Статьи Кардиология и кардиохирургия
|
|
|
|
Побочные эффекты НПВП со стороны сердечно-сосудистой системы
… спектр возможных нежелательных эффектов достаточно широк.Прием НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) способен оказывать отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, причем медицинское и социальное значение этой патологии не меньше, чем значение осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Спектр возможных нежелательных эффектов достаточно широк, различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, взаимно отягощая друг друга, например, артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Тем не менее, представляется целесообразным выделить три основные группы НПВП-ассоциированных осложнений:
(1) дестабилизация артериальной гипертензии, связанная с приемом НПВП;
(2) НПВП-ассоциированные кардиоваскулярные катастрофы;
(3) дестабилизация сердечной недостаточности, связанная с приемом НПВП.
(НПВП и артериальная гипертензия)
ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез простагландинов (ПГ) играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретичский эффект ангиотензина-II.
Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: (1) снижение натрийреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; (2) увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ1 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; (3) снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; (4) увеличение секреции эндотелиина-1; (5) токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия).
Принципиально важно, что почечная регуляция артериального давления (АД) во многом определяется активностью ЦОГ-2, выполняющей в данной ситуации функцию «структурного» фермента. (!) Поэтому селективные НПВП, также как и неселективные НПВП, способны оказывать прогипертензивное действие.
Оценить реальную частоту данной патологии достаточно сложно, поскольку хронические заболевания опорно-двигательной системы (как причина назначения НПВП) и АГ являются наиболее распространенной, часто сочетающейся патологией, особенно у лиц пожилого возраста. По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12 – 20 млн. человек принимают одновременно НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больным, страдающим АГ.
Клиническое значение. Неконтролируемая АГ – общепризнанный фактор риска кардиоваскулярных катастроф, поэтому даже незначительное повышение средних цифр АД может ассоциироваться с серьезной опасностью развития потенциальных фатальных осложнений. Частота развития или дестабилизации АГ, фиксируемая в ходе длительных РКИ, колеблется в широких пределах, однако не превышает 5 – 7%.
По данным метаанализа, селективные НПВП («коксибы») способны индуцировать увеличение систолического (на 3,85 мм рт.ст.) и диастолического (на 1,06 мм рт.ст.) АД, а неселективные соответственно на 2,83/1,34 мм.рт.ст. В целом прием селективных НПВП ассоциируется с недостоверным увеличением риска развития АГ по сравнению с плацебо и неселективных НПВП. При этом прием рофекоксиба вызывал более выраженное увеличение систолического АД (2 – 83 мм рт.ст.) и риск развития клинически значимой АГ по сравнению с целекоксибом.
Среди неселективных НПВП, по данным J. Gurwitz и соавт, наименьший риск развития или дестабилизации АГ отмечен в отношении кетопрофена и ибупрофена, наибольший – пироксикама, фенилбутазона и индометацина. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что НПВП – индометацин, приоксикам и напроксен в средних терапевтических дозахи ибупрофен в высокой дозе – обладают способностью снижать эффективность β-блокатров, диуретиков ингибиторов АПФ, но в существенно меньшей степени влияют на антигипертензивное действие антагонистов кальция. также селективные НПВП способны сниать эффективность антигипертензивных препаратов. имеются данные, что целекоксиб и нимесулид в меньшей степени влияют на дестабилизацию АГ по сравнению с диклофенаком.
Факторы риска развития и дестабилизации АГ на фоне приема НПВП определены недостаточно четко. Тем не менее, ориентируясь на данные популяционных и проспективных исследований, следует считать риск наибольшим для лиц пожилого возраста, страдающих АГ (особенно при недостаточно эффективном контроле АД) и заболеваниями почек. Повышение АД чаще отмечается на фоне длительного приема НПВП в высоких дозах, из которых наиболее опасен индометацин. Дополнительными факторами риска могут считаться курение и прием препаратов, обладающих прогипертензивным действием (глюкокортикоиды).
Профилактика. Основными методами профилактики дестабилизации АГ следует считать адекватный контроль АД у больных, принимающих НПВП, и своевременное назначение или коррекцию антигипертензивной терапии. К препаратам выбора для лечения АГ у больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП, следует относить блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин). Среди НПВП для больных с АГ целесообразно отдавать предпочтение препаратам, в наименьшей степени влияющим на АД, таким как напроксен и селективным НПВП.
(тромбоэмболические осложнения)
Хотя тромбоэмболические осложнения в настоящее время считаются класс-специфическим осложнением НПВП, эта проблема привлекает особое внимание мировой медицинской общественности прежде всего вследствие повсеместного использования селективных НПВС.
«Протромбогенный» потенциал селективных НПВС определяется способностью этих препаратов подавлять ЦОГ-2-зависимый синтез ПГI2 клетками сосудистого эндотелия, не оказывая влияния на синтез ТxA2 (тромбоксан А2) тромбоцитами, контролируемый ЦОГ-1. Возникающее нарушение баланса ПГI2/ТxA2 при неблагоприятных обстоятельствах потенциально может приводить к усиленной активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования.
Согласно различным РКИ, данные касающиеся риса кардиоваскулярных катастроф на фоне приема неселективных НПВП и селективных НПВП, противоречивы. На сегодняшний день имеются сведения, как об увеличении риска этих осложнений, так и об отсутствии связи между их развитием и приемом НПВП (за исключением рофекоксиба). Противоречивы и результаты нескольких метаанализов исследований, касающихся связи между приемом НПВП и риском развития кардиоваскулярных осложнений.
Взаимодействие НПВП с аспирином и риск развития кардиоваскулярных осложнений. По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен, индометацин) могут конкурировать с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ-1 и подавлять его «антагрегантный» эффект. Однако взаимодействия кетопрофена, диклофенака, целекоксиба и мелоксикама с аспирином не отмечено. Материалы эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных осложнений у пациентов, одновременно принимающих НПВП и аспирин, противоречивы.
Клиническое значение. По данным РКИ, кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения возникают более чем у 1-2% больных в течение 6 – 12 месяцев непрерывного приема НПВП в высоких дозах. Суммарно более 10% больных с подобными осложнениями умирают.
Факторы риска кардиоваскулярных осложнений. Опасность серьезных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы существенно выше у больных, имеющих стандартные кардиоваскулярные факторы риска (диагностированные кардиологические заболевания, избыточная масса тела, курение, нарушение липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов), а также АГ.
Их значение показывает метаанализ W. White и соавт., в котором оценивался риск сердечно-сосудистых осложнений по данным РКИ, в котом сравнивались целекоксиб и неселективные НПВП. У больных, не имеющих АГ, осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84 соответственно, при наличии АГ вдвое выше - 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска – 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска – 1,27 и 3,1, а при наличии 2 факторов риска и более – 2,54 и 2,9 пациентов/год соответственно.
(!) Особенно высок риск кардиоваскулярных осложнений (в том числе фатальных) у больных с ИБС, перенесших инфаркт миокарда, а также операции на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, стентирование).
Риск повышается при использовании НПВП в высоких дозах в течение длительного времени – именно при таком режиме назначения было выявлено нарастание частоты кардиоваскулярных осложнений при использовании рофекоксиба и других представителей «коксибов». Нет четких данных о том, что комбинация прием НПВП и глюкокортикоид может увеличить риск развития кардиоваскулярных осложнений, однако логично предположить, что в этом случае следует ожидать отрицательный суммированный показатель нежелательных эффектов этих препаратов.
Профилактика кардиоваскулярных осложнений. Основным методом снижения риска сердечно-сосудистых осложнений является ограничение использования любых НПВП у больных с высоким кардиоваскулярным риском (прогрессирующая ИБС, перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, а также операции на сердце и коронарных сосудах). Своевременное выявление и коррекция коморбидных заболеваний сердечно-сосудистой системы (в частности, АГ), также снижают вероятность развития тромбоэмболических осложнений. (!) При необходимости у больных группы высокого риска возможно использование более безопасных НПВП – напроксена и целекоксиба в сочетании с адекватной антиагрегантной терапией (аспирина в низких дозах).
(применение НПВП и сердечная недостаточность)
Прием НПВП ассоциируется с риском декомпенсации застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Патогенез того осложнения во многом связан со способностью НПВП отрицательно влиять на функцию почек, приводящей к задержке воды и натрия, а также повышению тонуса периферических сосудов с нарастанием постнагрузки. Согласно данным наблюдательных исследований и исследований «случай-контроль» риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности существенно увеличивается у пациентов, принимающих неселективные НПВП и рофекоксиб, но не целекоксиб.
Клиническое значение. По данным РКИ, декомпенсация СН является достаточно редким, но несомненно жизнеугрожающим состоянием. В РКИ VIGOR эта патология была отмечена у 0,5% получавших рофекоксиб и у 0,2% применявших напроксен. В РКИ SUCCESS частота декомпенсации СН составила 0,2 эпизода на фоне приема целекоксиба vs 1,0 на 100 пациентов/год при использовании диклофенака или напроксена. По результатам программы MEDAL PCY стала причиной прерывания терапии у 0,1 – 0,7% больных, получавших эторикоксиб (в зависимости от дозы) и у ~ 0,2% применявших диклофенак.
Факторы риска. ЗСН чаще развивается на фоне приема неселективных НПВП у больных, уже имеющих данную патологию, а также у страдающих АГ, патологией почек и сахарным диабетом. Риск повышается при использовании НПВП в высоких дозах.
• Опасные кардиоваскулярные осложнения на фоне приема современных НПВП возникают чаще, чем угрожающие жизни осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ, и являются класс-специфической патологией. В течение 6 – 12 месяцев непрерывного приема НПВП в высоких дозах дестабилизация АГ отмечается у ~5%, дестабилизация сердечной деятельности – у ~ 0,5%, а кардиоваскулярные и цереброваскулярные катастрофы у 1 – 2% больных.
• Расчет риска кардиоваскулярных осложнений должен быть обязательным компонентом оценки суммарного риска при назначении НПВП (аналогично оценке риска НПВП-гастропатии).
• Необходимо информировать пациентов и врачей о риске подобных осложнений и проводить тщательный «мониторинг» состояния сердечно-сосудистой системы (активное выявление характерных жалоб, контроль АД, ЭКГ) в течение всего периода приема НПВП у больных, имеющих соответствующие факторы риска.
• Следует избегать назначения любых НПВП больным с крайне высоким риском кардиоваскулярных катастроф (прогрессирующая ИБС, перенесенный инфаркт миокарда и операции на коронарных сосудах), а также больным с неконтролируемой АГ и сердечной недостаточностью.
• В терапии больных, имеющих умеренный и высокий риск кардиоваскулярных оложнений, следует отдавать предпочтение более безопасным в отношении этой патологии препаратам – напроксену и целекоксибу. Для пациентов группы высокого риска (в частности, с ИБС) назначение НПВП возможно только на фоне адекватный антиагрегантной терапии (аспирин в низких дозах и, возможно, иные препараты, влияющие на систему гемостаа).
• Препаратами выбора для антгипертензивной терапии больных, нуждающихся в длительном приеме НПВП, являются пролонгированные блокаторы кальциевых каналов (амлодипин).