Статьи Кардиология и кардиохирургия
|
|
|
|
Концепция легкоранимости атеросклеротической бляшки
… и так же как мы не научились управлять действующими вулканами, мы очень далеки от решения проблемы легкоранимости бляшки.В результате большого количества исследований сложилось представление об атеросклерозе как о хроническом вялотекущем воспалительном заболевании, поражающим интиму артерий. Локализация процесса в коронарных артериях встречается наиболее часто. В настоящее время, очевидно, что воспаление присутствует на всех стадиях атерогенеза - в момент формирования начальных изменений, при прогрессировании поражения и развитии осложнений.
Начальные процессы атерогенеза, включающие образование липидного пятна и эволюцию липидного пятна в атеросклеротическую бляшку, протекают длительно, в течение многих лет. На протяжении всего этого периода клинические проявления и симптомы болезни могут отсутствовать. При достижении определенных размеров атерома создает фиксированное сужение просвета сосуда и препятствует увеличению кровотока в ситуациях, когда повышается потребность миокарда в кровоснабжении. В конечном итоге стеноз достигает такой величины, которая становится существенным препятствием для кровотока. Сужение просвета коронарной артерии более чем на 60% может вызывать недостаточное поступление крови к миокарду при возрастании его потребности в кровоснабжении, что в клинике проявляется приступами стенокардии.
Повреждение целостности структуры атеросклеротической бляшки делятся на два типа в зависимости от того, происходит или нет разрушение фиброзной покрышки, отделяющей атероматозное содержимое от поверхностных слоев атеромы. При первом типе разрушения бляшки – эрозии – целостность структуры фиброзной покрышки не нарушается, повреждение ограничивается поверхностными слоями интимы. При втором типе повреждения - «разрыве» - происходит глубокое нарушение целостности структур бляшки, фиброзная покрышка разрушается и атероматозное содержимое вступает в контакт с плазмой крови. Обнаружено большое количество данных, указывающих на то, что именно в результате такого контакта запускается наиболее выраженное тромбообразование, сопровождающееся развитием острого коронарного синдрома. Показано, что причиной инфаркта в 75% случаев является глубокий разрыв бляшки, и только в четверти случаев инфаркт развивается в результате поверхностной эрозии.
Фактические данные, полученные к настоящему времени, позволили сформулировать концепцию, согласно которой атеросклеротические бляшки определенного типа при наличии ряда характеристик имеют высокую степень неустойчивости и легко подвергаются разрушению. Такой тип атеросклеротических бляшек, получивших название легкоранимые, представляет наибольшую угрозу для развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда.
Легкоранимость – стадия или состояние атеросклеротической бляшки, в которой произошел комплекс структурных или функциональных изменений, способствующий повреждению или уже вызвавший повреждение фиброзной покрышки атеромы, в результате чего может произойти или уже произошло образование тромба на ее поверхности.
Разрыв фиброзной покрышки происходит в результате преобладания влияния внешних сил, которые приходятся на атерому, над механическими свойствами покрышки, препятствующими разрыву. Естественно, нельзя исключить спонтанное или самопроизвольное разрушение покрышки в результате действия ряда протеолитических процессов. Как бы то ни было, устойчивость атеросклеротической бляшки к разрыву определяется метаболизмом коллагена, который синтезируется гладкомышечными клетками. Факторы, оказывающие отрицательное влияние на этот процесс, вызывают ухудшение механических свойств фиброзной покрышки.
Показано, что определенный тип цитокинов, а именно гамма-интерферон, выделяемый Т-лимфоцитами, ингибирует выработку коллагена гладкомышечными клетками. С другой стороны, факторы роста TGF-β и PDGF, продуцируемые тромбоцитами, оказывают положительное действие на гладкомышечные клетки – под их влиянием происходит усиление синтеза коллагена. В то же время макрофаги, активированные цитокинами Т-лимфоцитов или модифицированные липопротеидами, выделяют металлопротеиназы и другие эластолитические ферменты, такие как катепсин S и K, которые вызываю т разрушение волокон коллагена, уменьшая толщину и снижая механическую устойчивость покрышки к разрыву. Таким образом, один и тоже процесс, вызываемый эффектом металлопротеиназ, с одной стороны разрушает фиброзную покрышку, с другой стороны - способствует миграции гладкомышечных клеток из медиального слоя в интиму. Все это приводит к тому, что фиброзная покрышка оказывается под динамически изменяющимся влиянием сил, имеющих противоположную направленность.
Все эти процессы усиливаются, когда происходит активация воспалительных процессов. Действительно, данное положение нашло реальное подтверждение: атеросклеротические бляшки, в которых произошел глубокий разрыв с нарушением фиброзной покрышки, содержат гораздо больше макрофагов и Т-лимфоцитов, чем неповрежденные бляшки. Снижение активности воспаления способствует репаративным процессам и стабилизации бляшки. Активация воспаления сопровождается усилением макрофагов и Т-лимфоцитов, что приводит к состоянию «легкоранимости» бляшки и угрозе развития осложнений. Из этого следует очень важный вывод, что состояние легкоранимости бляшки первую очередь обусловлено активностью сосудистого воспаления.
В 1993 г. Davies и соавт. сделали еще одно очень важное наблюдение – в атеросклеротических бляшках, в которых произошли повреждения фиброзной покрышки, содержаться мало гладкомышечных клеток. Это можно объяснить тем, что цитокины, выделяемые Т-лифоцитами, а также непосредственный контакт с этими клетками вызывают гибель гладкомышечных клеток. Исчезновение их из области, в которой произошла активация воспалительного процесса, указывает на потерю источника формирования новых волокон фибрина. Поэтому эти изменения находятся в ряду неблагоприятных последствий, способствующих воспалительному процессу.
При изучении состава атеросклеротической бляшки уже много лет назад установлено, что атеромы различаются по количеству содержащихся в них липидов. Однако, только недавно удалось выявить связь между количеством липидов в бляшке и склонностью к повреждению. Хорошо известно, что наиболее ранимый участок атеромы представляет собой место соединения ядра бляшки со здоровыми отделами сосудистой стенки, получившее название плечо, или «перешеек». Показано, что на этот участок приходится наибольшее напряжение, в его составе содержится большое количество молекул протеогликана. Помимо прочего, легкоранимые бляшки характеризуются тем, что именно в этих участках наблюдается увеличенное содержание липидов, в сочетании с большим количеством макрофагов.
При разрыве бляшки содержимое ядра вступает в контакт с кровью, в результате запускается каскад тромбообразующих процессов. Главным инициатором тромбообразования при повреждении бляшки является тканевой фактор, или тканевой тромбопластин, обладающий сильными коагуляционными свойствами. Тканевой фактор представляет собой мембранный гликопротеин, который присутствует во всех клеточных мембранах, кроме клеток крови. Он нерастворим в воде, его образование усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов и других факторов, в том числе тромбина. Тканевой фактор связывается с фактором VII, образовавшийся комплекс действует как фермент, активируя фактор X, в результате чего образуется фактор Xа. Тромбин, образующийся под влиянием активированных факторов X и V из протромбина, запускает образование фибрина.
Липидное ядро содержит большое количество тканевого фактора. Но, кроме того, в нем имеется коллаген, липиды, фактор фон Виллебранда, которые также участвуют в активации коагуляции. В результате этих воздействий растворимые молекулы фибриногена превращаются в фибрин – главный компонент формирующегося тромба. Помимо фибрина в тромбе находятся тромбоциты и другие клетки крови, которые захватываются формирующимся тромбом.
В стенке нормальных артерий тканевой фактор обнаруживается только в адвентиции, и здоровые эндотелиальные клетки его не продуцируют. Показано, что тканевой фактор экспрессируют гладкомышечные клетки, моноциты и пенистые летки при формировании атеросклеротической бляшки. Высокую тромбогенность ядра связывают в первую очередь с накоплением в нем тканевого фактора, вероятно, за счет секреторной деятельности макрофагов и гладкомышечных клеток. Поэтому выяснение механизмов, регулирующих выработку тканевого фактора этими клетками, имеет большое значение.
Образование тканевого фактора в культуре гладкомышечных клеток стимулируется несколькими соединениями, среди них тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, α-тромбин и ангиотензин II. Многие из этих соединений обнаруживаются в составе атеросклеротической бляшки и связаны с прогрессированием атеросклероза. Кроме того, при атеросклерозе эндотелиальные клетки также способны продуцировать тканевой фактор. Эндотелиальные клетки синтезируют тканевой фактор под влиянием ИЛ-1 и ФНОα, тромбина и напряжения сдвига. Все это свидетельствует о том, что факторы, участвующие в начале развития атеросклеротических изменений и способствующие прогрессированию процесса, отвечают и за накопление в ядре атеросклеротической бляшки тканевого тромбопластина – мощнейшего компонента тромбогененза.
Сильным стимулом образования тканевого фактора является также повреждение стенки сосуда. Показано, что гладкомышечные клетки начинают активно продуцировать тканевой фактор в ответ на сосудистое повреждение. В эксперименте у животных наблюдали, что образование гладкомышечными клетками тканевого фактора инициировало гиперплазию интимы, и наибольшее содержание тканевого фактора в сосудистой стенке приходится на участок, где имелась гиперплазия интимы. Исследование содержания тканевого фактора у больных стабильной и нестабильной стенокардией показало, что при нестабильной стенокардии наибольшее количество тканевого фактора приходится на места максимального скопления макрофагов, тога как при стабильной стенокардии тканевой фактор имеется в участках, где нет клеток. Эти факты свидетельствуют о чрезвычайно важной роли макрофагов (следовательно, элементов клеточного воспаления) при атеросклерозе. Именно клетки воспаления ответственны за выработку металлопротеиназ, уменьшающих толщину и прочность фиброзной капсулы бляшки, и за активацию синтеза тканевого фактора, который при разрушении целостности структуры бляшки вступит в контакт кровью и запустит каскад тромбообразующих превращений.
Среди факторов, предрасполагающих к разрыву, выделяют размер липидного ядра. При его величине более 40% площади сечения атеромы в бляшках легче возникают разрушения. Чем больше липидов, тем мягче консистенция атеромы, следовательно, легче изменить ее форму и фиброзная покрышка быстрее разорвется.
Таким образом, признаками легкоранимой атеросклеротической бляшки, имеющей высокую предрасположенность к повреждению с образованием большого тромба, являются: (1) увеличенное содержание липидов, находящихся в связи с протеогликанами в краевой зоне («перешейке») бляшки; (2) увеличенное содержание макрофагов; (3) небольшое количество гладкомышечных клеток; (4) большая величина липидного ядра.
Все эти данные согласуются с общими представлениями об атеросклеротическом процессе как о воспалительном заболевании. Причем критический его период – разрыв, образование тромба и развитие угрожающих жизни осложнений – вызван усилением активности воспаления. Этому может способствовать дополнительное поступление липидов в участки бляшки с большим содержанием протеогликанов, модификация липидов, образование макрофагами провоспалительных цитокинов и коллагенолитических ферментов, активация Т-лимфоцитов, которые вызывают гибель гладкомышечных клеток, в результате чего снижается образование коллагена, и процесс деструкции начинает преобладать над процессами репарации. Фиброзная покрышка уменьшается в толщине, теряет прочность и под влиянием внешнего напряжения может разорваться.
Методы прямой визуализации легкоранимости атеромы. Коронароангиографическое исследование не позволяет выделить признаки, которые бы указывали на легкоранимость бляшки. В настоящее время активно разрабатываются методы визуализации бляшки с использованием других принципов получения изображения. Все они требуют катетеризации и установки датчика непосредственно вблизи атеромы. Обязательным условием является небольшой размер датчика – менее 1 мм. Наиболее активно изучается 7 методов: коронароангиоскопия, внутрикоронарная ультрасонография (IVUS), внутрикоронарная пальпография, лазерная спектрография, оптическая когерентная томография, внутрисосудистая магниторезонансная томография, внутрикоронарная термография. Все эти методы находятся на стадии научных исследований, и ни один из них не может отвечать требованиям, которые диктует клиническая практика: неинвазивность, информативность и воспроизводимость получаемых изображений. В связи с этим в настоящее время легкоранимость атером в широкой клинической практике остается трудно выявляемым состоянием.
Лабораторная оценка активности сосудистого воспаления. Другой подход выявления легкоранимости бляшки основан на определении косвенных признаков и в первую очередь – на оценке уровня маркеров сосудистого воспаления в крови. К ним отностся белки острой фазы – высокочувствительный С-реактивный белок, сывороточный амилоид А; молеклы адгезии: растворимая межклеточная молекула адгезии (sICAM), растворимая внутриклеточная молекула адгезии (sVCAM) и Е-селектин. Провоспалительные цитокины: интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, интерлейкины 1, 8, 12, гамма-интерферон. В последние годы большое внимание стал привлекать фактор активности макрофагов – неоптерин. Наименее изученным остается вопрос выявления биохимических маркеров, которые бы указывали на деструкцию коллагена в атеросклеротической бляшке.
В настоящее время обнаружено много факторов наличия параллелизма между уровнем в крови маркеров сосудистого воспаления и легкоранимостью атеросклеротической бляшки.
Вполне понятно, что до того момента, пока не произойдет повреждения атеромы и не образуется тромб, который существенно уменьшает просвет артерии, клинические проявления легкоранимости бляшки отсутствуют. Однако установлено, что большинство повреждений, даже глубоких, могут возникать, никак себя клинически не проявляя. Такие повреждения сопровождаются небольшими по величине поверхностными тромботическими наслоениями, способствуя только увеличению размеров атеромы. Установлено, что большие тромбы, уменьшающие просвет артерии и являющиеся причиной развития острого коронарного синдрома, в более чем половине случаев возникают в легкоранимых бляшках небольших размеров. Причем, некоторые из них могут быть гемодинамически незначимыми. Момент повреждения атеромы характеризуется непредсказуемостью. Величина тромба, образующегося при повреждении бляшки, вероятно, зависит от степени активности прокоагулянтных факторов крови и степени тромбогенности липидного ядра атеромы.
Целью лечения является снижение активности воспаления, увеличение прочности фиброзной капсулы, что должно способствовать стабилизации атеромы и устранению риска повреждения.
Показано, что проведение чрескожной баллонной дилатации и установка стента в коронарной артерии ускоряют заживление и укрепляют сосудистую стенку. Поэтому. вероятно, чрескожную баллонную дилатацию можно рассматривать не только как метод устранения фиксированного сужения корорнарной артерии, но и как способ устранения легкоранимости. Однако традиционно данный метод используют для устранения гемодинамически значимых стенозов и его не применяют в отношении небольших сужений, которые могут представлять не меньшую угрозу для развития повреждения и образования тромба.
Имеется большое количество как прямых сидетельств, полученных в эксперименте, так и косвенных, полученных в условях клиники, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) стабилизируют легкоранимую атеросклеротическую бляшку. Действие статинов, вероятно, заключается в уменьшении содержания липидов в бляшке, подавлении активности воспаления, снижении прокоагуляционной активности крови, уменьшении окислительной модификации липопротеидов и других, еще не до конца раскрытых свойствах.
Высказывается предположение, что ингибиторы АПФ также могут устранить легкоранимость бляшки за счет улучшения функции эндотелия. Поскольку ангиотензин II стимулирует образованеи интерлейкина-6 макрофагами, блокада ренин-ангиотензиновой системы, вероятно, моет оказать противовоспалительное действие. Получено очень мало фактических данных о влиянии на легкоранимость бляшки других лекарственных средств, таких как бета-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы сериновых протеаз, антагонисты эндотелина.
Проблему легкоранимости атеросклеротической бляшки можно сравнить с вулканом, готовым начать извержение. Масштабы разрушения, которые они способны вызвать для одной человеческой жизни, в равной степени и непредсказуемы, и чрезвычайно разрушительны. И так же как мы не научились управлять действующими вулканами, мы очень далеко от решения проблемы легкоранимости бляшки. Но уже сейчас ясно, что решение проблемы легкоранимости атеромы – это решение ключевых и основополагающих вопросов, связанных с ближайшим и отдаленным прогнозом больных ишемической болезнью сердца.