение 1 месяца полная потеря эффекта наступает у 10 – 15% больных со стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60 – 70% больных эффект ЛС существенно уменьшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10 – 15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).
В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. Поэтому при применении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации ЛС в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при приеме лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.
Привыкание к нитратам иногда может развиться очень быстро – в течение нескольких дней или даже часов. Это наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация ЛС. например, нередко при внутривенном ведении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10 -12 часов после начала введения.
Привыкание к нитратам – более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат в организме отсутствует или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6 – 8 часов, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам – метод их прерывистого применения.
Если врач констатирует ослабление эффекта нитрата при его регулярном применении, то он должен в первую очередь исключить связь этого явления с ухудшением течения основного заболевания. Хорошо известно, например, что при появлении нестабильной стенокардии для купирования ангинозных болей больному может потребоваться несколько больше таблеток нитроглицерина, а не одна, как раньше. Когда стенокардия была стабильной. Если врач убеждается, что действие нитрата ослабилось не вследствие прогрессирования заболевания, то он может констатировать развитие привыкания к ЛС.
Для восстановления аффективности лечения можно прибегнуть к следующим действиям:
• увеличить дозу ЛС; как правило, повышение дозы нитрата способствует восстановлению эффекта; однако нередко это приводит к развитию привыкания и к вынужденному увеличению дозы ЛС через некоторое время;
• назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов; этого можно добиться с помощью назначения так называемых донаторов SH-групп (простейшим представителем которых является метионин) или ингибитор АПФ – каптоприла, эналаприла и др.;
• отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальное ЛС с другим механизмом действия (не из группы нитровазодилататоров); отменять нитрат следует постепенно (в течение 2 – 3 дней, чтобы не вызвать появления синдрома отмены; необходимо иметь ввиду, что назначение одного нитрата вместо другого (например, препарата изосорбида динитрата или изосорбида-5-мононитрата вместо препарата нитроглицерина) не может решить проблему, поскольку привыкание развивается ко всем ЛС той группы; после нескольких дней отмены чувствительность к нитратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму.
Естественным надежным способом профилактики развития привыкания к нитратам является их прерывистое назначение, то есть назначение таким образом, чтобы ЛС не действовало постоянно.
Существуют следующие способы прерывистого назначения нитратов:
• применение ЛС эпизодически, только в тех случаях, когда у больного имеется потребность в них; для больных стабильной стенокардией напряжения такой способ предполагает применение ЛС непосредственно перед ситуациями, способными вызвать появление приступа, в частности перед предполагаемыми физическими нагрузками; данный способ приема нитратов называют спорадическим; он удобен и эффективен лишь для больных с относительно нетяжелым течением стенокардии (I или II функционального класса - ФК); для спорадического приема нитратов весьма удобны ЛС, дающие быстрый, выраженный и короткий эффект, например сублингвальные или буккальные лекарственные формы; очень удобны для этих целей аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата;
• назначение нитратов таким образом, чтобы создать эффект в дневное время (то есть когда у больных стабильной стенокардией напряжения имеется потребность в ЛС) и не создавать эффект в ночное время (когда потребность в препарате у больных стабильной стенокардией напряжения отсутствует); для этого можно назначить следующие лекарственные формы нитратов:
- таблетки изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина умеренно пролонгированного действия; их назначают 2 или 3 раза в сутки (утром, днем и вечером) и не назначают на ночь;
- таблетки изосорбида динитрата или изосорбида-5-мононитрата значительно пролонгированного действия; их назначают 1 р/сут в утреннее время; данный способ очень удобен для больного, он позволяет добиться достаточно равномерного ффекта в дневное время; очень важно, что при таком способе приеманитратов не развивается синдром рикошета;
- накожные лекарственные формы нитроглицерина; препарат апплицируют утром и снимают с кожи на ночь; такой способ сопряжен с риском появления синдрома рикошета в ночное время.
Известно, что прием некоторых ЛС вместе с нитратами может способствовать предотвращению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингибиторы АПФ, донаторы SH-групп. Известно также, что регулярное применение диуретиков вместе с нитратами способно уменьшить выраженность развития привыкания к последним.